Aptivus.
Средства для лечения ВИЧ-инфекции || Ингибиторы ВИЧ протеаз
J05AE09 Типранавир.
1 капсула содержит.
Активное вещество : типранавир - 250 мг.
Вспомогательные вещества:
Этанол - 100 мг, пропиленгликоль - 73 мг, каприловой и каприновой кислот моно-и диглицериды - 75 мг, макрогола глицерилрицинолеат - 455 мг, трометамол - 15 мг, пропилгаллат - 2 мг, вода очищенная - 30 мг.
Оболочки капсулы : желатин - 330,7 мг, пропиленгликоль - 107,1 мг, смесь сорбитола с глицерином (Blend А 810) - 43,6 мг, титана диоксид (Е171) - 4 мг, краситель железа оксид красный (Е172) - 0,45 мг, вода очищенная - до 733 мг.
Чернила ( вlack Opacode NSP, 78-17827): Спирт SDA 35 - 26,134 %, пропиленгликоль - 22,0 %, краситель железа оксид черный, (Е172) - 20,0 %, поливинилацетата фталат - 10,913 %, вода очищенная - 9,803 %, изопропанол - 8,0 %, макрогол-400 - 2,250 %, аммиак водный 28% - 0,9 %.
Овальные, розового цвета, мягкие желатиновые капсулы с надпечаткой черного цвета «TPV250».
Содержимое капсул - прозрачная от светло-желтого до янтарного цвета жидкость.
Капсулы 250 мг.
По 120 капсул в пластиковый флакон белого цвета, запечатанный фольгой и укупоренный, завинчивающейся. пластиковой, крышкой с контролем первого вскрытия. Флакон с инструкцией по применению в картонную пачку.
Комбинация препарата АПТИВУС с низкой дозой ритонавира (2 раза/день) необходима для достижения эффективной концентрации типранавира в плазме. Ритонавир ингибирует изофермент цитохрома Р450 сYP3A в печени, а также помпу, выводящую Р- гликопротеин (P-gp) из клеток кишечника, и, возможно, изофермент цитохрома Р450 сYP3A в кишечнике. Ритонавир увеличивает значение AUC (площадь под кривой «концентрация - время»), С max (максимальную концентрацию), с min (минимальную концентрацию) и уменьшает клиренс типранавира. Применение препарата АПТИВУС совместно с низкой дозой ритонавира (500 мг/200 мг два раза в сутки) сопровождалось 29-кратным увеличением средней величины базальной концентрации в плазме в период устойчивого состояния фармакокинетики по сравнению с типранавиром, применявшимся в дозе 500 мг 2 раза в день без ритонавира.
Всасывание. Всасывание типранавира ограничено, количественные данные об абсолютном всасывании пока отсутствуют. Типранавир является субстратом для Р- гликопротеина (P-gp).
Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 1-5 часов после применения препарата и зависит от дозы. Концентрация типранавира в плазме после повторного применения препарата ниже, чем это предполагалось на основании данных о применении однократной дозы, возможно, вследствие индукции ферментов и транспортных молекул печени. Устойчивое состояние фармакокинетики достигается у большинства пациентов через 7 дней применения препарата. Фармакокинетика препарата АПТИВУС, применяющегося вместе с низкой дозой ритонавира, в период устойчивого состояния отражается в виде линейной функции.
Средняя максимальная концентрация типранавира в плазме после применения препарата АПТИВУС совместно с ритонавиром (500 мг/200 мг два раза в сутки) в течение 2-4 недель без ограничений в приеме пищи составляла 94,8 ± 22,8 мкмоль у женщин и 77,6 ± 16,6 мкмоль у мужчин, и достигалась примерно через 3 часа.
Средняя базальная концентрация (до приема утренней дозы препарата) в период устойчивого состояния фармакокинетики составляла у женщин 41,6 ± 24,3 мкмоль, а у мужчин 35,6 ± 16,7 мкмоль. Величина AUC (площадь под кривой «концентрация-время») типранавира в течение 12-часового интервала дозирования составляла в среднем 851 ± 309 мкмоль • ч (клиренс =1,15 л/час) у женщин и 710 ± 207 мкмоль • час (клиренс = 1,27 л/час) у мужчин. Средний период полувыведения составлял 5,5 часов у женщин или 6,0 часов у мужчин.
Влияние пищи на всасывание препарата после приема внутрь.
Установлено, что в случае приема типранавира в виде капсул совместно с ритонавиром во время еды (500-682 ккал, жир являлся источником 23-25% калорий) клинически значимых изменений фармакокинетических показателей не отмечалось по сравнению с приемом типранавира/ритонавира натощак. Учитывая лучшую переносимость ритонавира в случае его приема во время еды и важность одновременного применения типранавира и ритонавира, АПТИВУС должен приниматься во время еды.
При использовании препарата АПТИВУС вместе с низкой дозой ритонавира совместно с антацидом, содержащим алюминий и магний (20 мл), значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время»), С max (максимальную концентрацию), с min (минимальную концентрацию) препарата АПТИВУС снижались на 25-29%. Для предотвращения снижения всасывания типранавира необходимо разделять прием типранавира/ритонавира и антацидов.
Распределение. Типранавир в значительной степени связывается с плазменными белками (> 99,9%).
Исследования распределения типранавира в спинно-мозговой и семенной жидкости у человека не проводились.
Метаболизм. Исследования метаболизма in vitro с микросомами печени человека показали, что среди изоформ сYP в метаболизме типранавира основное участие принимает сYP3A4.
Общий клиренс типранавира снижался после добавления ритонавира, что могло быть следствием «эффекта первого прохождения» через желудочно-кишечный тракт и печень.
Метаболизм типранавира в присутствии низкой дозы ритонавира минимален. При применении меченного изотопом С- типранавира/ритонавира (500 мг/200 мг два раза в сутки) показано, что через 3, 8 или 12 часов после их применения в плазме преобладал неизмененный типранавир, составлявший не менее 98,4% от общей дозы меченной изотопом, циркулирующей в плазме. В плазме обнаружено лишь небольшое число метаболитов типранавира, все они содержались в следовых концентрациях (не более 0,2% от меченной изотопом дозы). Большая часть меченной дозы типранавира (около 79,9%) выводилась через кишечник в неизмененном виде, основным метаболитом (около 4.9%) было гидроксильное производное типранавира. Почками выводились в неизмененном виде следовые количества типранавира (около 0,5%), основным метаболитом был глюкуронидный конъюгат типранавира (около 11,0%).
Выведение. Применение меченного изотопом 14С-типранавира у пациентов, получавших АПТИВУС/ритонавир (500 мг/200 мг два раза в сутки), показало, что в период устойчивого состояния фармакокинетики большая часть меченной изотопом дозы (около 82,3%) выводилась кишечником, тогда как почками выводилось только 4,4% от общей дозы. Кроме того, показано, что большая часть меченной изотопом дозы (около 56,3%) выводилась в промежутке между 24 и 96 часами после применения типранавира/ритонавира. После ежедневного применения типранавира/ритонавира (500 мг/200 мг два раза в сутки вместе с легкой пищей эффективный средний период полувыведения типранавира/ритонавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов в период устойчивого состояния фармакокинетики составлял, соответственно, 4,8 и 6,0 часов.
Применение у особых групп пациентов.
Пол. Концентрация типранавира у женщин, в целом, выше, чем у мужчин. Это различие в концентрациях не требует изменения дозы.
Раса. У мужчин европеоидной расы вариабельность концентрации типранавира выше, чем у мужчин негроидной расы. Однако большая часть данных в обеих расах сопоставима. У женщин любой из этих рас базальные концентрации типранавира, в целом, выше, чем у мужчин.
Дисфункция почек. У пациентов с дисфункцией почек фармакокинетика типранавира не изучалась. Однако, поскольку почечный клиренс типранавира невелик, у пациентов с почечной недостаточностью снижение скорости выведения препарата из организма не ожидается.
Дисфункция печени. У пациентов с легкими нарушениями функции печени изменения дозы не требуется.
Влияние печеночной недостаточности средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику типранавира или ритонавира после их многократного применения не изучалось. АПТИВУС противопоказан при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени тяжести.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-1) кодирует аспартилпротеазу, наличие которой необходимо для деления и созревания предшественников вирусных белков. Типранавир является непептидным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Препарат ингибирует репликацию вируса путем предотвращения созревания вирусных частиц.
Антивирусная активность in vitro.
Типранавир ингибирует репликацию лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 на моделях с острой формой Т-клеточной инфекции; 50% эффективная концентрация варьирует от 0,03 до 0,07 мкмоль (18-42 нг/мл). Антивирусная активность типранавира in vitro установлена в отношении широкого спектра изолятов ВИЧ-1 группы М (А. С, D, F, G, Н, сRF01 АЕ, сRF 02 AG , сRF 12 вF ).
Чувствительность изолятов группы О ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro к типранавиру снижена. 50% эффективные концентрации колеблются, соответственно, от 0,164 до 1 мкмоль и от 0,233 до 0,522 мкмоль.
Исследования связывания с белками показали, что антивирусная активность типранавира в случае присутствия человеческой сыворотки снижается в среднем в 3,75 раза. При использовании типранавира с другими антиретровирусными препаратами in vitro установлено, что комбинация типранавира с другими ингибиторами протеазы (ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) оказывала от дополняющего до антагонистического действия; комбинация типранавира с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, эфавиренз и невирапин) и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин) обычно оказывала дополняющее действие.
АПТИВУС оказывал синергическое действие в случае комбинации с ингибитором слияния ВИЧ, энфувиртидом.
In vitro не было отмечено антагонизма комбинации типранавира с адефовиром или с рибавирином, используемыми в лечении вирусного гепатита.
Устойчивость . Развитие устойчивости к типранавиру in vitro происходит медленно и сложно. In vitro показано, что изолят ВИЧ-1, который был выделен через 9 месяцев и обладал 87-кратной устойчивостью к типранавиру, характеризовался 10 мутациями в протеазе (L10F, 113V, V321, L 33 F , M 36 I , K 45 I , I 54 V / T , A 71 V , V 82 L , I84V), а также мутацией в полипротеине СА/Р2 в месте деления. In vitro показано, что существует обратная корреляция между степенью устойчивости к типранавиру и способностью вирусов к репликации. Скорость роста рекомбинантных вирусов, обладающих более чем 3-кратной устойчивостью к типранавиру, составляет менее 1% от скорости роста дикого типа ВИЧ-1 в тех же условиях.
Используя серию множественных пошаговых регрессивных анализов исходных генотипов и генотипов, возникших во время лечения в ходе клинических исследований, было установлено, что со сниженной чувствительностью к типранавиру и/или со сниженным эффектом в отношении вирусной нагрузки через 24 недели были связаны 16 аминокислот: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 361, 43Т, 46L, 47V, 54A/M/V, 58Е, 69К, 74Р. 82L/T, 83D и 84V. В клинических изолятах, которые характеризовались более чем 10-кратным снижением чувствительности к типранавиру, выявлялись восемь или большее количество мутаций, связанных с применением типранавира.
В клинических исследованиях при изучении генотипов, выделенных во время лечения, установлено, что преобладающими мутациями, возникавшими в ходе лечения препаратом АПТИВУС, были мутации L33F/I, V82T/L и I84V. Для снижения чувствительности обычно требовалась комбинация всех трех мутаций. Мутации в положении 82 возникают двумя способами: одна - из существующей ранее мутации 82А путем селекции 82Т, а другая - из дикого типа 82V путем селекции 82L. В исследовании, проводившемся у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии, изучалось развитие устойчивости протеазы у пациентов с вирусологическим феноменом «рикошета» после применения режима с использованием типранавира/ритонавира. У пациентов, у которых исходные вирусы не имели ранее возникших мутаций, устойчивость вирусов к ингибитору протеазы не развивалась ни в одном случае.
В клиническом исследовании среди детей, у которых развилась вирусологическая неэффективность или отсутствие эффекта от лечения, возникавшие замены в кодонах аминокислот были сходны с наблюдавшимися у взрослых. Как и у взрослых, сниженная чувствительность к типранавиру у детей ассоциировалась с возникновением мутаций.
Перекрестная устойчивость. Типранавир сохраняет существенную антивирусную активность и имеет менее чем 4-кратную устойчивость в отношении большинства клинических изолятов ВИЧ-1, у которых после лечения отмечалась сниженная чувствительность к таким ингибиторам протеазы, как ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир. ритонавир, нелфинавир и саквинавир.
Более чем 10-кратная устойчивость к типранавиру вирусов, выделенных у пациентов, которые получали большое число антиретровирусных средств, в том числе различные пептидные ингибиторы протеазы, отмечалась нечасто (менее чем у 2.5% изученных изолятов).
Устойчивые к типранавиру вирусы, возникавшие in vitro из штаммов ВИЧ-1 дикого типа, характеризовались сниженной чувствительностью к таким ингибиторам протеазы, как ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир и ритонавир, но оставались чувствительными к саквинавиру.
Изучение ЭКГ.
АПТИВУС в комбинации с ритонавиром в терапевтических дозах не удлиняет интервал QT и не оказывает клинически значимого влияния на ЭКГ.
АПТИВУС. Применяемый совместно с низкой дозой ритонавира. Показан для комбинированной антиретровирусной терапии пациентов. Ранее проходивших лечение и инфицированных штаммами ВИЧ 1. Резистентными более чем к одному ингибитору протеазы.
• гиперчувствительность к активному или любому вспомогательному веществу препарата;
• непереносимость фруктозы, так как препарат содержит до 50,4 мг сорбитола (при использовании максимальной рекомендуемой суточной дозы);
• печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести (класс В или С по классификации Чайлд-Пью);
• противопоказано совместное применение препарата АПТИВУС и низкой дозы ритонавира с антиаритмическими средствами (такими как. Амиодарон. Бепридил. Хинидин). Антигистаминными средствами (такими как. Астемизол. Терфенадин). Производными спорыньи (такими как. Дигидроэрготамин. Эргоновин. Эрготамин. Метилэргоновин). Средствами. Влияющими на моторику желудочно-кишечного тракта (такими как. Цизаприд). Антипсихотическими средствами (такими как. Пимозид. Сертиндол и кветиапин). Седативными/снотворными средствами (такими как. Мидазолам. Для приема внутрь. И триазолам). Антагонистами альфа-1 адренорецепторов (альфузозином) и силденафилом. Когда они используются для лечения артериальной легочной гипертензии. Так как вышеперечисленные препараты метаболизируются с участием изоферментов цитохрома сYP3A. Совместное применение этих препаратов с типранавиром и низкой дозой ритонавира могут привести к повышению их концентраций в плазме. Что в свою очередь может стать причиной серьезных и/или опасных для жизни нежелательных явлений;
• противопоказано совместное применение препарата АПТИВУС и низкой дозы ритонавира с антиаритмическими средствами флекаинидом, пропафеноном и метопрололом (при лечении сердечной недостаточности);
• одновременное применение рифампицина с типранавиром и низкой дозой ритонавира противопоказано;
• одновременное применение типранавира /ритонавира с растительными препаратами. Содержащими экстракт Зверобоя продырявленного противопоказано. Вследствие риска снижения концентрации типранавира в плазме и уменьшения его клинического эффекта;
• совместное применение колхицина с типранавиром/ ритонавиром у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек противопоказано;
• детский возраст до 12 лет.
С осторожностью.
• пациенты старше 65 лет;
• пациенты, инфицированные вирусом гепатита В или С;
• пациенты, с нарушениями функции печени;
• пациенты, у которых имеются анамнестические сведения о повышении уровня ферментов печени или о гепатите;
• пациенты с повышенным риском кровотечений.
Данных о применении препарата у беременных нет. АПТИВУС должен использоваться во время беременности только в том случае, если его потенциальная польза превышает возможный риск для плода.
В соответствии с общей рекомендацией, ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить детей грудью для, предотвращения риска постнатальной трансмиссии ВИЧ. Матери должны прекратить кормление грудью, если они получают АПТИВУС.
Внутрь.
Взрослые и дети старше 12 лет:
Рекомендуемая суточная доза препарата АПТИВУС составляет 1000 мг. По две капсулы (250 мг) совместно с 200 мг ритонавира два раза в день во время еды. Для обеспечения терапевтического эффекта АПТИВУС должен применяться с низкой дозой ритонавира. Доза ритонавира менее 200 мг 2 раза в день не должна применяться, так как это может повлиять на эффективность лечения.
За информацией о противопоказаниях, предостережениях, побочных эффектах и потенциальных взаимодействиях ритонавира, пожалуйста, обратитесь к инструкции по применению ритонавира.
Общие рекомендации.
АПТИВУС необходимо принимать каждый день в рекомендованной дозе. В случае пропуска приема препарата более 5 часов не следует принимать удвоенную дозу, необходимо принять следующую дозу в обычное время, в которое регулярно принимается комбинация АПТИВУС/ритонавир. В случае пропуска приема препарата менее 5 часов следует принять пропущенную дозу так быстро, как это возможно, затем принимать следующую дозу в обычное время, в которое регулярно принимается комбинация АПТИВУС/ритонавир.
Сопутствующая терапия.
АПТИВУС совместно с низкой дозой ритонавира должен применяться в комбинации, по крайней мере, с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами. В отношении применения дополнительных антиретровирусных препаратов необходимо следовать их инструкциям по применению.
Особые группы пациентов:
Подростки старше 12 лет:
В ходе курса лечения необходимо тщательно мониторировать вирусологический ответ и переносимость препарата у данной группы пациентов.
Пожилые пациенты:
В целом, применение препарата АПТИВУС у пожилых пациентов должно осуществляться с осторожностью и при тщательном мониторировании, что обусловлено более высокой частотой нарушений функции печени, почек и сердца, а также сопутствующими заболеваниями или применением других лекарственных средств в этой возрастной группе.
Пациенты с почечной недостаточностью:
Коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью:
Типранавир преимущественно метаболизируется в печени. Необходимо соблюдать осторожность в случае применения этого препарата у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), поскольку концентрация типранавира в этих случаях может повышаться.
АПТИВУС противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (класса В или С по классификации Чайлд- Пью).
У взрослых:
Самыми частыми неблагоприятными явлениями были диарея, тошнота, головная боль, пирексия, рвота, усталость, боль в животе и гиперлипидемия.
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших типранавир/ритонавир в плацебо- контролируемых исследованиях, представлены ниже с указанием их частоты: очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до Со стороны крови и лимфатической системы:
Нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения;
Со стороны иммунной системы:
Нечасто - реакции гиперчувствительности;
Нарушения метаболизма и питания:
Часто - гипертриглицеридемия, гиперлипидемия;
Нечасто - гиперамилаземия. гиперхолестеринемия, сахарный диабет, гипергликемия, анорексия, снижение аппетита, снижение массы тела;
Редко - обезвоживание, похудание лица;
Со стороны нервной системы:
Часто - головная боль;
Нечасто - головокружение, периферическая нейропатия, сонливость, бессонница, нарушения сна;
Редко - внутричерепное кровоизлияние;
Со стороны дыхательной системы:
Нечасто - одышка;
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто - диарея, тошнота;
Часто - рвота, вздутие живота, боль в животе, чувство растяжения, жидкий стул, диспепсия;
Нечасто - гастроэзофагеальный рефлюкс, панкреатит;
Редко - увеличение активности липазы;
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
Нечасто - повышение активности ферментов печени, нарушения показателей функции печени, токсический гепатит;
Редко - печеночная недостаточность (включая смертельный исход), гепатит, жировая дистрофия печени, гипербилирубинемия;
Со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто - сыпь;
Нечасто - зуд, липогипертрофия, экзантема, липоатрофия, приобретенная липодистрофия;
Со стороны скелетно-мышечной системы:
Нечасто - миалгия, мышечные спазмы;
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
Нечасто - почечная недостаточность;
Общие нарушения:
Часто - недомогание;
Нечасто - пирексия, гриппоподобный синдром, слабость.
В клинических исследованиях наблюдалась реактивация вирусных инфекций, вызываемых вирусами herpes simplex и herpes zoster.
Изменения лабораторных показателей.
Повышение активности ACT, АЛТ, гиперамилаземия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, лейкопения.
Есть данные, свидетельствующие о том, что риск повышения трансаминаз в течение второго года терапии ниже, чем в течение первого года.
Описание отдельных нежелательных реакции:
Гепатотоксичность:
В ходе клинических исследований в группе пациентов, принимающих типранавир/ритонавир, отмечалось повышение активности ACT и АЛС чаще, чем в группе сравнения (10% и 3.4% соответственно). Фактором риска являлся сопутствующий гепатит В или С и базовое незначительное повышение активности ферментов АЛТ и ACT.
Гиперлипидемия:
В ходе клинических исследований в группе пациентов, принимающих типранавир/ритонавир гиперлипидемия отмечалась чаще, чем в группе сравнения (25,2% и 15,6% соответственно).
Кровотечения:
Отмечено, что применение препарата АПТИВУС совместно с низкой дозой ритонавира у некоторых пациентов сопровождалось развитием внутричерепных кровотечений (ВК), со смертельным исходом и без. У многих из этих пациентов наблюдались сопутствующие заболевания или одновременно применялись другие лекарственные средства, которые могли быть причиной внутричерепных кровотечений или способствовать их развитию. В целом, у пациентов не наблюдалось каких-либо определенных типов нарушений гематологических показателей, показателей коагулограммы, или нарушений, предшествующих развитию внутричерепных кровотечений.
Повышенный риск развития внутричерепных кровотечений наблюдался у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции/СПИДом, в том числе у пациентов, получавших АПТИВУС в ходе клинических исследований. Взаимосвязь между применением типранавира и развитием внутричерепных кровотечений не установлена.
Кожная сыпь:
В ходе клинических исследований частота возникновения сыпи была сопоставима в группе пациентов, принимающих типранавир /ритонавир, и в группе сравнения (16,3% и 12,5 % соответственно). Случаев синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза зафиксировано не было.
На фоне комбинированной антиретровирусной терапии, включая ингибиторы протеазы, отмечалось перераспределение подкожной клетчатки (истончение подкожной клетчатки лица и конечностей и увеличение подкожной клетчатки в области живота, внутренних органов, груди и живота, гипертрофия молочных желез), гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия, а также повышение креатининфосфокиназы, миалгия, миозит, редко - рабдомиолиз (особенно при комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы).
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции на оппортунистические инфекции. Также могут развиваться аутоиммунные заболевания (напр. Базедова болезнь), однако такие заболевания могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения, и реактивация вирусов herpes simplex и herpes zoster.
Были зафиксированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.
Дети.
Самые частые неблагоприятные реакции были аналогичны наблюдавшимся у взрослых. У детей чаще, чем у взрослых, наблюдались рвота и сыпь и повышение температуры. Лабораторные нарушения, связывавшиеся с лечением, были аналогичны наблюдавшимся у взрослых.
Типранавир является субстратом, индуктором и ингибитором цитохрома Р450 сYP3A. Однако при использовании совместно с ритонавиром отмечается суммарное ингибирование Р450 сYP3A. Совместное применение препарата АПТИВУС и низкой дозы ритонавира с препаратами. В основном метаболизирующимися с участием изофермента сYP3A, может приводить к изменению концентрации типранавира или других препаратов в плазме, что способно повлиять на их терапевтические и побочные эффекты.
Препараты, применение которых противопоказано вследствие ожидаемых лекарственных взаимодействий и возможного развития серьезных неблагоприятных явлений, перечисляются в разделе «Противопоказания».
При использовании первой дозы и в период устойчивого состояния фармакокинетики какого-либо суммарного влияния на активность изофермента сYP2C9 или на активность Р-гликопротеина (P-gp) печени не отмечалось. После применения первой дозы суммарного влияния на активность изофермента сYP1A2 не наблюдалось, но в период устойчивого состояния фармакокинетики отмечалась умеренная индукция данного изофермента. После применения первой дозы отмечалось небольшое ингибирование изофермента сYP2C19. а в период устойчивого состояния фармакокинетики - умеренная индукция. После применения первой дозы и в период устойчивого состояния фармакокинетики выявлено значительное ингибирование изофермента сYP2D6, а также сYP3A4 и сYP3A5 в печени и кишечнике. Активность Р-гликопротеина (P-gp) в кишечнике ингибировалась после применения первой дозы, но не изменялась в период устойчивого состояния фармакокинетики.
Типранавир метаболизируется с участием сYP3A и является субстратом для Р-гликопротеина. Совместное применение типранавира и препаратов, которые индуцируют сYP3A и/или Р-гликопротеин, может снизить концентрацию типранавира и уменьшить его терапевтический эффект.
Совместное применение типранавира и лекарственных препаратов, которые ингибируют Р-гликопротеин, может повысить концентрацию типранавира в плазме.
Антиретровирусные препараты:
Ингибиторы слияния:
Энфувиртид . Совместное применение энфувиртида с препаратом АПТИВУС и низкой дозой ритонавира сопровождалось увеличением базальной концентрации типранавира в период устойчивого состояния фармакокинетики примерно на 45%. Изменение дозы типранавира или ритонавира не требуется.
Ингибитор интегразы.
Ралтегравир. АПТИВУС/ритонавир в многократных дозах не оказывали существенного влияния на концентрацию ралтегравира в сыворотке крови. При совместном применении типранавира/ритонавира с ралтегравиром изменения дозы не требуется.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.
Зидовудин. АПТИВУС, применяющийся вместе с низкой дозой ритонавира, уменьшает значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») зидовудина примерно на 35%. Не отмечается воздействия на концентрацию метаболитов зидовудина. Изменение дозы зидовудина при совместном применении с типранавиром/ритонавиром не требуется.
Диданозин. АПТИВУС, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, приводит к снижению величины AUC (площадь под кривой «концентрация-время») диданозина. Клиническая значимость уменьшения концентрации диданозина в плазме не установлена. Во избежание лекарственных взаимодействий прием диданозина в кишечнорастворимой лекарственной форме должен быть отделен от приема типранавира/ритонавира, по крайней мере, на 2 часа.
Ламивудин, ставудин и эмтрицитабин . АПТИВУС, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира. не вызывает существенного изменения значения AUC (площадь под кривой «концентрация-время») ламивудина, ставудина и эмтрицитабина. Изменение дозы ламивудина, ставудина и эмтрицитабина не требуется.
Абакавир. АПТИВУС, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, уменьшает значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») абакавира приблизительно на 40%. Клиническая значимость уменьшения концентрации абакавира не установлена, поэтому изменение дозы абакавира не требуется.
Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы:
Теиофовир. АПТИВУС. применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, не вызывал существенного изменения концентрации тенофовира в плазме. Изменение дозы тенофовира не требуется.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы:
Невирапин. Существенного взаимодействия между препаратом АПТИВУС, применяемым совместно с низкой дозой ритонавира, и невирапином не наблюдалось. Поэтому изменение дозы не требуется.
Эфавиренз. Эфавиренз, применявшийся один раз в день в дозе 600 мг, в фазе устойчивого состояния фармакокинетики при совместном использовании с типранавиром и ритонавиром в низкой дозе (500/200 мг два раза в сутки) не оказывал существенного воздействия на значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и С max (максимальную концентрацию) типранавира (отмечалось уменьшение этих показателей, соответственно, на 8,3% и 2,9%). АПТИВУС, применявшийся вместе с низкой дозой ритонавира, существенно не влиял на значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и с min (минимальную концентрацию) эфавиренза.
Этравирин. АПТИВУС/ритонавир на 76% снижает значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») этравирина, что значительно уменьшает эффективность этравирина. Совместное применение типранавира/ритонавира с этравирином не рекомендуется.
Рилпивирин . Взаимодействие рилпивирина и типранавира не было изучено. Совместное применение с ритонавиром/дарунавиром или ритонавиром/лопинавиром приводило к повышению концентрации рилпивирина в плазме, однако, изменения дозы при совместном применении рилпивирина с ритонавиром/дарунавиром или ритонавиром/лопинавиром не требовалось. При совместном применении типранавира/ритонавира с рилпивирином необходим тщательный контроль концентрации препаратов в плазме, так как может потребоваться коррекция их дозы.
Ингибиторы протеазы:
Ампренавир, атазанавир, лоттавир, саквинавир. Одновременное использование препарата АПТИВУС и низкой дозы ритонавира с ингибиторами протеазы ампренавиром, атазанавиром, лопинавиром или саквинавиром (каждый из них применялся вместе с низкой дозой ритонавира) приводил к существенному снижению концентрации ингибиторов протеазы в плазме. Комбинация вышеперечисленных ингибиторов протеазы с типранавиром/ритонавиром не рекомендуется. У пациентов, получающих комбинацию препаратов АПТИВУС и ампренавир (оба препарата используются вместе с низкой дозой ритонавира), может увеличиваться риск повышения активности печеночных трансаминаз. Если данная комбинированная терапия считается абсолютно необходимой, изменение дозы не рекомендуется.
Данные о взаимодействии препарата АПТИВУС и низкой дозы ритонавира с другими ингибиторами протеазы (кроме указанных выше) в настоящее время отсутствуют.
Другие ингибиторы протеазы:
В настоящее время нет данных о взаимодействии типранавира/ ритонавира с другими (не перечисленными выше) ингибиторами протеазы.
Антагонист альфа-1 адренорецепторов Альфузозин. Одновременное применение типранавира и альфузозина приводит к увеличению концентрации альфузозина и может вызывать гипотензию.
Одновременное применение типранавира с альфузозином, когда он используется для лечения артериальной легочной гипертензии, противопоказано.
Антипсихотические средства:
Пимозид, сертиндол и кветиапин. Совместное применение типранавира/ритонавира с пимозидом, сертиндолом и кветиапином противопоказано, так как ингибирование изофермента сYP3A типранавиром/ритонавиром, может привести к серьезным жизнеугрожающим состояниям включая кому.
Противосудорожные средства:
Карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин должны использоваться в комбинации с типранавиром/ритонавиром с осторожностью. Одновременное использование карбамазепина в дозе 200 мг в день с типранавиром/ритонавиром приводило к увеличению концентрации карбамазепина в плазме, и к уменьшению минимальной концентрации (Сmin) типранавира, что может быть причиной снижения его эффективности.
Противогрибковые препараты:
Флуконазол. АПТИВУС, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира существенно не влияет на фармакокинетику флуконазола в период устойчивого состояния фармакокинетики. Флуконазол повышает значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и сmin (минимальная концентрация) типранавира, соответственно, на 56% и 104%. Изменение дозы не требуется. Не рекомендуется применение флуконазола в дозе более 200 м г/день.
Итраконазол и кетоконазол . АПТИВУС, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, может увеличивать концентрацию кетоконазола или итраконазола. Итраконазол и кетоконазол должны использоваться с осторожностью при совместном применении с типранавиром/ритонавиром. Не рекомендуется применение итраконазола и кетоконазола в дозе более 200 мг/день.
Вориконазол. Вследствие большого числа систем изоферментов сYP, участвующих в метаболизме вориконазола. предсказать его взаимодействие с препаратом АПТИВУС, применяемым совместно с низкой дозой ритонавира, затруднительно. Необходимо избегать одновременного назначения с вориконазолом типранавира/ ритонавира.
Антиподагрические препараты.
Колхицин является субстратом изофермента сYP3A и гликопротеина-Р. При совместном применении колхицина с типранавиром/ритонавиром у пациентов с нормальной функцией печени и почек может потребоваться снижение дозы колхицина или его отмена. Лечение подагрического приступа: применение колхицина у пациентов, получающих АПТИВУС/ритонавир, осуществляется следующим образом: 0,6 мг (1 таблетка) однократно, затем через 1 час 0,3 мг (половина таблетки). Прием колхицина может повторяться не ранее чем через л дня. У пациентов с нарушениями функции печени и/или почек совместное применение колхицина с типранавиром/ритонавиром противопоказано.
Препараты, применяющиеся для лечения гепатита С.
Боцепревир В фармакокинетических исследованиях было показано, что боцепревир снижал воздействие ритонавира; лопинавира, усиленного ритонавиром; атазанавира, усиленного ритонавиром, и дарунавира, усиленного ритонавиром. Воздействие боцепревира уменьшалось на 45 % и 32% при совместном применении с лопинавиром, усиленным ритонавиром, и с дарунавиром, усиленным ритонавиром. Эти лекарственные взаимодействия могут снижать эффективность ингибиторов протеазы ВИЧ и/ или боцепревира, поэтому совместное применение боцепревира и типранавира/ритонавира не рекомендуется.
Телапревир. Совместное применение препарата АПТИВУС и телапревира не изучалось. Телапревир метаболизируется в печени изоферментами сYP3A и является субстратом для гликопротеина-Р; также другие изоферменты могут принимать участие в метаболизме телап
Боль в области шеи является распространённой жалобой пациентов различного возраста и пола. Причин возникновения болевых ощущений множество – от длительного нахождения в неудобной позе до серьёзных заболеваний позвоночника или нервной системы.
Заболевания позвоночника представляют серьезную проблему для многих людей из-за их высокой распространенности и выраженных симптомов. Лечение таких патологий является комплексной задачей, включающей различные подходы к устранению боли, восстановлению функций опорно-двигательного аппарата и предотвращению возможных осложнений.
Уточним, что такое усиление контрастом, и как оно помогает в исследовании.
Сегодня поговорим о том, почему боль в костях и суставах наиболее жестко преследует нас ночью и в те часы, когда мы хотим заснуть. Если мы посмотрим на статистику интернет запросов по поводу боли в суставах, наибольшая частота этих запросов заметна в ночные часы – с 11 вечера до 4:00 утра. Это говорит о том, что проблема чрезвычайно распространена, и она распространяется на много заболеваний: и на обычные и спортивные травмы, деформирующий остеоартроз, ревматоидный артрит и так далее. Практически все болезни – костные и суставные, проявляются более интенсивно ночью. Что служит причиной? Есть несколько теорий. Самое правдоподобное – во всём виноват кортизол. Виноват, конечно, условно, т.к. вырабатывается неравномерно в организме в течение суток. Этот гормон продуцируется корой надпочечников. Главная его функция – адаптация организма к стрессу. Он помогает пережить неблагоприятные воздействия с внешней или внутренней стороны.
