Atripla.
Средства для лечения ВИЧ-инфекции в комбинациях
Полные аналоги по веществу
Аналоги по действию
J05AR06 Эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил и эфавиренз.
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
4 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.
Комбинация с фиксированной дозой эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата.
Фармакодинамика.
Механизм действия. Эфавиренз представляет собой ННИОТ ВИЧ-1. Эфавиренз является неконкурентным ингибитором обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 и не оказывает значимое ингибирующее действие на ОТ ВИЧ-2 и ДНК-полимеразы (α, β, γ и δ) клеток человека. Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина и относится к НИОТ. Тенофовира дизопроксила фумарат относится к НИОТ, который in vivo >in vivo превращается в тенофовир - аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотид) аденозина монофосфата.
Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. В исследованиях in vitro >in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют ОТ ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат, так же как и тенофовира дифосфат, являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению к митохондриям в условиях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo не наблюдалось.
Противовирусная активность in vitro. Эфавиренз проявляет противовирусную эффективность в отношении большинства лабораторных изолятов, относящихся к подтипу не-В (А, АЕ, AG, С, D, F, G, J и N), однако установлена сниженная противовирусная активность относительно вирусов группы О. Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F и G ВИЧ-1. Тенофовир проявляет противовирусную активность в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 и антивирусную активность против вируса гепатита В. В исследованиях in vitro >in vitro комбинации эфавиренза и эмтрицитабина, эфавиренза и тенофовира, эмтрицитабина и тенофовира наблюдался аддитивный или синергический противовирусный эффект.
Резистентность. Резистентность к эфавирензу может быть выявлена in vitro >in vitro и приводить к единичной или множественным заменам аминокислот в гене ОТ ВИЧ-1, включая L100I, V108I, V179D и Y181C. K103N - наиболее часто встречающаяся замена в гене ОТ в вирусных изолятах у пациентов с возобновлением активной репликации ВИЧ в клинических исследованиях эфавиренза. Встречались замены в гене ОТ в позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с меньшей частотой, при этом часто - только в комбинации с K103N. При изучении перекрестной резистентности к эфавирензу, невирапину и делавирдину in vitro >in vitro показано, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ННИОТ. Возникновение перекрестной резистентности между эфавирензом и НИОТ маловероятно, поскольку они имеют разные участки связывания с мишенью и отличаются по механизму действия. Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеаз также низка вследствие того, что в качестве мишеней участвуют различные ферменты. Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась в исследованиях in vitro >in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов вследствие возникновения замен M184V или M184I в гене ОТ при применении эмтрицитабина или замены K65R в гене ОТ при применении тенофовира. Не установлено других возможных механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру. Вирусные изоляты, резистентные к эмтрицитабину с мутациями M184V/I, оказались также устойчивы к ламивудину, однако оставались восприимчивы к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, также может приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Применения тенофовира дизопроксила фумарата следует избегать у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R. При наличии мутаций K65R и M184V/I полностью сохраняется чувствительность к эфавирензу. У инфицированных ВИЧ-1 пациентов при выявлении экспрессии трех и более мутаций, индуцированных аналогами тимидина, включая замену M41L или L210W в гене ОТ, было отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксила фумарату.
Резистентность in vivo (у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию (APT). В настоящее время данные о возникновении устойчивости к лечению у пациентов, получающих комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, ограничены. Тем не менее у пациентов, ранее не получавших APT, и в случаях, когда эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат применяли как отдельные ЛС (или как эфавиренз и комбинированное ЛС, содержащее эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат), у всех пациентов с подтвержденной ВИЧ РНК >400 копий/мл, а также у пациентов, которые прекратили терапию, при генотипировании изолятов ВИЧ-1 было установлено, что мутации M184V/I обнаруживались в 10,5% случаев при изучении изолятов от пациентов, получавших терапию, включающую эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, и в 34,5% случаев при изучении изолятов от пациентов, которые получали эфавиренз и комбинацию ламивудина и зидовудина (рФармакокинетика.
Биоэквивалентность комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и тех же компонентов в виде раздельных ЛС в той же дозе при их одновременном применении подтверждена при оценке однократного применения натощак у здоровых добровольцев.
Всасывание. У ВИЧ-инфицированных пациентов maxCmax эфавиренза в плазме крови отмечаются через 5 а ssCss достигаются через 6-7 дней. При применении эфавиренза 1 раз в сутки в дозе 600 мг Сmах составляет (12,9±3,7) мкМ (коэффициент вариации (CV) - 29%) (в равновесном состоянии Сmin составляет (5,6±3,2) мкМ (CV - 57%), а AUC - (184±73) мкМ·ч (CV - 40%).
Эмтрицитабин быстро всасывается, при этом maxCmax в крови достигается через 1-2 ч после приема. При многократном применении эмтрицитабина ssCss в плазме крови составляет (1,8±0,7) мкг/мл (CV - 39%), Сmin - (0,09±0,07) мкг/мл (CV - 80%) и AUC - (10±3,1) мкг·ч/мл (CV - 31%) в интервале более 24 ч между введением доз.
После приема внутрь натощак тенофовира дизопроксила фумарата в дозе 300 мг инфицированными ВИЧ-1 пациентами maxCmax в крови достигается в течение 1 а Сmах и AUC составляют (296±90) нг/мл (CV - 30%) и (2287±685) нг·ч/мл (CV - 30%) соответственно. Биодоступность тенофовира у пациентов при приеме натощак тенофовира дизопроксила фумарата составляет около 25%.
Влияние пищи на всасывание. Всасывание комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз при приеме вместе с пищей не изучали. При приеме вместе с пищей с высоким содержанием жиров в дозе 600 мг AUC и Сmах эфавиренза повышается на 28 и 79% соответственно по сравнению с аналогичными показателями при приеме натощак. Прием комбинации тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина после приема пищи с высоким и низким содержанием жиров, по сравнению с применением натощак, сопровождается повышением AUC тенофовира на 43,6 и 40,5% и Сmах - на 16 и 13,5% соответственно и не оказывает влияние на содержание эмтрицитабина в крови.
Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз рекомендуется применять натощак, поскольку прием пищи может повышать концентрацию эфавиренза в крови и увеличивать частоту нежелательных лекарственных реакций. Предполагается, что при применении комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз натощак концентрация тенофовира в плазме крови будет на 30% ниже, как и при сравнении с одновременным приемом тенофовира дизопроксила фумарата после еды с теми же компонентами в виде раздельных ЛС.
Распределение. Связь эфавиренза с белками плазмы крови высокая (>99%), преимущественно с альбумином. При изучении in vitro >in vitro показано, что связь эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляет менее 4% и не зависит от величины дозы в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. После приема внутрь эмтрицитабин свободно распределяется в организме. Среднее соотношение концентрации в плазме крови и цельной крови составляет около 1, а соотношение концентрации в семенной жидкости и плазме крови - около 4. При применении тенофовира в диапазоне доз от 0,01 до 25 мкг/мл концентрация его в крови и связь с белками плазмы или сыворотки крови in vitro >in vitro составляет менее 0,7 и 7,2% соответственно. После приема внутрь тенофовир свободно распределяется в организме.
Метаболизм. Изучение метаболизма у человека и in vitro >in vitro на микросомах печени человека показало, что эфавиренз метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома (CYP) с образованием гидроксилированных метаболитов с последующим глюкуронированием образовавшихся метаболитов. Метаболиты фармакологически неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro >in vitro позволяют предположить, что основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза, являются сYP3A4 и сYP2B6 и эфавиренз ингибирует такие изоферменты, как сYP2С9, сYP2С19 и сYP3А4. В исследованиях in vitro >in vitro эфавиренз не ингибировал сYP2E1, a сYP2D6 и сYP1A2 ингибировал только в концентрациях, которые были значительно выше применяемых в лечении. Концентрация эфавиренза в плазме крови может повышаться у пациентов, гомозиготных по полиформизму гена G516T изофермента сYP2B6.
Установлено, что эфавиренз индуцирует изоферменты сYP3A4 и сYP2B6, что приводит к усилению его собственного метаболизма. Также показано, что эфавиренз индуцирует УДФ-ГТ1А1. При одновременном приеме с эфавирензом в крови снижается концентрация ралтегравира (субстрат УДФ-ГТ1А1).
Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению тиоловой части с образованием 3 -сульфоксидных диастереоизомеров (около 9% дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2 -О-глюкуронида (около 4% дозы). В исследованиях in vitro >in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют метаболизм ЛС, происходящий с участием основных изоферментов сYP. Эмтрицитабин не ингибирует УДФ-ГТ - фермент, отвечающий за взаимодействие с глюкуроновой кислотой.
Выведение. Эфавиренз имеет относительно длительный 1/2T1/2 - не менее 52 ч при однократном приеме и от 40 до 55 ч - при многократном. Около 14-34% дозы эфавиренза с радиоактивной меткой обнаруживается в моче и менее 1% экскретируется с мочой в неизмененном виде.
После приема внутрь 1/2T1/2 эмтрицитабина составляет около 10 Эмтрицитабин в основном выводится почками, полностью введенная доза обнаруживается в моче (почти 86%) и кале (около 14%). 13% введенной дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трех метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин.
После приема внутрь 1/2T1/2 тенофовира составляет приблизительно 12-18 Выведение тенофовира главным образом происходит через почки посредством фильтрации и активного канальцевого транспорта. Ожидаемая общая скорость выведения тенофовира составляет в среднем 307 мл/мин. Почечный клиренс составляет приблизительно 210 мл/мин при повышенной скорости гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция играет значимую роль в выведении тенофовира.
Особые группы пациентов.
Дети. Фармакокинетику комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз у новорожденных и детей в возрасте до 18 лет не изучали.
Пожилые пациенты. Фармакокинетику комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, так же как и отдельных лекарственных форм эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира, у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) не изучали.
Пол. Существенных различий в фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у мужчин и женщин не обнаружено. Ограниченные данные позволяют предполагать, что у женщин концентрация эфавиренза в плазме крови может быть выше, однако случаи резистентности к эфавирензу у женщин наблюдались не реже, чем у мужчин.
Нарушение функции почек. Фармакокинетику эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата после приема самостоятельных лекарственных форм или комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз у ВИЧ-инфицированных пациентов и пациентов с почечной недостаточностью не изучали. Фармакокинетические параметры определяли при однократном введении 200 мг эмтрицитабина или 245 мг тенофовира дизопроксила пациентам с нарушениями функции почек различной степени при отсутствии инфицирования ВИЧ. Степень тяжести нарушений функции почек определяли по величине клиренса креатинина (функция почек не нарушена, если сl креатинина >80 мл/мин, нарушение легкой степени тяжести - 50-79 мл/мин, нарушение средней степени тяжести - 30-49 мл/мин и тяжелое нарушение - 10-29 мл/мин).
Средние значения (CV, %) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг·ч/мл (25%) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек и до 20 (6%), 25 (23%) и 34 мкг·ч/мл (6%) у пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно.
Средние значения (CV, %) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нг·ч/мл (12%) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек до 3064 (30%), 6009 (42%) и 15985 нг·ч/мл (45%) у пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно.
У пациентов с терминальной почечной недостаточностью между процедурами гемодиализа концентрация эмтрицитабина в крови постепенно повышается в период более 72 ч до 53 мкг·ч/мл (CV - 19%), а концентрация тенофовира в период более 48 ч - до 42857 нг·ч/мл (CV - 29%).
Фармакокинетику эфавиренза не изучали у пациентов с почечной недостаточностью. Тем не менее Нарушение функции печени. Фармакокинетику комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не изучали у ВИЧ-инфицированных пациентов, имеющих нарушения функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз рекомендуется с осторожностью.
Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз запрещается применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и не рекомендуется применять у пациентов с нарушениями функции печени средней степени. При однократном введении эфавиренза у единственного пациента с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) отмечено двукратное увеличение 1/2T1/2, что указывает на возможную более значимую степень кумуляции. При многократном приеме не было выявлено значимое влияние поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (класс В и С классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренза. Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов, имеющих другие разновидности гепатита, за исключением вирусного гепатита В, но имеющих различную степень печеночной недостаточности. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с вирусным гепатитом В не отличалась от соответствующих показателей фармакокинетики у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов.
Однократный прием 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата оценивали в соответствии с классификацией Чайлд-Пью у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности, не имеющих ВИЧ-инфекции. У пациентов с печеночной недостаточностью не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики тенофовира, следовательно, можно предположить, что не требуется коррекция дозы тенофовира дизопроксила фумарата у таких пациентов.
ВИЧ-1-инфекция у взрослых пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию более 3 мес и имеющих на фоне нее уровень РНК ВИЧ-1 в крови
Повышенная чувствительность к тенофовиру. Эмтрицитабину. Эфавирензу. Тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Одновременный прием терфенадина. Астемизола. Цизаприда. Мидазолама. Триазолама. Пимозида. Бепридила. Алкалоидов спорыньи (например эрготамин. Дигидроэрготамин. Эргоновин. Метилэргоновин). Вориконазола. ЛС растительного происхождения на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) ( см «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»). Одновременный прием вориконазола ( см «Взаимодействие» и «Особые указания»).
Сахарный диабет; почечная недостаточность ( см «Меры предосторожности»); одновременный прием других ЛС, обладающих нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет натрия, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, ИЛ-2 ( см «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»); психические заболевания в анамнезе ( см «Меры предосторожности»); указания на судороги в анамнезе (приступы или судорожный синдром) ( см «Меры предосторожности»); заболевание печени в анамнезе, в тч хронический активный гепатит В или С ( см «Меры предосторожности»); одновременный прием других ЛС, если требуется коррекция дозы комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз или этих ЛС, включая ЛС, содержащие диданозин для лечения ВИЧ-инфекции, другие ЛС для лечения ВИЧ-инфекции, в тч ингибиторы протеаз (дарунавир, индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, комбинация ритонавира и атазанавира или саквинавир, маравирок), ЛС для лечения вирусного гепатита С (боцепревир, телапревир), гиполипидемические средства (аторвастатин, правастатин, симвастатин), противосудорожные средства (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал), средства для лечения бактериальных инфекций, включая туберкулез и СПИД, ассоциированные с активацией комплекса микобактерий avium (кларитромицин, рифабутин, рифампицин), противогрибковые средства итраконазол или позаконазол, средства для лечения малярии (атовахон/прогуанил или артеметер/лумефантрин), гормональные контрацептивные средства (пероральные, парентеральные и импланты), метадон для лечения опиатной зависимости, сертралин для лечения депрессии, бупропион для отказа от табакокурения и лечения депрессии, БКК дилтиазем, иммуносупрессанты для профилактики реакций отторжения трансплантата, такие как циклоспорин, сиролимус или такролимус, варфарин или аценокумарол для снижения риска тромбозов, экстракты гинкго двулопастного ( см «Взаимодействие»); пожилой возраст (старше 65 лет).
Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не следует применять при беременности за исключением случаев, когда в связи с клиническим состоянием пациентки требуется лечение комбинированным ЛС, включающим эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир, с учетом того, что ожидаемая польза для пациентки превышает возможный риск у плода.
Эфавиренз. Согласно отчетам семи ретроспективных исследований, у плода наблюдали дефекты развития нервной трубки, менингомиелоцеле, все случаи отмечены у тех матерей, которые принимали эфавиренз в различных дозах в первые 3 мес беременности (за исключением комбинированных ЛС, в состав которых входила фиксированная дозировка эфавиренза). Дополнительно имеются сведения о двух случаях (включая проспективное и ретроспективное наблюдение) выявления дефекта нервной трубки в случае лечения ЛС, содержащим эфавиренз, эмтрицитабин и тенфовир в виде фиксированной лекарственной комбинации. Причинная взаимосвязь этих явлений с приемом эфавиренза и вызывающий нарушения фактор не установлены. Поскольку дефекты нервной трубки у плодов возникали в течение первых 4 нед развития эмбриона (в период формирования нервной трубки), риск развития подобных нарушений может существовать при приеме эфавиренза в первые 3 мес беременности.
В доклинических исследованиях дефекты развития плода наблюдали у самок животных, которым вводили эфавиренз.
Эмтрицитабин и тенофовир. Имеющиеся сведения о наступлении беременности у женщин (300-1000 исходов беременности) указывают на то, что отсутствуют врожденные изменения органов плода, а также неонатальная или фетоплацентарная токсичность эмтрицитабина и тенофовира. Доклинические данные двух компонентов комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз свидетельствуют об отсутствии у них репродуктивной токсичности.
Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир выделяются с грудным молоком у женщин. Данных о влиянии эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточно. Риск для новорожденных и детей до 1 года исключить нельзя. В связи с этим комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не следует применять в период грудного вскармливания.
Для исключения передачи ВИЧ новорожденному рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины полностью отказались от грудного вскармливания.
Фертильность. Клинические данные о влиянии комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз на способность к зачатию и вынашиванию детей отсутствуют. В доклинических исследованиях неблагоприятное влияние эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира на фертильность не выявлено.
Профиль безопасности комбинированного применения эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира изучали у 460 пациентов, при приеме в виде комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз или в виде монокомпонентных ЛС. Побочное действие комбинированной терапии в целом не отличалось от соответствующих результатов терапии отдельными ЛС, содержащими эти компоненты.
Наиболее часто встречающиеся нежелательные лекарственные реакции (НЛР), вероятно и возможно связанные с приемом комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, относятся к нарушениям со стороны психики (16%), нервной системы (13%), ЖКТ (7%).
Имеются сообщения о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и мультиформную эритему, нейропсихических реакциях (тяжелая депрессия, завершенное самоубийство, склонность к психозу, судороги), нарушениях функции печени, панкреатите и лактатацидозе (в отдельных случаях со смертельным исходом).
Также сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности и тубулоинтерстициальной нефропатии (в тч синдром Фанкони), в отдельных случаях приводящих к нарушению структуры костной ткани (повышенный риск переломов костей). Пациентам, принимающим комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, рекомендуется регулярно контролировать функцию почек.
Отмена комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз у пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией и вирусным гепатитом В может сопровождаться серьезным обострением хронического гепатита.
HЛP, наблюдавшиеся в клинических исследованиях комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и в рутинной клинической практике, а также при применении ЛС на основе монокомпонентов, представлены в виде предпочтительных терминов в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA >MedDRA, частотой встречаемости и компонентами комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, к которым отнесено возникновение данной HЛP. Внутри каждой группы НЛР указаны в порядке снижения степени их клинической значимости.
Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до НЛР, при возникновении которых необходимо неотложное лечение, ассоциированные только с приемом комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и не наблюдавшиеся при применении ЛС на основе монокомпонентов, включали: часто - анорексия; нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта, бессвязность речи, повышенный аппетит, снижение либидо, миалгия.
Ниже перечислены НЛР, ассоциированные с приемом комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, с указанием компонентов этой комбинации, к которым отнесены НЛР (в скобках).
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения; нечасто - анемия1 (эмтрицитабин).
Со стороны иммунной системы. Часто - аллергическая реакция (эмтрицитабин); нечасто - гиперчувствительность (эфавиренз).
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипофосфатемия2; часто - гипертриглицеридемия3 (эфавиренз, эмтрицитабин), гипергликемия (эмтрицитабин); нечасто - гиперхолестеринемия3 (эфавиренз), гипокалиемия2 (тенофовир); редко - лактатацидоз3 (тенофовир).
Нарушения психики: часто - депрессия (тяжелая в 1,6% случаев)3, тревога3, необычные сновидения3, бессонница3 (эфавиренз), необычные сновидения, бессонница (эмтрицитабин); нечасто - суицидальное поведение3, попытка самоубийства3, психоз3, мания3, паранойя3, галлюцинации3, эйфория3, склонность к аффекту3, спутанность сознания3, агрессия3 (эфавиренз); редко - завершенное самоубийство3,4, бред3,4, невроз3,4(эфавиренз).
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль (эмтрицитабин), головокружение (тенофовир); часто - обусловленные поражением мозжечка нарушения равновесия и координации движений3, сонливость (2%)3, головная боль (5,7%)3, снижение концентрации внимания (3,6%)3, головокружение (8,5%)3 (эфавиренз), головокружение (эмтрицитабин), головная боль (тенофовир); нечасто - судороги3, амнезия3, нарушение мышления3, атаксия3, нарушение координации движений3, возбуждение3, тремор (эфавиренз).
Со стороны органа зрения. Нечасто - нечеткость зрительного восприятия (эфавиренз).
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - шум в ушах, головокружение (вертиго) (эфавиренз).
Со стороны сосудов. Нечасто - приливы крови к коже лица (эфавиренз).
Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, тошнота (эмтрицитабин, тенофовир), рвота (тенофовир); часто - диарея, рвота, боль в животе, тошнота (эфавиренз), общее повышение активности амилазы, в тч связанное с изменениями поджелудочной железы, повышение активности липазы, рвота, боль в животе, диспепсия (эмтрицитабин), боль в животе, вздутие, метеоризм (тенофовир); нечасто - панкреатит3 (эфавиренз, тенофовир).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз АСТ, АЛТ и ГГТ (эфавиренз), повышение активности АСТ и АЛТ, гипербилирубинемия (эмтрицитабин), повышение активности печеночных трансаминаз (тенофовир); нечасто - острый гепатит (эфавиренз); редко - печеночная недостаточность3,4 (эфавиренз), жировая дистрофия печени3, гепатит (тенофовир).
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь (выраженная и умеренная - 11,6%, все степени тяжести - 18%) (эфавиренз), кожная сыпь (тенофовир); часто - кожный зуд (эфавиренз), везикулобуллезная, пустулезная, макулопапулезная сыпь, сыпь, кожный зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации) (эмтрицитабин); нечасто - синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема3, кожная сыпь тяжелого течения (4 (эмтрицитабин); редко - фотоаллергический дерматит (эфавиренз), ангионевротический отек (тенофовир).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - повышение активности креатинкиназы (эмтрицитабин); нечасто - рабдомиолиз2, мышечная слабость2 (тенофовир); редко - остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)2,4, миопатия2 (тенофовир).
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - повышение уровня креатинина, протеинурия (тенофовир); редко - почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, проксимальная ренальная тубулопатия, включая синдром Фанкони (в тч острый интерстициальный нефрит)4, нефрогенный несахарный диабет (тенофовир).
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - гинекомастия (эфавиренз).
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - астения (тенофовир); часто - повышенная утомляемость (эфавиренз), боль, астения (эмтрицитабин).
1У детей анемия встречается часто, а изменение цвета кожи (участки гиперпигментации) при применении эмтрицитабина наблюдается очень часто.
2Указанная НЛР может появиться как следствие проксимальной ренальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной HЛP не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира.
3Подробное описание отдельных HЛP представлено ниже.
4Данные HЛP были выявлены у пациентов, получавших эфавиренз, эмтрицитабин или тенофовир при наблюдении в рутинной клинической практике. Частоту встречаемости определяли по результатам статистических вычислений с учетом общего числа пациентов, получавших лечение эфавирензем, эмтрицитабином или тенофовиром в клинических исследованиях.
Описание отдельных HЛP.
Кожная сыпь. В клинических исследованиях эфавиренза кожная сыпь проявлялась как слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высыпания, возникающие в течение первых двух недель от начала приема эфавиренза. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии в течение одного месяца. Комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз может быть повторно назначена пациентам, которые прекратили ее прием из-за появления кожной сыпи. При повторном назначении комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз пациентам следует рекомендовать применение антигистаминных и глюкокортикостероидных ЛС.
Со стороны психики. У пациентов, имеющих в анамнезе указания на психические заболевания, может повышаться риск развития серьезных психических реакций, указанных в соответствующем разделе НЛР, относящихся к эфавирензу.
Со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы при приеме комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз идентичны HЛP, возникающим при приеме эфавиренза. Симптомы умеренной и тяжелой степени выраженности отмечались у 19% пациентов (тяжелой степени - у 2%), у 2% пациентов возникновение таких симптомов послужило причиной отмены терапии. Как правило, симптомы возникают в течение первых двух дней приема эфавиренза и в основном прекращаются в срок от 2 до 4 нед. Симптомы со стороны нервной системы чаще возникают при приеме комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз вместе с пищей, что может быть связано с повышением концентрации эфавиренза в крови. Переносимость таких симптомов улучшается, если комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз принимается перед сном.
Печеночная недостаточность при приеме эфавиренза. Поражение печени, в тч у пациентов без заболеваний печени в анамнезе или факторов риска, по данным применения в пострегистрационном периоде, в отдельных случаях протекало в фульминантной форме, приводя к необходимости пересадки печени или смертельному исходу.
Почечная недостаточность. В связи с тем, что на фоне приема комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз возможно нарушение функции почек, в период лечения необходимо регулярно контролировать функцию почек.
Взаимодействие с диданозином. Одновременный прием комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и диданозина не рекомендуется, поскольку экспозиция диданозина может увеличиться на 40-60%, что, в свою очередь, может приводить к увеличению частоты побочных эффектов диданозина. Имеются сообщения о редких случаях панкреатита и лактатацидоза, иногда - со смертельным исходом.
Лактатацидоз и выраженная гепатомегалия в сочетании с жировой инфильтрацией печени. При лечении нуклеозидными аналогами имеются сообщения о развитии лактатацидоза, ассоциированного с жировой инфильтрацией печени. Если у пациентов выявляют симптомы гиперлактатемии, метаболического ацидоза и/или лактатацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности печеночных трансаминаз, лечение нуклеозидными аналогами должно быть сразу прекращено.
Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения. Применение комбинированной АРТ ассоциируется с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия или гиперлактатемия.
Прием комбинированной APT ассоциировался с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая уменьшение подкожной жировой клетчатки в области лица и конечностей, увеличение жировой клетчатки в области живота и внутренних органов, гипертрофию молочных желез и отложение жировой ткани в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).
Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета в момент начала комбинированной APT возможно обострение бессимптомных или остаточных проявлений оппортунистических инфекций. Также имеются сообщения об аутоиммунных нарушениях (болезнь Грейвса), однако время начала таких нарушений различно, они могут возникать и спустя много месяцев от начала лечения.
Остеонекроз. Имеются данные о развитии остеонекроза, в частности у пациентов с известными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции или у пациентов, длительное время получающих комбинированную APT. Частота встречаемости остеонекроза неизвестна.
Другие особые популяции.
Пациенты с почечной недостаточностью. В связи с тем что тенофовир обладает нефротоксическим действием, в период лечения комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз необходимо тщательно контролировать функцию почек у всех пациентов со снижением функции почек средней степени.
Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или С. Профиль безопасности эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В или ВИЧ и вирусом гепатита С, оказался сопоставим с профилем безопасности у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Тем не менее у пациентов с сочетанной инфекцией чаще наблюдается повышение активности ACT и АЛТ по сравнению с пациентами, инфицированными только ВИЧ.
Прогрессирование гепатита после отмены лечения. У пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, на фоне отмены лечения могут наблюдаться симптомы прогрессирования гепатита, подтвержденные лабораторными данными.
Специальных исследований лекарственных взаимодействий комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не проводили. Данная комбинация содержит эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир, поэтому любые взаимодействия, которые наблюдались с соответствующими монокомпонентными ЛС, могут возникать также и при применении комбинации. Исследования лекарственных взаимодействий для этих веществ проводились только у взрослых.
Поскольку комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз содержит фиксированные дозы компонентов, ее не следует принимать одновременно с другими ЛС, содержащими эмтрицитабин или тенофовир. Не следует также принимать эту комбинацию одновременно с другими ЛС, содержащими эфавиренз, кроме тех случаев, когда требуется корр
Магнитно-резонансная томография (МРТ) является эффективным методом диагностики различных патологий центральной нервной системы, включая нейродегенеративные заболевания. Данная процедура позволяет получить детальное изображение структур головного мозга, что способствует своевременному выявлению патологических изменений.
Стрессовое недержание мочи является распространенной проблемой у женщин после родов или вследствие возрастных изменений организма. В современной медицине активно применяется ударно-волновая терапия (УВТ), которая зарекомендовала себя как действенный способ решения данной проблемы.
Если поясница болит только с одной стороны и только в самом низу, чаще всего страдает крестцово-подвздошный сустав. Это боль не в пояснице, где есть позвонки, а между крестцом и тазовой костью. Подтвердить ущемление и воспаление можно после обследования: консультации невролога и МРТ крестцово-подвздошных сочленений.
Плечелопаточный периартрит, известный как «замороженное плечо», это воспалительное состояние, при котором уплотняется и рубцуется капсула и окружающие ткани плечевого сустава, что приводит к сильной боли и прогрессирующему ограничению подвижности. Он развивается в несколько стадий: «замерзания» (боль), «замороженная» (ограничение движений) и «размораживание» (постепенное восстановление). Лечение включает противовоспалительные препараты, физиотерапию и ЛФК
