Биктарви
Средства для лечения ВИЧ-инфекции в комбинациях
J05AR20 Эмтрицитабин, тенофовира алафенамид и биктегравир.
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| действующие вещества: | |
| биктегравир натрия | 52,45 мг |
| (в пересчете на биктегравир - 50 мг) | |
| тенофовира алафенамид фумарат | 28,04 мг |
| (в пересчете на тенофовира алафенамид - 25 мг) | |
| эмтрицитабин | 200,00 мг |
| вспомогательные вещества | |
| ядро таблетки: МКЦ; кроскармеллоза натрия; магния стеарат | |
| оболочка пленочная: Опадрай II коричневый 85F165072, содержащий поливиниловый спирт; титана диоксид; макрогол; тальк; краситель железа оксид красный и краситель железа оксид черный |
Таблетки. Капсулообразные, покрытые пленочной оболочкой фиолетово-коричневого цвета с гравировкой «GSI» на одной стороне и «9883» на другой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг + 25 мг + 200 мг. По 30 таблеток во флакон белого цвета, вместимостью 100 мл из ПЭВП, запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.
Внутрь флакона помещают контейнер или саше с поглотителем влаги (силикагель) 3 г. Свободное пространство во флаконе заполняют ватой из полиэстера.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.
При вторичной упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства».
По 30 таблеток помещают во флакон белого цвета, вместимостью 100 мл, из ПЭВП, запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке из картона с контролем первого вскрытия.
Фармакологическое действие
Противовирусное, антиретровирусное.
Механизм действия и фармакодинамические эффекты.
Биктегравир является ингибитором переноса цепи интегразой (ингибитор интегразы), который связывается с активным участком интегразы и блокирует этап переноса цепи в процессе интеграции ретровирусной ДНК, который имеет ключевое значение в цикле репликации ВИЧ. Биктегравир обладает активностью против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
Эмтрицитабин представляет собой НИОТ и аналог 2’-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабина трифосфат подавляет репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ, что приводит к терминации цепи ДНК. Эмтрицитабин обладает активностью против ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В (ВГВ).
Тенофовира алафенамид является нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ). Тенофовира алафенамид способен проникать в клетки, и благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином A тенофовира алафенамид более эффективен, чем тенофовира дизопроксил, в нагрузке тенофовиром мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) (включая лимфоциты и другие клетки-мишени для ВИЧ) и макрофагов. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью ОТ ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает противовирусной активностью в отношении ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.
Противовирусная активность in vitro.
Противовирусная активность биктегравира в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и сD4+ Т-лимфоцитах. Значения 50% эффективной концентрации (ЭК50) биктегравира находились в диапазоне от 95) биктегравира составила 361 нМ (0,162 мкг/мл) в отношении дикого типа ВИЧ-1. Биктегравир показал противовирусную активность в культуре клеток в отношении групп ВИЧ-1 (M, N, O), в тч субтипы A, в, с, D, E, F и G (ЭК50 от 50 = 1,1 нМ).
Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, клеточной линии MAGI сCR5 и МКПК. Значения ЭК50 эмтрицитабина находились в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкМ. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в культуре клеток в отношении субтипов A, в, с, D, E, F и G ВИЧ-1 (ЭК50 от 0,007 до 0,075 мкмоль) и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК50 от 0,007 до 1,5 мкМ).
Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 подтипа В оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и сD4+ Т-лимфоцитах. Значения ЭК50 тенофовира алафенамида находились в диапазоне от 2,0 до 14,7 нМ. Продемонстрирована активность тенофовира алафенамида в культуре клеток в отношении всех групп ВИЧ-1 (M, N, O), в тч в отношении субтипов A, в, с, D, E, F и G (EC50 в диапазоне от 0,10 до 12,0 нМ) и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК50 в диапазоне от 0,91 до 2,63 нМ).
Резистентность.
In vitro. В культурах клеток были выделены штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к биктегравиру. В одном из выделенных штаммов обнаружены замены M50I и R263K со снижением фенотипической чувствительности к биктегравиру в 1,3-, 2,2- и 2,9 раза для замен M50I, R263K и M50I+R263K соответственно. Во втором выделенном штамме были обнаружены замены T66I и S153F со снижением фенотипической чувствительности к биктегравиру в 0,4-, 1,9- и 0,5 раза для замен T66I, S153F и T66I+S153F соответственно.
Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с заменами M184V/I в ОТ ВИЧ-1 в культуре клеток.
Замена K65R в ОТ ВИЧ-1 приводила к снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к тенофовира алафенамиду; кроме того, временно наблюдалась замена K70E в ОТ ВИЧ-1. Замена K65R приводила к cлабому снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. В in vitro >in vitro исследованиях отбора лекарственной резистентности к тенофовира алафенамиду развития резистентности высокого уровня при продленном культивировании обнаружено не было.
В исследованиях фазы 3 у пациентов, получавших препарат Биктарви (как среди ранее не получавших лечения, так и среди пациентов с вирусологической супрессией), не было обнаружено ВИЧ-1 с возникшей на фоне лечения генотипической или фенотипической устойчивостью к биктегравиру, эмтрицитабину или тенофовира алафенамиду в популяции окончательного анализа на резистентность (n=11 с уровнем РНК ВИЧ-1 ≥200 копий/мл на момент подтвержденной вирусологической неудачи на 48-й неделе, или при преждевременном прекращении приема исследуемого препарата (во всех исследованиях) или на 96-й, или 144-й неделе (только у пациентов, ранее не получавших лечения). На момент включения в исследование у одного ранее не получавшего лечения пациента имелись мутации резистентности к ингибитору интегразы Q148H + G140S, и уровень РНК ВИЧ-1 был Перекрестная резистентность.
Чувствительность к биктегравиру оценивали на 64 резистентных к ингибиторам интегразы клинических изолятах (20 с единичной заменой и 44 с 2 и более заменами). Из них все мутантные изоляты с одной и двумя мутациями с отсутствием Q148H/K/R и 10 из 24 изолятов с мутацией Q148H/K/R с дополнительными заменами резистентности к ингибиторам интегразы характеризовались снижением чувствительности к биктегравиру в ≤2,5 раза; снижение чувствительности к биктегравиру более чем в 2,5 раза было обнаружено в 14 из 24 изолятов, содержащих замены G140A/C/S и Q148H/R/K в гене интегразы. Из них в 9 из 14 изолятов имелись дополнительные мутации в регионах L74M, T97A и E138A/K. В другом исследовании сайт-специфические мутанты с мутациями G118R и T97A+G118R характеризовались снижением чувствительности к биктегравиру в 3,4 и 2,8 раза соответственно. Значение этих данных относительно перекрестной резистентности еще предстоит установить в условиях клинической практики.
Биктегравир продемонстрировал эквивалентную противовирусную активность против 5 ННИОТ-резистентных, 3 НИОТ-резистентных и 4 резистентных к ингибиторы протеазы ВИЧ-1 мутантных клонов по сравнению с диким штаммом.
Резистентные к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I проявляли перекрестную устойчивость к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.
Замены K65R и K70E приводили к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, с сохранением чувствительности к зидовудину. ВИЧ-1 с резистентностью к нескольким нуклеозидам и двойной вставочной мутацией T69S и комплексной мутацией Q151M, включающей K65R, показали сниженную чувствительность к тенофовира алафенамиду.
Всасывание. После приема внутрь в/F/TAF (биктегравир/эмтрицитабин/тенофовира алафенамида фумарат, Биктарви) maxCmax биктегравира в плазме достигается через 2,0-4,0 По отношению к приему натощак, прием препарата в/F/TAF с пищей с умеренным (~600 ккал, 27% жира) или высоким (~800 ккал, 50% жира) содержанием жира приводил к повышению AUC биктегравира (24%). Умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат в/F/TAF может приниматься как натощак, так и во время еды.
На фоне многократного приема внутрь препарата в/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1-инфицированных взрослых средние (коэффициент вариации, КВ%) параметры фармакокинетики биктегравира составляли: maxCmax = 6,15 мкг/мл (22,9%), AUCtau = 102 мкг·ч/мл (26,9%) и сtrough = 2,61 мкг/мл (35,2%).
После приема внутрь препарата в/F/TAF эмтрицитабин быстро абсорбируется с достижением maxCmax через 1,5-2,0 Средняя абсолютная биодоступность эмтрицитабина из твердых капсул 200 мг составляла 93%. Прием пищи не влиял на системную экспозицию эмтрицитабина, и препарат в/F/TAF может приниматься как натощак, так и во время еды.
На фоне многократного приема внутрь препарата в/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1-инфицированных взрослых средние (КВ%) параметры фармакокинетики эмтрицитабина составляли: maxCmax = 2,13 мкг/мл (34,7%), AUCtau = 12,3 мкг·ч/мл (29,2%) и сtrough = 0,096 мкг/мл (37,4%).
После приема внутрь препарата в/F/TAF тенофовира алафенамид быстро абсорбируется с достижением maxCmax через 0,5-2,0 По отношению к приему натощак, прием тенофовира алафенамида с пищей с умеренным (~600 ккал, 27% жира) или высоким (~800 ккал, 50% жира) содержанием жира приводил к повышению AUClast на 48 и 63% соответственно. Эти умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат в/F/TAF может приниматься как натощак, так и во время еды.
На фоне многократного приема внутрь препарата в/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1-инфицированных взрослых средние (КВ%) параметры фармакокинетики тенофовира алафенамида составляли: сmax= 0,121 мкг/мл (15,4%) и AUCtau= 0,142 мкг·ч/мл (17,3%).
Распределение. Связывание биктегравира с белками плазмы человека in vitro >in vitro составляло >99% (свободная фракция ~0,25%). Соотношение концентрации биктегравира в крови и плазме in vitro составляло 0,64.
Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека in vitro >in vitro составляло max в плазме среднее соотношение концентраций в плазме и крови была ~1,0, а среднее соотношение концентраций в сперме и плазме составляло ~4,0.
Связывание тенофовира с белками плазмы человека in vitro >in vitro составляло Метаболизм. Бóльшая часть биктегравира в организме человека подвергается метаболизму. В исследованиях с изучением фенотипа in vitro >in vitro было обнаружено, что биктегравир метаболизируется преимущественно с помощью сYP3A и UGT1A1. После однократного приема внутрь [14C]-биктегравира ~60% дозы, полученной из кала, содержали неизмененное исходное вещество, десфторгидрокси-BIC-цистеин-конъюгат, и другие второстепенные окислительные метаболиты. 35% от принятой дозы было выделено из мочи и представляло собой глюкуронид биктегравира и другие второстепенные окислительные метаболиты и их конъюгаты II фазы. Почечный клиренс неизмененного исходного вещества был минимальным.
После приема [14C]-эмтрицитабина препарат выделялся полностью с мочой (~86%) и калом (~14%). 13% дозы обнаруживали в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Метаболизм эмтрицитабина включает окисление его тиольной части с образованием 3 -сульфоксидных диастереомеров (около 9% от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2 -О-глюкуронида (около 4% от дозы). Новых метаболитов не было выявлено.
Метаболизм является основным путем элиминации тенофовира алафенамида у человека, составляя приблизительно 80% от принятой внутрь дозы. В исследованиях in vitro >in vitro было показано, что тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основного метаболита) с помощью катепсина А в МКПК (в тч в лимфоцитах и других клетках-мишенях ВИЧ) и макрофагах; а также с помощью карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах. In vivo тенофовира алафенамид гидролизируется в клетках до тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется до активного метаболита, тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях прием тенофовира алафенамида в дозе 25 мг внутрь приводил к достижению концентрации тенофовира дифосфата в МКПК в >4 раза выше и в плазме на >90% ниже, чем прием внутрь 245 мг тенофовира дизопроксила.
Выведение. Биктегравир выводится преимущественно за счет метаболизма в печени. Почечная экскреция неизмененного биктегравира является незначительной (~1% от принятой дозы). 1/2T1/2 из плазмы составляет 17,3.
Эмтрицитабин выводится в основном почками за счет клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. 1/2T1/2 эмтрицитабина из плазмы составля приблизительно 10.
Тенофовира алафенамид выводится из организма после его метаболизма до тенофовира. Медиана 1/2T1/2 тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляют 0,51 часа и 32,37 ч соответственно. Тенофовир выводится почками, как с помощью клубочковой фильтрации, так и посредством активной канальцевой секреции. Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида является незначительной и составляет менее 1% от выводимой с мочой дозы.
Линейность. Фармакокинетические параметры биктегравира при многократном приеме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 100 мг. Фармакокинетические параметры эмтрицитабина при многократном приеме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 200 мг. Экспозиция тенофовира алафенамида является пропорциональной дозе в диапазоне доз от 8 до 125 мг.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Тяжелая почечная недостаточность (расчетный клиренс креатинина (Cl креатинина) ≥15 и Клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах биктегравира, тенофовира алафенамида и тенофовира между здоровыми лицами и больными с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный сl креатинина ≥15 и Терминальная стадия почечной недостаточности (расчетный сl креатинина through) биктегравира наблюдалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, принимавших препарат Биктарви, при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек, но различие не было оценено как клинически значимое. Дополнительных нежелательных реакций у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, в этом исследовании не было обнаружено ( см «Побочные действия»).
Отсутствуют фармакокинетические данные для биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести клинически значимые изменения фармакокинетики биктегравира отсутствовали. У больных с печеночной недостаточностью фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась; тем не менее эмтрицитабин не подвергается значительному метаболизму в печени, поэтому влияние печеночной недостаточности на его метаболизм ограничено. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира алафенамида и его метаболита тенофовира.
Возраст, пол и расовая принадлежность. Фармакокинетика биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира практически не оценивалась у пациентов пожилого возраста (≥65 лет). В популяционном анализе, в котором были объединены данные, полученные в исследованиях у взрослых, не было выявлено каких-либо клинических различий, связанных с возрастом, полом или расовой принадлежностью, при оценке экспозиции биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида.
Дети. Средняя концентрация Сtrough биктегравира у 50 детей от 12 до 18 лет и с массой тела не менее 35 кг, которые принимали препарат Биктарви в клиническом исследовании фазы 2/3, была ниже по сравнению с взрослыми после приема препарата Биктарви, но различие не рассматривалось как клинически значимое, исходя из отношения экспозиции и ответа на лечение; экспозиции эмтрицитабина и тенофовира алафенамида фумарата у этой группы детей были схожими с таковыми у взрослых.
Средняя Сmax биктегравира и экспозиции эмтрицитабина и тенофовира алафенамида (AUC и Сmax), полученные у 50 детей в возрасте от 6 до 12 лет и с массой тела не менее 25 кг, которые принимали препарат Биктарви в клиническом исследовании фазы 2/3, были выше, чем экспозиции у взрослых. Тем не менее увеличение не рассматривалось как клинически значимое, профили безопасности у взрослых и детей были аналогичными.
Лечение ВИЧ-1-инфекции у взрослых и детей от 6 лет и старше с массой тела не менее 25 кг при отсутствии каких-либо мутаций. Связанных с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы. Эмтрицитабину или тенофовиру.
Повышенная чувствительность к биктегравиру, тенофовира алафенамиду, эмтрицитабину или любому другому компоненту препарата;
Совместное применение с рифампицином и зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum) ( см «Взаимодействие»);
Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) (эффективность и безопасность не установлены);
Пациенты со значимыми сопутствующими заболеваниями печени (эффективность и безопасность не установлены);
Взрослые пациенты с тяжелой почечной недостаточностью с расчетным сl креатинина ≥15 мл/мин и Взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности с расчетным сl креатинина Дети с нарушением функции печени и/или почек (безопасность у данной популяции не установлена);
Период грудного вскармливания;
Дети до 6 лет с массой тела менее 25 кг (эффективность и безопасность не установлены у данной популяции).
C осторожностью.
Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ;
Пациенты с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью), включая хронический активный гепатит;
Взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности с расчетным сl креатинина Применение со следующими препаратами ( см «Взаимодействие»):
- лекарственные препараты, ингибирующие P-гликопротеин (P-gp) и/или белок резистентности рака молочной железы (BCRP) - верапамил, дронедарон, глекапревир/пибрентасвир;
- антибиотики группы макролидов - азитромицин и кларитромицин;
- пероральные противодиабетические препараты - метформин у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести.
Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами ( см «Взаимодействие»):
- препараты, потенциально ингибирующие изоферменты сYP3A и UGT1A1 - атазанавир;
- антимикобактериальные препараты - рифабутин, рифапентин;
- противосудорожные препараты - карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
- сукральфат;
- иммунодепрессанты - циклоспорин (для внутривенного применения или для приема внутрь).
Следует избегать совместного применения со следующими препаратами ( см «Взаимодействие»):
- антацидные лекарственные препараты, содержащие магний или алюминий, а также содержащие железо пищевые добавки или лекарственные средства, применяемые натощак;
- лекарственные препараты, содержащие тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, применяемые для лечения вирусного гепатита В ( см «Взаимодействие»);
- противовирусные препараты для лечения ВИЧ-1 ( см «Взаимодействие»).
Беременность. На сегодняшний день отсутствуют или имеются ограниченные данные (менее чем 300 сообщений об исходах беременности) о применении биктегравира или тенофовира алафенамида у беременных. Большое количество данных по беременным женщинам (более 1000 исходов) демонстрирует отсутствие врожденных пороков или токсических явлений у плода/новорожденного, связанных с применением эмтрицитабина.
В исследованиях на животных не было выявлено прямых или косвенных вредных эффектов эмтрицитабина в отношении фертильности, беременности, развития плода, родов и постнатального развития. В исследованиях на животных с раздельным применением биктегравира и тенофовира алафенамида не было обнаружено признаков вредного воздействия препаратов на параметры фертильности, беременности или развития плода.
Препарат Биктарви следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания. Сведения о том, выделяются ли биктегравир или тенофовира алафенамид в человеческое молоко, отсутствуют. Эмтрицитабин выделяется в грудное молоко. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что биктегравир определяли в плазме новорожденных крыс, вероятно, из-за его присутствия в молоке, без влияния на состояние крысят. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что тенофовир выделяется с грудным молоком.
На сегодняшний день недостаточно информации относительно влияния всех компонентов препарата Биктарви на новорожденных/детей раннего возраста, в связи с этим препарат Биктарви противопоказан к применению в период грудного вскармливания.
Во избежание вертикальной передачи ВИЧ младенцу ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется осуществлять грудное вскармливание ни при каких обстоятельствах.
Влияние на репродуктивную функцию. Данные о влиянии препарата Биктарви на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В исследованиях на животных влияние биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида на спаривание или показатели фертильности отсутствовало.
Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки не рекомендуется разжевывать, измельчать или разламывать. Лечение должно начинаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Рекомендуемая доза препарата Биктарви - 1 табл./сут (для приема внутрь).
Если пропуск приема дозы препарата Биктарви составляет менее 18 ч от обычного времени приема, пациент должен как можно скорее принять препарат Биктарви и продолжить обычную схему лечения. Если прием дозы препарата Биктарви пропущен более чем на 18 пациенту не нужно принимать эту дозу, а следует просто продолжить прием препарата по обычной схеме.
В случае возникновения рвоты в течение часа после приема препарата Биктарви следует принять еще одну таблетку. В случае возникновения рвоты позже чем через час после приема препарата Биктарви, в дополнительном приеме еще одной таблетки нет необходимости.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы препарата Биктарви у пациентов от 65 лет и старше не требуется ( см «Фармакокинетика» и «Побочные действия»).
Нарушение функции почек. Коррекции дозы препарата Биктарвиу пациентов с расчетным сl креатинина ≥30 мл/мин не требуется.
Коррекция дозы препарата Биктарви у взрослых с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина Препарат Биктарвипротивопоказано применять у взрослых пациентов с расчетным сl креатинина ≥15 мл/мин и Нарушение функции печени. Коррекция дозы препарата Биктарви для пациентов с легкой (класс А по классификации Чайльд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайльд-Пью) степенью тяжести печеночной недостаточности не требуется. Действие препарата Биктарви у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайльд-Пью) не исследовано, поэтому прием препарата Биктарви пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности противопоказан ( см «Фармакокинетика» и «Особые указания»). Препарат Биктарви противопоказано применять детям с нарушениями функции печени, безопасность препарата у данной популяции не установлена.
Дети. Рекомендуемая доза препарата Биктарви (50 мг биктегравира/25 мг тенофовира алафенамида фумарата/200 мг эмтрицитабина) для детей от 6 лет и старше с массой тела не менее 25 кг - 1 табл./сут (для приема внутрь) независимо от приема пищи.
Безопасность и эффективность препарата Биктарви у детей до 6 лет с массой тела менее 25 кг не установлены. Данные отсутствуют.
Сводные данные по профилю безопасности.
Оценка нежелательных реакций основана на результатах по безопасности по результатам всех исследований фаз 2 и 3 и в пострегистрационном периоде с применением препарата Биктарви. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях на протяжении 144 недель были головная боль (5%), диарея (5%) и тошнота (4%).
Нежелательные реакции в таблице 1 перечислены согласно классам систем органов и частоте встречаемости. Категории частоты определены следующим образом: часто (от ≥1/100 до Таблица 1.
Табличный список нежелательных реакций1.
| Частота | Нежелательная реакция |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | |
| Нечасто | Анемия2 |
| Нарушения психики | |
| Часто | Депрессия, необычные сновидения |
| Суицидальные идеи, суицидальная попытка (в частности у пациентов с депрессией и психическим заболеванием в анамнезе), тревога, нарушения сна | |
| Нарушения со стороны нервной системы | |
| Часто | Головокружение, головная боль |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | |
| Часто | Диарея, тошнота |
| Рвота, боль в области живота, диспепсия, метеоризм | |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | |
| Гипербилирубинемия | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | |
| Ангионевротический отек3,4, сыпь, зуд, крапивница4 | |
| Редко | Синдром Стивенса-Джонсона5 |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | |
| Артралгия | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата | |
| Часто | Усталость |
1За исключением ангионевротического отека, анемии, крапивницы и синдрома Стивенса-Джонсона ( см примечания 2-5), все нежелательные реакции были выявлены в клинических исследованиях с применением препарата Биктарви. Частота возникновения определялась в клинических исследованиях фазы 3 с применением препарата Биктарви при участии ранее не получавших лечения пациентов в течение 144 недель.
2Эта нежелательная реакция не выявлялась в клинических исследованиях с применением препаратов, содержащих эмтрицитабин + тенофовир, но обнаруживалась в клинических исследованиях или пострегистрационных условиях при применении эмтрицитабина с другими антиретровирусными препаратами.
3Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препаратов, содержащих эмтрицитабин.
4Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препаратов, содержащих тенофовира алафенамид.
5Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препарата Биктарви. Частота рассчитывалась с помощью 3/X, где Х представляет собой совокупное количество субъектов, принимавших препарат Биктарви в клинических исследованиях (N=3963).
Описание отдельных нежелательных реакций.
Параметры метаболизма. Масса тела, концентрации липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться в ходе антиретровирусной терапии ( см «Особые указания»).
Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции. Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти явления могли возникать через много месяцев после начала лечения ( см «Особые указания»).
Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или при длительной кАРТ. Частота таких случаев неизвестна ( см «Особые указания»).
Изменения уровня креатинина в сыворотке. Обнаружено, что биктегравир повышает концентрацию креатинина в сыворотке крови за счет ингибирования канальцевой секреции креатинина, однако эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не влияют на скорость клубочковой фильтрации. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови возникало к 4-й неделе лечения и оставалось стабильным в течение 144 недель. В двух рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях медиана (Q1, Q3) уровня креатинина в сыворотке повышалась на 0,11 (0,03;0,19) мг/дл (9,7 [2,7; 16,8] мкмоль/л), 0,11 (0,04; 0,19) мг/дл (9,7 [3,5; 16,8] мкмоль/л) и 0,12 (0,06; 0,21) мг/дл (10,6 [5,3; 18,6] мкмоль/л) к 144-й неделе, по сравнению с исходным уровнем, в группах препарата Биктарви, абакавира/долутегравира/ламивудина и долутегравира + эмтрицитабина/тенофовира алафенамида соответственно. В клинических исследованиях не зафиксировано случаев прерывания лечения из-за развития нежелательных явлений со стороны почек и мочевыводящих путей в группе пациентов, принимавших Биктарви, на протяжении 144 недель.
Изменения уровня билирубина. В двух рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях повышение уровня общего билирубина наблюдалось у 17% ранее не получавших лечения пациентов на фоне терапии препаратом Биктарвив течение 144 недель. Повышение было, как правило, 1-й (12%) или 2-й (4%) степени ≥1,0-2,5 × ВГН), и не было связано с нежелательными реакциями или другими лабораторными отклонениями со стороны печени. Пятеро пациентов, принимавших Биктарви (1%), имели повышение уровня общего билирубина 3-й степени, что не было учтено как относящееся к исследованию. В клинических исследованиях не было случаев прерывания лечения из-за развития нежелательных явлений со стороны печени в группе Биктарви в течение 144 недель.
Другие особые группы пациентов.
Пациенты с коинфекцией гепатита В и ВИЧ. У 16 взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, получавших препарат Биктарви (8 ранее не получавших лечение взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ в исследовании фазы 3; 8 взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ с вирусной супрессией в исследовании фазы 3), профиль безопасности препарата Биктарви был аналогичен таковому у пациентов с моноинфекцией ВИЧ-1 ( см «Фармакодинамика»).
Пациенты пожилого возраста. В 2 клинических исследованиях и одном специальном клиническом исследовании с включением пациентов от 65 лет и старше (оценка 86 инфицированных ВИЧ-1 пациентов с вирусологической супрессией в возрасте 65 лет и старше) принимало участие 111 пациентов от 65 лет и старше, которые получали препарат Биктарви. У этих пациентов не наблюдалось различий в профиле безопасности препарата Биктарви.
Пациенты с нарушением функции почек. Безопасность эмтрицитабина + тенофовира алафенамида оценивалась у 55 инфицированных ВИЧ-1 пациентов с вирусологической супрессией с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина Дети. Безопасность препарата Биктарви оценивалась у 50 ВИЧ-1 инфицированных пациентов с вирусологической супрессией в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела не менее 35 кг на протяжении 48 недель, а также у 50 пациентов с вирусологической супрессией в возрасте от 6 до 12 лет и с массой тела не менее 25 кг на протяжении 24 недель в ходе открытого клинического исследования фазы 2/3. В этом исследовании профиль безопасности препарата Биктарви был схожим с таковым у взрослых. Новых нежелательный реакций или отклонений лабораторных показателей от нормы не выявлено по сравнению с таковыми у взрослых пациентов.
Исследования взаимодействия препарата Биктрави с другими лекарственными средствами проводили только с участием взрослых людей.
Препарат Биктарви не следует применять одновременно с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, для лечения инфекции ВГВ.
Биктегравир. Биктегравир является субстратом изоферментов сYP3A и UGT1A1. Одновременное применение биктегравира и лекарственных средств, потенциально индуцирующих как сYP3A, так и UGT1A1, таких как рифампицин или зверобой продырявленный, может привести к существенному снижению концентрации биктегравира в плазме, что может сопровождаться снижением терапевтического эффекта препарата Биктарви и развитием резистентности к нему, поэтому одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано ( см «Противопоказания»). Одновременное применение биктегравира с лекарственными препаратами, потенциально ингибирующими как изофермент сYP3A, так и UGT1A1, такими как атазанавир, может привести к значительному повышению концентрации биктегравира в плазме. В связи с этим, одновременное назначение этих лекарственных средств не рекомендуется.
Биктегравир является субстратом как P-gp, так и вCRP. Клиническое значение этого свойства неизвестно. В связи с этим следует с осторожностью применять биктегравир с препаратами, которые подавляют P-gp и/или вCRP (например, с антибиотиками группы макролидов, циклоспорином, верапамилом, дронедароном, глекапревиром/пибрентасвиром) ( см также приведенную ниже таблицу 2).
Биктегравир подавляет транспортер органических катионов 2 (ОСТ2) и транспортер множественной резистентности и выведения токсинов 1 (MATE1) in vitro. Одновременное применение препарата Биктарви с субстратом OCT2 и MATE1 метформином не приводит к клинически значимому повышению экспозиции метформина. Препарат Биктарви можно назначать одновременно с субстратами OCT2 и MATE1.
Биктегравир не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома P450 in vivo.
Эмтрицитабин. Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий препаратов показали, что вероятность опосредованных цитохромом P450 взаимодействий эмтрицитабина с другими лекарственными препаратами является низкой. Совместное применение эмтрицитабина с лекарственными препаратами, которые выводятся путем активной канальцевой секреции, может повышать концентрации эмтрицитаб
Пяточная шпора, или плантарный фасциит, — это дегенеративно-воспалительное заболевание плантарной (подошвенной) фасции, соединительнотканной структуры, поддерживающей продольный свод стопы. Несмотря на распространенное название
Также делают обследование органов таза для выявления рецидивов опухолевых процессов, при сомнительных данных других исследований, а также в случае несоответствия между их сведениями и клиническими симптомами. МРТ малого таза позволяет визуализировать все органы и ткани, входящие в данную анатомическую группу: прямую кишку, мочевой пузырь, жировую клетчатку, лимфоузлы, костные элементы, а также матку, маточные трубы, влагалище и яичники у женщин, у мужчин – семенные пузырьки и предстательную железу. Из-за тесного расположения этих органов патологические нарушения, которые происходят в одной структуре, воздействуют на функциональное состояние близлежащих органов.
Также при сканировании пояснично-крестцового отдела может быть прицельно проведена МРТ малоберцового нерва, которая показывает его возможное сдавление в области входа в спинномозговой канал и прочие нарушения. Звоните нам по телефону 8 (495) 916-05-61 с 9:00 до 21:00 или оставьте заявку на сайте в любое удобное время
Часто пациенты спрашивают, какой диск для МРТ нужен? Для записи подходят диски форматов CD-R, CD-RW, DVD-R и DVD-RW, а также флеш-карты. Обычно диски выдаются в клинике, но при отсутствии могут быть куплены и предоставлены самим пациентом. Посмотреть МРТ с диска можно в медцентре либо на любом компьютере при наличии определенной программы.
