Биспонса

Основная информация

( +2)

Другие названия и синонимы

Besponsa.

Действующие вещества

Инотузумаб озогамицин (1 мг)

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства - моноклональные антитела

Аналоги по действию

Блинцито [Блинатумомаб]
Бозулиф [Бозутиниб]
Ацеллбия [Ритуксимаб]
Мирсониб [Дазатиниб]

ATX код

L01FB01 Инотузумаб озогамицин.

Используется в лечении

C91.0 Острый лимфобластный лейкоз

Состав

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий	1 фл.
действующее вещество:
инотузумаб озогамицин	1 мг
вспомогательные вещества: трометамол - 10 мг; сахароза - 200 мг; полисорбат 80 - 0,4 мг; натрия хлорид - 2,4 мг

Описание лекарственной формы

Белая или почти белая пористая масса или порошок.
Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 1 мг. Лиофилизат во флаконе из боросиликатного янтарного стекла (тип I), укупоренном бутиловой пробкой и обжимным колпачком со съемной крышкой из алюминия. 1 флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие
Противоопухолевое.

Фармакодинамика

Механизм действия. Инотузумаб озогамицин представляет собой конъюгат моноклонального антитела и химического препарата (ADC), обладающий специфичностью к сD22.
В качестве антитела используется гуманизированное антитело IgG4, которое специфически связывается с сD22 человека. Небольшая молекула, N-ацетил-гамма-калихеамицин, является цитотоксическим полусинтетическим натуральным веществом. N-ацетил-гамма-калихеамицин ковалентно связан с антителом с помощью линкера.
Данные, полученные в доклинических исследованиях, свидетельствуют о том, что противоопухолевая активность инотузумаба озогамицина обусловлена связыванием ADC с опухолевыми клетками, экспрессирующими сD22, с последующей интернализацией комплекса ADC-CD22 и высвобождением внутри клетки N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилтиазида в результате гидролитического расщепления линкера.
Активация N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилтиазида индуцирует разрыв двухцепочечной ДНК, что в последующем приводит к остановке клеточного цикла и апоптотической гибели опухолевой клетки.
Фармакодинамические эффекты. В период лечения фармакодинамический ответ на инотузумаб озогамицин был охарактеризован уменьшением количества СD22-позитивных лейкозных клеток.

Фармакокинетика

У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) воздействие в равновесном состоянии было достигнуто к циклу 4. Средняя максимальная наблюдаемая концентрация (maxCmax) инотузумаба озогамицина составила 308 нг/мл.
Средняя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) на цикл составила 100000 нг·ч/мл.
Распределение. In vitro связывание N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида с белками плазмы крови человека составило примерно 97%. In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразид является субстратом P-гликопротеина (P-gp). У человека общий объем распределения инотузумаба озогамицина составил примерно 12 л.
Метаболизм. In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид в основном метаболизировался путем неферментного расщепления. У человека сывороточные уровни N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида обычно находились ниже порога количественного определения.
Выведение. Фармакокинетика инотузумаба озогамицина была хорошо описана двухкомпартментной моделью с линейными и зависимыми от времени компонентами клиренса. У 234 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ клиренс инотузумаба озогамицина в равновесном состоянии составил 0,0333 л/ а конечный период полувыведения (1/2T1/2) составил 12,3 дня.
После многократного введения препарата к циклу 4 отмечено 5,3-кратное накопление инотузумаба озогамицина. По результатам анализа фармакокинетики в популяции, выполненного у 765 пациентов, выяснено, что площадь поверхности тела в значительной мере влияет на распределение инотузумаба озогамицина.
Доза инотузумаба озогамицина назначалась из расчета на площадь поверхности тела ( см «Способ применения и дозы»).
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами.
Влияние других препаратов на инотузумаб озогамицин. In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид в основном метаболизируется путем неферментного расщепления. Следовательно, одновременное назначение инотузумаба озогамицина с ингибиторами или индукторами изоферментов цитохрома Р450 (CYP) или уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ), метаболизирующими лекарственные препараты, вряд ли способно повлиять на воздействие N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида.
По результатам фармакокинетического анализа в популяции, выполненного у 736 пациентов, сопутствующее применение циторедуктивных препаратов, включая гидроксимочевину, гранулоцитарных колониестимулирующих факторов, включая филграстим или ленограстим, и ингибиторов P-gp не оказало видимого эффекта на клиренс инотузумаба озогамицина.
Влияние инотузумаба озогамицина на другие лекарственные препараты.
Влияние на субстраты сYP. In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразид и инотузумаб озогамицин проявляли низкий потенциал к ингибированию активности изоферментов сYP1A2, сYP2A6 (испытано только с инотузумабом озогамицином), сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 и сYP3A4/5 и индукции активности изоферментов сYP1A2, сYP2B6 и сYP3A4 в клинически значимых концентрациях.
Влияние на субстраты УГТ. In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразид обладал низким потенциалом к ингибированию активности UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7 в клинически значимых концентрациях.
Влияние на субстраты переносчиков лекарственных веществ. In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразид обладал низким потенциалом к ингибированию активности P-gp, белка устойчивости рака молочной железы (BCRP), органического переносчика анионов (OAT)1 и OAT3, органического переносчика катионов (OCT)2 и органического полипептидного переносчика анионов (OATP)1B1 и OATP1B3 в клинически значимых концентрациях.
Фармакокинетика в особых группах.
Возраст, раса и пол. По данным фармакокинетического популяционного анализа, возраст, раса и пол не влияли в значительной мере на распределение инотузумаба озогамицина.
Нарушение функции печени. Официальных фармакокинетических исследований инотузумаба озогамицина у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. По результатам фармакокинетического популяционного анализа, выполненного у 765 пациентов, у пациентов с нарушением функции печени категории в1 по определению Рабочей группы по дисфункции органов Национального института онкологии США (NCI ODWG) (общий билирубин ≤ верхняя граница нормы (ВГН) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) >ВГН;>1,0-1,5×ВГН и любой уровень АСТ;>1,5-3×ВГН и любой уровень АСТ), и у 1 пациента с нарушением категории D по NCI ODWG (общий билирубин >3×ВГН и любой уровень АСТ) клиренс инотузумаба озогамицина также остался неизменным.
Нарушение функции почек. Официальных фармакокинетических исследований инотузумаба озогамицина у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. По результатам фармакокинетического анализа, выполненного у 765 пациентов, у пациентов с легким нарушением функции почек (Cl креатинина 60-89 мл/мин; n=237), умеренным нарушением (Cl креатинина 30-59 мл/мин; n=122) или тяжелым нарушением (Cl креатинина 15-29 мл/мин; n=4) клиренс оказался аналогичным клиренсу у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин; n=402) ( см «Способ применения и дозы»).
Безопасность и эффективность применения инотузумаба озогамицина пациентами, находящимися на терминальной стадии болезни почек, не изучались ( см «Способ применения и дозы»).
Электрофизиология сердца. По результатам фармакокинетического анализа зависимости ответа от воздействия, выполненного у 250 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ или иным гематологическим онкологическим заболеванием, которые получали инотузумаб озогамицин в дозе 1,8 мг/м2/цикл в виде 3 раздельных доз, введенных в дни 1-й (0,8 мг/м2), 8-й (0,5 мг/м2) и 15-й (0,5 мг/м2) цикла длительностью от 21 до 28 дней, или в дозе 1,8 мг/м2/цикл с введением препарата 1 раз в 4 недели соответственно, медиана интервала QT, скорректированного по частоте сердечных сокращений по формуле Fredericia (QTcF) возросла на 2,53 миллисекунды (мсек) от исходного уровня (97,5-й процентиль: 4,92 мсек) при средней maxCmax, рассчитанной для пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ (371 нг/мл), и на 3,87 мсек от исходного уровня (97,5-й процентиль: 7,54 мсек) при концентрации, превышавшей в 1,5 раз среднюю maxCmax (569 нг/мл).
В рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ (исследование 1) у 4/162 пациентов группы инотузумаба озогамицина (3%) и у 3/124 пациентов (2%) группы химиотерапии на выбор исследователя отмечено увеличение интервала QTcF ≥60 мсек от исходного уровня. Увеличения QTcF >500 мсек не отмечены ни у одного из пациентов группы инотузумаба озогамицина и у 1/124 пациентов (1%) группы химиотерапии на выбор исследователя.
Среднее максимальное (90% доверительный интервал (ДИ) изменение QTcF от исходного уровня составило 16,5 мсек (14,3-18,7) в группе инотузумаба озогамицина и 10,8 мсек (8,0-13,6) в группе химиотерапии на выбор исследователя. Анализ основных тенденций изменения длительности интервала QTcF от исходного уровня показал, что наибольшая верхняя граница 2-стороннего 90% ДИ QTcF составила 21,1 мсек (отмечена в ходе цикла 4/день 1/1 час) в группе инотузумаба озогамицина и 21,2 мсек (отмечена в ходе цикла 2/день 1/1 час) в группе химиотерапии на выбор исследователя ( см «Особые указания»).

Показания к применению

Инотузумаб озогамицин показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным сD22-положительным в-клеточным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) из клеток-предшественников. В тч у взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме (Ph+) в-клеточным ОЛЛ из клеток-предшественников после неудачной терапии как минимум одним ингибитором тирозинкиназы (ИТК).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата;
Пациенты, у которых ранее была выявлена или отмечается на данный момент венооклюзионная болезнь печени/синдром синусоидальной обструкции (ВБП/СОС);
Пациенты с тяжелым заболеванием печени (например, цирроз, узловая регенеративная гиперплазия печени, гепатит в активной стадии);
Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности;
Беременность и период грудного вскармливания;
Детский возраст до 18 лет.
С осторожностью. Пациенты более пожилого возраста. Имеющие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в анамнезе. Получающие терапию «спасения» последующих линий или имеющие заболевание печени и (или) гепатит в анамнезе. Пациенты с удлинением интервала QT в анамнезе или предрасположенностью к его удлинению. Которые получают лекарственные препараты. Обладающие известной способностью удлинять интервал QT. И пациенты с электролитными нарушениями.

При беременности и кормлении грудью

Женщины, способные к деторождению/контрацепция у мужчин и женщин. Женщины, способные к деторождению, должны избегать беременности во время лечения инотузумабом озогамицином. Женщинам следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время лечения инотузумабом озогамицином и по меньшей мере в течение 8 месяцев после получения последней дозы препарата. Мужчины, имеющие партнерш, способных к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения инотузумабом озогамицином и по меньшей мере в течение 5 месяцев после получения последней дозы препарата.
Беременность. Данные о применении инотузумаба озогамицина у беременных женщин отсутствуют. На основании данных по безопасности, полученных в доклинических исследованиях, инотузумаб озогамицин может причинить вред эмбриону и плоду при введении беременным женщинам. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность препарата. Инотузумаб озогамицин не следует применять во время беременности. Беременным женщинам или пациенткам, забеременевшим в ходе лечения инотузумабом озогамицином, а также получавшим препарат мужчинам, чьи партнерши забеременели, следует сообщить о потенциальной опасности лечения для плода.
Грудное вскармливание. Данные о присутствии инотузумаба озогамицина или его метаболитов в грудном молоке, его воздействии на находящегося на грудном вскармливании младенца или выработку грудного молока отсутствуют. Нельзя исключить риск для новорожденного/грудного ребенка. В связи с возможностью развития нежелательных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, женщинам не следует кормить грудью во время лечения инотузумабом озогамицином и по меньшей мере в течение 2 месяцев после получения последней дозы препарата.
Репродуктивная функция. На основании данных, полученных в доклинических исследованиях, можно сделать вывод о том, что репродуктивная функция у мужчин и женщин может нарушаться в результате лечения инотузумабом озогамицином. И мужчинам, и женщинам следует получить рекомендации по сохранению репродуктивной функции до начала лечения.

Способ применения и дозы

Для пациентов с большой опухолевой массой до введения первой дозы препарата рекомендуется проведение циторедуктивной терапии комбинацией гидроксимочевины, стероидов и (или) винкристина для снижения количества бластов в периферической крови до ≤10000/мм3.
До введения препарата рекомендуется проведение премедикации кортикостероидами, жаропонижающими и антигистаминными препаратами ( см «Особые указания»). Пациентов следует наблюдать во время инфузии препарата и, по меньшей мере, в течение 1 часа после ее окончания на предмет симптомов инфузионных реакций ( см «Особые указания»).
Режим дозирования. Инотузумаб озогамицин вводят в течение 3- или 4-недельных циклов. Для пациентов, которым планируется ТГСК, рекомендуемая длительность лечения инотузумабом озогамицином составляет 2 цикла. Третий цикл следует рассматривать для пациентов, у которых не была достигнута полная ремиссия (ПР) или полная ремиссия с неполным гематологическим восстановлением (ПРНГВ), а также у которых не было достигнуто отсутствия признаков минимальной остаточной болезни (МОБ) после 2 циклов терапии ( см «Особые указания»). Пациентам, которым не планируется выполнение ТГСК, может проводиться максимум до 6 циклов терапии. У любых пациентов, у которых не была достигнута ПР или ПРНГВ в течение 3 циклов, лечение должно быть прекращено.
В таблице 1 показаны рекомендуемые режимы дозирования. Для первого цикла рекомендуемая общая доза инотузумаба озогамицина для всех пациентов составляет 1,8 мг/м2 на цикл, при этом общую дозу делят на 3 дозы, которые вводят в дни 1 (0,8 мг/м2), 8 (0,5 мг/м2) и 15 (0,5 мг/м2). Продолжительность цикла 1 составляет 3 недели, но может быть увеличена до 4 недель, если у пациента не была достигнута ПР или ПРНГВ и (или) для разрешения токсических реакций.
Для последующих циклов рекомендуемая общая доза инотузумаба озогамицина составляет 1,5 мг/м2 на цикл для пациентов, у которых была достигнута ПР или ПРНГВ, при этом общую дозу делят на 3 дозы, которые вводят в дни 1 (0,5 мг/м2), 8 (0,5 мг/м2) и 15 (0,5 мг/м2), или 1,8 мг на цикл для пациентов, у которых не была достигнута ПР или ПРНГВ, при этом общую дозу делят на 3 дозы, которые вводят в дни 1 (0,8 мг/м2), 8 (0,5 мг/м2) и 15 (0,5 мг/м2). Длительность последующих циклов составляет 4 недели.
Таблица 1.
Режим дозирования для цикла 1-го и последующих циклов, в зависимости от ответа на лечение.

Показатели	День 1-й	День 8-йa	День 15-йa
Режим дозирования для цикла 1-го
Все пациенты
Доза, (мг/м2)б	0,8	0,5	0,5
Продолжительность цикла	21 деньв
Режим дозирования для последующих циклов, в зависимости от ответа на лечение
Пациенты, у которых была достигнута ПРг или ПРНГВд
	0,5	0,5	0,5
	28 днейе
Пациенты, у которых не была достигнута ПРвг или ПРНГВг
	0,8	0,5	0,5

ПР - полная ремиссия; ПРНГВ - полная ремиссия с неполным гематологическим восстановлением.
a±2 дня (поддержание интервала не менее 6 дней между дозами).
бДозы основаны на площади поверхности тела пациента (м2).
вДля пациентов, у которых была достигнута ПР или ПРНГВ, и (или) для разрешения токсических реакций, продолжительность цикла может быть увеличена до 28 дней ( 7-дневный период без лечения, начиная с дня 21-го).
гПР определяется как количество лейкозных бластных клеток в костном мозге 9/л и абсолютное количество нейтрофилов [АКН ] ≥1·109/л) и исчезновение любых проявлений экстрамедуллярных поражений.
дПРНГВ определяется как количество лейкозных бластных клеток в костном мозге 9/л и (или) АКН9/л) и исчезновение любых проявлений экстрамедуллярных поражений.
е7-дневный интервал без лечения, начиная с дня 21-го.
Модификация дозы. Модификация дозы инотузумаба озогамицина может требоваться на индивидуальной основе с учетом его безопасности и переносимости ( см «Особые указания»). Для лечения некоторых нежелательных реакций может потребоваться временное прекращение применения и (или) снижение дозы инотузумаба озогамицина либо его полная отмена ( см «Особые указания» и «Побочные действия»). Если дозу инотузумаба озогамицина снижают по причине опосредованной этим препаратом токсичности, ее нельзя повышать повторно.
В таблицах 2 и 3 приведены рекомендации по модификации дозы при гематологических и негематологических токсических реакциях соответственно. Временное прекращение применения инотузумаба озогамицина в ходе цикла лечения ( дни 8-й и (или) 15-й) по причине нейтропении или тромбоцитопении не требуется, однако временное прекращение применения препарата в ходе цикла рекомендуется при негематологических токсических реакциях.
Таблица 2.
Модификация дозы при гематологических токсических реакциях.

Гематологическая токсичность	Модификация дозы
Если до начала лечения инотузумабом озогамицином
АКН составляло ≥1·109/л	Если АКН снижается, то следует воздержаться от проведения следующего цикла лечения до восстановления АКН до величины ≥1·109/л
Количество тромбоцитов составляло ≥50·109/ла	Если количество тромбоцитов снижается, то следует воздержаться от проведения следующего цикла лечения до восстановления количества тромбоцитов до величины ≥50·109/ла
АКН составляло 9/л и (или) количество тромбоцитов составляло 9/ла	Если АКН и (или) количества тромбоцитов снижается, то следует воздержаться от проведения следующего цикла лечения до возникновения одного из указанного ниже: - АКН или количество тромбоцитов восстанавливается по меньшей мере до исходных значений, имевшихся до начала цикла; или - АКН восстанавливается до величины ≥1·109/л и количество тромбоцитов восстанавливается до величины ≥50·109/ла или - стабильное течение или улучшение течения заболевания (на основании последнего исследования костного мозга) и снижение АКН и количества тромбоцитов считается обусловленным основным заболеванием (не считается токсической реакцией, обусловленной инотузумабом озогамицином)

АКН - абсолютное количество нейтрофилов.
aКоличество тромбоцитов, используемое для определения режима дозирования, следует определять независимо от гемотрансфузий.
Таблица 3.
Модификация дозы при негематологических токсических реакциях.

Негематологическая токсичность
ВБП/СОС или другая серьезная гепатотоксичность	Полное прекращение лечения ( см «Особые указания»)
Уровень общего билирубина >1,5×ВГН и уровень АСТ/АЛТ >2,5×ВГН	Временное прекращение применения препарата до снижения уровня общего билирубина до величины ≤ 1,5×ВГН и уровня АСТ/АЛТ до величины ≤ 2,5×ВГН до введения каждой дозы, если только повышение указанных показателей не обусловлено синдромом Жильбера или гемолизом. Полное прекращение лечения, если уровень общего билирубина не снижается до величины ≤ 1,5×ВГН и уровень АСТ/АЛТ ≤2,5×ВГН
Инфузионная реакция	Следует приостановить инфузию и начать соответствующую терапию. В зависимости от тяжести инфузионной реакции следует рассмотреть вопрос о прекращении инфузии или введении стероидов либо антигистаминных препаратов. При тяжелых или угрожающих жизни инфузионных реакциях лечение должно быть полностью прекращено ( см «Особые указания»)
Негематологические токсические реакции степени тяжести ≥2а (связанные с инотузумабом озогамицином)	Следует приостановить лечение до разрешения реакции до степени тяжести 1 или до имевшейся до начала лечения степени тяжести до введения каждой дозы.

ВБП/СОС - веноокклюзионная болезнь печени/синусоидальный обструктивный синдром.
aТяжесть реакций определяли с помощью Общих терминологических критериев для нежелательных явлений Национального института онкологии США (NCI-CTCAE) версии 3.0.
В таблице 4 приведены рекомендации по изменению дозы в зависимости от длительности временного прекращения применения препарата по причине токсичности.
Таблица 4.
Модификация дозы в зависимости от длительности временного прекращения лечения по причине токсичности.

Длительность временного прекращения лечения по причине токсичности
	Приостановка введения следующей дозы (поддержание интервала не менее 6 дней между дозами)
≥7дней	Пропуск следующей дозы в пределах цикла
≥14 дней	После адекватного разрешения реакции снижают общую дозу на 25% для последующего цикла. При необходимости дополнительной модификации дозы снижают количество доз до 2 на цикл для последующих циклов. Если при снижении общей дозы на 25% с последующим снижением количества доз до 2 доз на цикл пациент не переносит препарат, то лечение полностью отменяют
>28 дней	Следует рассмотреть вопрос о полном прекращении лечения

Особые группы пациентов.
Пожилой возраст. Корректировка начальной дозы в зависимости от возраста не требуется ( см раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции печени У пациентов с нарушением функции печени, которое определяется как уровень общего билирубина ≤1,5×ВГН и уровень АСТ/АЛТ ≤2,5×ВГН корректировка начальной дозы препарата не требуется ( см раздел «Фармакокинетика»). Имеется ограниченная информация по безопасности применения препарата у пациентов с уровнем общего билирубина >1,5×ВГН и уровнем АСТ/АЛТ >2,5×ВГН до введения дозы. Следует приостановить лечение до снижения уровня билирубина до величины ≤1,5× ВГН и снижения уровня АСТ/АЛТ до величины ≤2,5×ВГН до введения каждой дозы, если только повышение указанных показателей не обусловлено синдромом Жильбера или гемолизом. Полностью прекращают лечение, если уровень общего билирубина не снижается до величины ≤1,5×ВГН или уровень АСТ/АЛТ не снижается до величины ≤2,5×ВГН ( см таблицу 3 и «Особые указания»).
Нарушение функции почек. У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина (Cl креатинина) 60-89, 30-59 или 15-29 мл/мин соответственно) корректировка начальной дозы препарата не требуется ( см «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность инотузумаба озогамицина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не изучались. Пациенты детского возраста Безопасность и эффективность инотузумаба озогамицина у пациентов детского возраста (Способ применения.
Инотузумаб озогамицин предназначен для внутривенного введения. Инфузию следует проводить в течение 1 часа. Инотузумаб озогамицин не следует вводить внутривенно струйно или болюсно. Инотузумаб озогамицин следует восстанавливать и разбавлять перед введением.
Инструкции по восстановлению, разведению и введению препарата.
Использовать соответствующую асептическую методику для восстановления и разведения препарата. Инотузумаб озогамицин (плотность которого составляет 1,02 г/мл при температуре 20 °C) чувствителен к действию света, и его следует защищать от воздействия ультрафиолетовых лучей во время восстановления, разведения и введения.
Максимальное время от восстановления до окончания введения препарата должно составлять ≤8 часов, при этом между восстановлением и разведением должно пройти ≤4 часов.
Восстановление.
Рассчитывают дозу (мг) и требуемое количество флаконов инотузумаба озогамицина. Восстанавливают содержимое флакона массой 1 мг с помощью 4 мл стерильной воды для инъекций для получения раствора для однократного применения, содержащего 0,25 мг/мл инотузумаба озогамицина.
- Аккуратно вращают флакон круговыми движениями для растворения содержимого. Не встряхивают.
- Проверяют восстановленный раствор на предмет механических включений и изменения цвета. Восстановленный раствор должен быть прозрачным или слегка мутным, бесцветным и должен практически не содержать видимых механических включений.
- Инотузумаб озогамицин не содержит бактериостатических консервантов. Восстановленный раствор следует использовать немедленно. Если восстановленный раствор нельзя использовать немедленно, его можно хранить в холодильнике (2-8 °C) до 4 часов. Защищать от воздействия света и не замораживать.
Разведение.
- Рассчитывают требуемый объем восстановленного раствора, необходимый для получения соответствующей дозы согласно площади поверхности тела пациента. Извлекают рассчитанный объем из флакона (-ов) с помощью шприца. Защищают от воздействия света. Утилизируют все неиспользованный восстановленный раствор, оставшийся во флаконе.
- Добавляют восстановленный раствор в инфузионный контейнер, содержащий раствор хлорида натрия для инъекций концентрацией 9 мг/мл (0,9%) для получения общего номинального объема 50 мл. Итоговая концентрация должна быть в промежутке 0,01 и 0.1 мг/мл. Защищают от воздействия света. Рекомендуется использовать инфузионный контейнер, изготовленный из поливинилхлорида (ПВХ) (содержащего или не содержащего ди(2-этилгексил)фталат [ДЭГФ]), полиолефинов (полипропилен и (или) полиэтилен) или этиленвинилацетата (ЭВА).
- Аккуратно переворачивают инфузионный контейнер для перемешивания разведенного раствора. Не встряхивать.
- Разбавленный раствор следует использовать немедленно или хранить при комнатной температуре (20-25 °C) либо в холодильнике (2-8 °C). Максимальное время от восстановления до окончания введения препарата должно составлять ≤8 часов, при этом между восстановлением и разведением должно пройти ≤4 часов. Защищать от воздействия света и не замораживать.
Введение.
- Если разведенный раствор хранится в холодильнике (2-8 °C), ему следует дать постоять при комнатной температуре (20-25 °C) приблизительно в течение 1 часа перед введением.
- Фильтрование разведенного раствора не требуется. Однако если разведенный раствор фильтруется, рекомендуется использовать фильтры, изготовленные из полиэфирсульфона (ПЭС), поливинилиденфторида (ПВДФ) или гидрофильного полисульфона (ГПС). Не следует использовать фильтры, изготовленные из нейлона или смешанных эфиров целлюлозы (СЭЦ).
- На время введения инфузионный контейнер следует защищать от воздействия ультрафиолетовых лучей, закрывая его защитным материалом (например, янтарные, темные коричневые, или зеленые мешки или алюминиевую фольгу). Защиты системы капельного введения, через которую происходит инфузия, не требуется.
- Разведенный раствор следует вводить путем инфузии в течение 1 часа со скоростью 50 мл/ч при комнатной температуре (20-25 °C). Раствор следует защищать от воздействия света. Рекомендуется использовать инфузионные системы, изготовленные из ПВХ (содержащие или не содержащие ДЭГФ), полиолефинов (полипропилена и (или) полиэтилена) или полибутадиена.
Инотузумаб озогамицин не следует смешивать или вводить методом инфузии вместе с другими лекарственными препаратами. В таблице 5 представлена информация о времени хранения и условия для восстановления, разведения и введения инотузумаба озогамицина.
Таблица 5.
Время хранения и условия для восстановления и разведения инотузумаба озогамицина.

Максимальное время от восстановления до окончания введения препарата составляет ≤8 часовa
Восстановленный раствор	Разведенный раствор
	После начала разведения	Введение
Используют восстановленный раствор немедленно или после хранения в холодильнике (2-8 °C) в течение 4 часов. Защищать от воздействия света. Не замораживать	Используют разбавленный раствор немедленно или после хранения при комнатной температуре (20-25 °C) либо в холодильнике (2-8 °C). Максимальное время от восстановления до окончания введения препарата должно составлять ≤8 часов, при этом между восстановлением и разведением должно пройти ≤4 часов. Защищать от воздействия света. Не замораживать	Если разведенный раствор хранится в холодильнике (2-8 °C), ему следует дать постоять при комнатной температуре (20-25 °C) приблизительно в течение 1 часа перед введением. Вводят разведенный раствор путем инфузии в течение 1 часа со скоростью 50 мл/ч при комнатной температуре (20-25 °C). Защищать от воздействия света

аПериод ≤4 часов между восстановлением и разведением препарата.
Утилизация.
Инотузумаб озогамицин предназначен только для однократного применения. Неиспользованный препарат или отходы материалов следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Побочные эффекты

Краткие сведения о профиле безопасности. У пациентов, получавших инотузумаб озогамицин, наиболее частыми (≥20 %) нежелательными реакциями были тромбоцитопения (51%), нейтропения (49%), инфекции (48%), анемия (36%), лейкопения (35%), повышенная утомляемость (35%), кровотечение (33%), пирексия (32%), тошнота (31%), головная боль (28%), фебрильная нейтропения (26%), повышенная активность трансаминаз (26%), боль в животе (23%), повышенный уровень гамма-глутамилтрансферазы (21%) и гипербилирубинемия (21%). У пациентов, получавших инотузумаб озогамицин, наиболее частыми (≥2 %) серьезными нежелательными реакциями были инфекция (23%), фебрильная нейтропения (11%), кровотечение (5%), боль в животе (3%), пирексия (3%), ВБП/СОС (2%) и повышенная утомляемость (2%).
Список нежелательных реакций в виде таблицы.
В таблице 6 представлены нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ, получавших инотузумаб озогамицин. Эти нежелательные реакции представлены по системно-органным классам (СОК) и частоте возникновения. В пределах каждого СОК нежелательные реакции представлены по следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, Таблица 6.

Системно-органный класс	Очень часто	Часто
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекция (48%)а (включая сепсис и бактериемию (17%), грибковые инфекции (9%), инфекции нижних дыхательных путей (12%), инфекции верхних дыхательных путей (12%), бактериальные инфекции (1%), вирусные инфекции (7%), инфекции желудочно-кишечного тракта (4%), кожные инфекции (4%)
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы	Фебрильная нейтропения (26%) Нейтропения (49%) Тромбоцитопения (51%) Лейкопения (35%) Лимфопения (18%) Анемия (36%)
Нарушения со стороны иммунной системы		Гиперчувствительность (1%)
Нарушения обмена веществ и питания	Пониженный аппетит (12%)	Синдром лизиса опухоли (2%) Гиперурикемия (4%)
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль (28%)
Нарушения со стороны сосудов	Кровотечение (33%)в (включая кровоизлияниениев центральной нервной системе (1%), кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (6%), кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта (4%), носовое кровотечение (15%)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Боль в животе (23%) Рвота (15%) Диарея (17%) Тошнота (31%) Стоматит (13%) Запор (17%)	Асцит (4%) Вздутие живота (6%)
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Гипербилирубинемия (21%) Повышение активности трансаминаз (26%) Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (21%)	Веноокклюзионная болезнь печени (синусоидальный обструкционный синдром) (3% (пре-ТГСК)г
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Пирексия (32%) Повышенная утомляемость (35%) Озноб (11%)
Лабораторные и инструментальные данные	Повышение активности щелочной фосфатазы (13%)	Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (1%) Повышение активности амилазы (5%) Повышение активности липазы (9%)
Травмы, интоксикации и осложнения процедур	Инфузионная реакция (10%)

К нежелательным реакциям относились возникшие после начала лечения явления любой причинной обусловленности, развившиеся в день 1 цикла 1 или после него в течение 42 дней после получения последней дозы инотузумаба озогамицина, но до начала новой противоопухолевой терапии (включая ТГСК).
Предпочтительные термины были взяты из Медицинского словаря терминологии для регуляторной деятельности (MedDRA), редакции 19.1.
Сокращения: ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз; ТГСК - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
аТермин «инфекция» также включает другие виды инфекций. Примечание: у пациентов могли выявить >1 типа инфекций.
бТермин «панцитопения» включает следующие зарегистрированные предпочтительные термины: недостаточность костного мозга, фебрильная аплазия костного мозга и панцитопения.
вТермин «кровотечение» также включает другие типы кровотечений. Примечание: у пациентов могли выявить >1 типа кровотечений.
гВБП/СОС включают 1 дополнительного пациента с венооклюзионной болезнью печени, развитие которой произошло в день 56 без проведения ТГСК. Случаи ВБП/СОС были зарегистрированы также у 18 пациентов после проведения последующей ТГСК.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Гепатотоксичность, включая ВБП/СОС. В опорном клиническом исследовании (N=164) ВБП/СОС было зарегистрировано у 23 (14%) пациентов, включая 5 (3%) пациентов во время исследуемой терапии или в последующем наблюдении без проведения ТГСК. Среди 79 пациентов, которые перешли на последующую ТГСК (8 из которых получили дополнительную терапию «спасения» после лечения инотузумабом озогамицином до проведения ТГСК), ВБП/СОС было зарегистрировано у 18 (23%) пациентов. Пять из 18 случаев ВБП/СОС, которые произошли после выполнения ТГСК, имели летальный исход.
О случаях ВБП/СОС сообщалось в течение 56 дней после последней дозы инотузумаба озогамицина без

Аналоги и заменители