Бозенекс

Другие названия и синонимы

Bosenex.

Бозенекс

Действующие вещества

• Бозентан (125 мг:129.082 мг)

Фармакологическая группа

Другие сердечно-сосудистые средства || Вазодилататоры

Бозенекс

Аналоги

Полные аналоги по веществу

• Бозентан
• Траклир
• Бозентан Канон
• БОЗЕНТАН Фармасинтез
• Бозентан-Эдвансд

Аналоги по действию

• Адемпас [Риоцигуат]
• Мацитентан-29Ф [Мацитентан]
• Максицентан [Мацитентан]
• Мацитентан [Мацитентан]

ATX код

C02KX01 Бозентан.

Используется в лечении

• Q24 Другие врожденные аномалии [пороки развития] сердца
• I27.0 Первичная легочная гипертензия
• I27 Другие формы легочно-сердечной недостаточности
• Q21.0 Дефект межжелудочковой перегородки

Состав

Описание лекарственной формы

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.
На поперечном разрезе - ядро белого или почти белого цвета, допускается желтоватый оттенок.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 62,5 мг и 125 мг.
По 14 табл. в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ белого цвета и фольги алюминиевой. По 4 контурные ячейковые упаковки в пачке из картона.

Фармакодинамика

Бозентан является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов типа ЕТA и ЕТB. Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения ЧСС.
Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных среди известных в настоящий момент вазоконстрикторов, который также обладает способностью стимулировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование, а также проявляет противовоспалительную активность. Эти эффекты индуцируются при связывании ЕТ-1 с рецепторами ЕТA и ЕТB, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрации ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и болезнях соединительной ткани, в тч при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что предполагает участие ЕТ-1 в патогенезе этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности, повышенные концентрации ЕТ-1 строго коррелируют с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний.
Бозентан конкурирует с ЕТ-1 и другими ЕТ-пептидами за связывание с ЕТA и ЕТB, с незначительно более высоким сродством к рецепторам ЕТA (Ki= 4,1-43 нмоль) по сравнению с рецепторами ЕТB (Ki = 38-730 нмоль).
Бозентан специфически блокирует ЕТ-рецепторы и не связывается с другими рецепторами.
При изучении ЛАГ на моделях на животных показано, что длительное введение бозентана внутрь снижает легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) и способствует обратному развитию гипертрофии сосудов легких и правого желудочка. Показано, что при легочном фиброзе бозентан уменьшает накопление коллагена в легких. Результаты инвазивных исследований гемодинамики показали, что лечение бозентаном приводит к значительному повышению сердечного индекса (СИ), а также существенному снижению давления в легочной артерии (ДЛА), ЛСС и среднего давления в правом предсердии.
Длительное (в течение 12 и 16 нед) лечение взрослых пациентов с ЛАГ (первичной и вторичной, преимущественно ассоциированной со склеродермией) III-IV функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ бозентаном в комбинации с антикоагулянтами, вазодилататорами (БКК), диуретиками, кислородом и дигоксином, но не эпопростенолом, сопровождалось уменьшением выраженности симптомов ЛАГ и значительным увеличением толерантности к физическим нагрузкам (по результатам теста с 6-минутной ходьбой). Эти эффекты отмечались через 4 нед, отчетливо проявлялись через 8 нед и сохранялись до 28 нед в подгруппе пациентов активного лечения.
В исследовании пациентов с ЛАГ II ФК показано значительное увеличение времени до начала клинического ухудшения (комбинированная точка, включающая прогрессирование симптомов заболевания, госпитализацию вследствие ЛАГ и случаи смерти).
У пациентов с ЛАГ III ФК и пороками сердца в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера, увеличение среднего значения насыщения крови кислородом свидетельствовало о том, что бозентан не усугубляет гипоксемию и среднее значение ЛСС значительно снижается в группе бозентана.
При изучении бозентана у пациентов с ЛАГ III ФК в сочетании с ВИЧ-инфекцией показано повышение толерантности к физическим нагрузкам в сравнении с исходными данными.
В двух основных плацебо-контролируемых исследованиях и их открытых продлениях у всех пациентов, получающих бозентан, в течение длительного времени проводили оценку жизненно важных показателей. Средняя продолжительность приема бозентана составила (1,9±0,7) года (от 0,1 до 3,3 года), клиническое состояние пациентов контролировали в среднем в течение (0,2±0,6) года. У большей части пациентов был подтвержден диагноз первичной ЛАГ (72%) и определен III ФК (84%) по классификации ВОЗ. Показатель выживаемости в группе в целом (согласно оценке по методу Каплан-Майера) через 1 год лечения бозентаном составил 93%, а через 2 года - 84 %. У пациентов с системной склеродермией показатели выживаемости по методу Каплан-Майера были ниже.
Изучение эффективности у детей с ЛАГ. Исследование параметров фармакокинетики бозентана проводили у детей с ЛАГ II-III ФК от 3 до 15 лет в течение 12 нед терапии препаратом. Анализ гемодинамических показателей указывает на увеличение СИ на 0,5 л/мин/м2, а также на умеренное снижение среднего ДЛА до 8 мм и ЛСС - до 389 дин·с/см5.
Системная склеродермия с язвенным поражением конечностей. Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с системной склеродермией и язвенным поражением конечностей (в стадии обострения или случаях, когда язвенное поражение отмечали в течение последнего года) показали, что в течение всего периода применения бозентана наблюдается достоверное уменьшение числа новых язвенных поражений конечностей по сравнению с плацебо.
У пациентов, получавших бозентан или плацебо в течение 16 нед, в среднем отмечено 1,4 и 2,7 случая новых язвенных поражений соответственно (р=0,0042).
В исследовании продолжительностью 24 нед число новых язвенных поражений конечностей у пациента составляло в среднем 1,9 и 2,7 соответственно (р=0,0351).
Влияние бозентана на скорость заживления язвенных поражений не установлено.

Фармакокинетика

Фармакокинетику бозентана подробно изучали в исследованиях с участием здоровых добровольцев. Данные по изучению фармакокинетики у ограниченного числа пациентов с ЛАГ свидетельствуют о том, что у них системное воздействие бозентана в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.
Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозы и времени приема препарата. После в/в введения бозентана dVd и клиренс снижаются с увеличением дозы и повышаются со временем. После приема внутрь системная экспозиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг. При приеме внутрь более высокой дозы бозентана увеличение maxCmax в плазме крови и AUC по отношению к принятой дозе непропорционально и достигается с меньшей скоростью.
Всасывание. Абсолютная биодоступность бозентана у здоровых добровольцев после приема внутрь составляет около 50%, прием пищи не влияет на биодоступность. maxCmax в плазме крови достигается через 3-5 ч после приема препарата внутрь.
Распределение. Бозентан в высокой степени (более 98%) связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты. После однократного введения в/в в дозе 250 мг dVd составляет 18 л.
Метаболизм и выведение. После однократного введения в/в в дозе 250 мг клиренс - 8,2 л/ T1/2 - 5,4 При многократном применении концентрация бозентана в плазме крови снижается постепенно и составляет 50-65% от концентрации при однократном применении. Вероятно, снижение концентрации бозентана обусловлено аутоиндукцией ферментов печени. Равновесное состояние достигается в течение 3-5 дней. Бозентан выводится через кишечник с желчью после завершения метаболизма в печени при участии изоферментов цитохрома Р450 сYP2C9 и сYP3A4. Менее 3% принятой внутрь дозы выводится почками. В процессе метаболизма бозентана образуются 3 метаболита, но только один из них обладает фармакологической активностью. Фармакологически активный метаболит преимущественно выводится с желчью. У взрослых пациентов концентрация активного метаболита в плазме крови выше, чем у здоровых добровольцев. У пациентов с признаками холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать. Бозентан является индуктором изоферментов сYP2C9 и сYP3A4, а также, возможно, изофермента сYP2C19 и Р-gp. In vitro бозентан подавляет активность вSEP (Bile Salt Export Pump, насос выведения солей желчных кислот) в культурах гепатоцитов. В исследованиях in vitro >in vitro показано, что бозентан не оказывает значимый ингибирующий эффект на ряд изоферментов (CYP1A2, сYP2А6, сYP2В6, сYP2С8, сYP2С9, сYP2D6, сYP2Е1, сYP3А4). Следовательно, бозентан не повышает концентрацию в плазме крови лекарственных препаратов, метаболизм которых опосредован данными изоферментами.
Особые группы пациентов.
На основании исследований всех параметров можно предположить, что на фармакокинетику бозентана у взрослых не оказывают существенное влияние такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст пациента.
Дети старше 2 лет. Фармакокинетические параметры при однократном и многократном применении бозентана в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, изучали у детей с ЛАГ, дозу препарата подбирали на основании массы тела пациентов (АС-052-356 (BREATHE-3). Воздействие бозентана снижалось со временем по характерной для бозентана кривой, обусловленной способностью бозентана к аутоиндукции. Средние значения AUC (CV%) у детей, получающих бозентан 2 раза в сутки в дозах 31,25; 62,5 и 125 мг, составляли 3,496 (49%), 5,428 (79%) и 6,124 (27%) нг·ч/мл соответственно, и были ниже, чем значения 8,149 (47%) нг·ч/мл у взрослых пациентов с ЛАГ, которые получали 125 мг бозентана. В равновесном состоянии системная экспозиция у детей с массой тела 10-20, 20-40 и более 40 кг составила 43, 67 и 75% от соответствующих показателей у взрослых.
Нарушение функции печени. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью) не отмечено существенных изменений показателей фармакокинетики бозентана. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с легкими нарушениями функции печени значения AUC бозентана в равновесном состоянии выше на 9%, а активного метаболита Ro 48-5033 - на 33%. У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и ЛАГ, ассоциированной с портальной гипертензией, AUC бозентана в равновесном состоянии оказалась в 4,7 раза выше, а активного метаболита Ro 48-5033 - в 12,4 раза выше, чем у пациентов с ЛАГ с сохранной функцией почек.
Фармакокинетика бозентана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучена. Рекомендуется избегать применения препарата Бозенекс у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью).
Нарушение функции почек. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина 15-30 мл/мин) концентрация в плазме крови бозентана снижается примерно на 10%. Концентрация метаболитов бозентана в плазме крови возрастает примерно в 2 раза по сравнению с пациентами с сохранной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек не требуется коррекция дозы. Применение бозентана у пациентов, которым проводится гемодиализ, не изучено. Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из сосудистого русла во время гемодиализа не ожидается.

Показания к применению

Лечение легочной артериальной гипертензии с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II-IV ФК по классификации ВОЗ, взрослых и детей старше 3 лет, включая:
- первичную (идиопатическую и наследственную) легочную артериальную гипертензию;
- вторичную легочную артериальную гипертензию на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких;
- легочную артериальную гипертензию, ассоциированную с врожденными пороками сердца и в частности с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера;
Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бозентану или любому из компонентов препарата;
Нарушение функции печени умеренной и тяжелой степени тяжести (класс В и С по классификации Чайлд-Пью);
Исходное повышение активности печеночных трансаминаз: ACT и/или AЛT более чем в 3 раза от ВГН;
Одновременное применение с циклоспорином А;
Тяжелая артериальная гипотензия (cАД Применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не пользующихся надежными методами контрацепции;
Одновременное применение препарата с глибенкламидом, флуконазолом, рифампицином, мощными ингибиторами изоферментов сYP3A4 и сYP2C9 ( см «Взаимодействие» и «Особые указания»);
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Применение у детей до 18 лет для уменьшения числа новых дигитальных язв (в связи с отсутствием клинических данных);
Детский возраст до 3 лет (твердая лекарственная форма).
С осторожностью. Артериальная гипотензия. Хроническая обструктивная болезнь легких. Легкие нарушения функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью). Легочная артериальная гипотензия I ФК (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности применения). Сопутствующая левожелудочковая недостаточность.

При беременности и кормлении грудью

В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенное и фетотоксическое действие). Клинических исследований по применению препарата у женщин при беременности не проводили. Возможный риск применения бозентана во время беременности не изучен. Применение препарата Бозенекс при беременности противопоказано.
Перед началом лечения препаратом Бозенекс у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует подтвердить отсутствие беременности, врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациентам следует начать применение надежных методов контрацепции. Пациенты и врачи, которые назначают лечение, должны учитывать, что вследствие ФКВ препарат Бозенекс может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом не рекомендуется использовать метод гормональной контрацепции (лекарственные препараты, применяемые внутрь, в виде инъекций; трансдермальных терапевтических систем или имплантатов) как единственный; им необходимо применять дополнительный или альтернативный метод надежной контрацепции. Если имеются сомнения в отношении используемого метода контрацепции, для индивидуального подбора надежного метода контрацепции пациентке следует обратиться к врачу-гинекологу. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции и возможное негативное влияние беременности на течение ЛАГ, во время терапии препаратом Бозенекс рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность, что позволит диагностировать беременность на ранних сроках.
Не установлено, выделяется ли бозентан в грудное молоко. В период лечения препаратом Бозенекс грудное вскармливание следует отменить.
В доклинических исследованиях выявлено влияние на семенники. Результаты клинического исследования показали, что у 8 из 24 пациентов-мужчин с ЛАГ через 3 или 6 мес лечения бозентаном отмечалось уменьшение концентрации спермы на 42% и более от исходных значений. На основании клинических и доклинических данных нельзя исключить риск негативного влияния бозентана на сперматогенез у мужчин. Нельзя исключить неблагоприятное влияние длительного лечения бозентаном на сперматогенез у мальчиков.

Способ применения и дозы

Внутрь, утром и вечером, независимо от времени приема пищи, не разжевывая и запивая водой.
Лечение ЛАГ с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II-IV ФК по классификации ВОЗ.
Взрослые.
Начальная доза препарата Бозенекс составляет 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед, затем доза увеличивается до поддерживающей - 125 мг 2 раза в сутки.
Терапия в случае клинического ухудшения ЛАГ. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов лечения в случае клинического ухудшения (например при уменьшении дистанции по результатам теста с 6-минутной ходьбой не менее чем на 10% по сравнению с исходными показателями), несмотря на применение препарата Бозенекс в течение не менее 8 нед (из них в рекомендуемой дозе - не менее 4 нед). Однако у части пациентов при неэффективности препарата Бозенекспосле 8 нед применения положительный эффект может наблюдаться после дополнительных 4-8 нед лечения. При наступлении клинического ухудшения спустя несколько месяцев лечения препаратом Бозенекс целесообразность его дальнейшего применения следует оценить заново. Увеличение дозы препарата Бозенекс до 250 мг 2 раза в день у некоторых пациентов, при недостаточной эффективности его дозы 125 мг 2 раза в день, может способствовать некоторому повышению толерантности к физической нагрузке.
Следует тщательно взвесить соотношение польза/риск для принятия решения об увеличении дозы препарата, принимая во внимание зависимость гепатотоксического действия препарата Бозенекс от его дозы.
Прекращение терапии. Имеется ограниченный опыт наблюдений за пациентами после внезапного прекращения терапии препаратом Бозенекс. Сведений о клинически значимом ухудшении течения ЛАГ в результате резкой отмены препарата нет. Тем не менее, чтобы снизить риск клинического ухудшения состояния пациентов и предотвратить синдром отмены, дозу препарата рекомендуется снижать постепенно (уменьшая ее наполовину в течение 3-7 дней), одновременно начиная проведение альтернативной терапии.
Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии.
Назначение лечения и наблюдение за ним должен осуществлять только врач, имеющий опыт лечения системной склеродермии. У взрослых пациентов начальная доза препарата Бозенекс составляет 62,5 мг 2 раза в день в течение 4 нед, затем доза увеличивается до поддерживающей - 125 мг 2 раза в день. Этим рекомендациям нужно следовать и при возобновлении приема препарата Бозенекс после перерыва в лечении. Клинический опыт применения препаратов бозентана по данному показанию не превышает 6 мес. Необходимо регулярно оценивать эффективность терапии и необходимость ее продолжения. Следует проводить надлежащий анализ соотношения пользы от терапии и потенциального риска побочных реакций с учетом гепатотоксичности бозентана.
Дети. Данные об эффективности и безопасности применения препаратов бозентана по данному показанию у пациентов младше 18 лет отсутствуют.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции печени. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы препарата. Применения препарата Бозенекс у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени тяжести следует избегать (класс В и С по классификации Чайлд-Пью).
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек не требуется коррекция дозы препарата. У пациентов, находящихся на гемодиализе, не требуется коррекция дозы препарата.
Пожилой возраст. У пациентов старше 65 лет не требуется коррекция дозы препарата.
ЛАГ.
Дети старше 3 лет и пациенты с низкой массой тела.
Дети старше 3 лет с ЛАГ, а также пациенты с низкой массой тела (менее 40 кг) должны применять препарат Бозенекс в дозах, исходя из расчета массы тела ребенка/пациента.

Данные о применении препарата у пациентов с массой тела до 40 кг ограничены. Для подбора дозы таким больным следует использовать информацию, указанную в таблице подбора доз у детей с ЛАГ.

Побочные эффекты

В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных по различным показаниям, 2486 пациентов получали бозентан в дозах от 100 до 2000 мг, и 1838 пациентов получали плацебо. Продолжительность лечения составила в среднем 45 нед.
Наиболее часто (у 1% и более получающих бозентан и у 0,5% получающих плацебо) - отмечали головную боль (11,5 против 9,8%), отеки нижних конечностей и/или задержку жидкости (13,2 против 10,9%), повышение активности печеночных трансаминаз ACT и/или АЛТ (10,9 против 4,6%) и анемию/снижение Hb (9,9 против 4,9%).
Применение бозентана ассоциировалось с дозозависимым повышением активности печеночных трансаминаз и снижением Hb.
Побочные реакции в 20 плацебо-контролируемых исследованиях бозентана в зависимости от частоты возникновения были сгруппированы следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, Категории частоты не учитывают такие факторы, как продолжительность применения бозентана, данные анамнеза, исходные клинические данные. В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности. Клинически значимых различий по побочным реакциям, указанным в общей базе данных и отдельно по зарегистрированным показаниям, не отмечено.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, снижение Hb; нечасто - тромбоцитопения1, нейтропения1, лейкопения1; частота неизвестна - анемия или снижение Hb, когда необходимо проведение гемотрансфузии1.
Со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности (включая дерматит, кожный зуд, кожную сыпь)2; редко - анафилактические реакции и/или ангионевротический отек1.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль3; часто - обморок4.
Со стороны ССС: часто - ощущение сердцебиения1, 4, приливы крови к коже лица, снижение АД1, 4.
Со стороны ЖКТ. Часто - ГЭРБ, диарея.
Cо стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - изменение показателей функции печени; нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз (ACT, АЛТ) вследствие гепатита (включая возможное обострение существующего гепатита) и/или желтухи1; редко - цирроз печени1, печеночная недостаточность1.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - эритема.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - отек слизистой оболочки носа.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - периферические отеки, задержка жидкости5.
В постмаркетинговый период имеются сообщения о редких случаях цирроза печени неясной этиологии при длительном применении бозентана у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, одновременно применяющих многочисленные лекарственные препараты. Также отмечены редкие случаи развития недостаточности функции печени. Эти случаи повышают значимость строгого соблюдения ежемесячного контроля функции печени в течение всего периода лечения препаратом Бозенекс.
Неконтролируемые исследования у детей с ЛАГ (AC-052-356 (BREATH-3).
Профиль безопасности применения бозентана у детей (BREATH-3: n=19, бозентан 2 мг/кг 2 раза в сутки в течение 12 нед) не отличался от соответствующего профиля безопасности у взрослых пациентов с ЛАГ в опорных исследованиях. Наиболее часто у детей отмечали приливы крови к коже лица (21%), головную боль и повышение активности печеночных трансаминаз (16% для каждой побочной реакции).
Изменение лабораторных показателей.
Изменение активности печеночных трансаминаз. В клинической программе дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз наблюдалось в течение 26 нед лечения, развивалось постепенно, как правило бессимптомно. В постмаркетинговый период были получены сообщения о редких случаях развития у больных цирроза печени и недостаточности функции печени. Механизм возникновения указанных выше побочных реакций неясен. Активность печеночных трансаминаз может спонтанно снижаться при продолжении лечения без изменения дозы препарата Бозенекс или после ее снижения; тем не менее прекращение лечения или кратковременный перерыв в терапии все же может потребоваться.
В 20 проведенных исследованиях отмечено повышение активности печеночных трансаминаз в 3 раза и более у 11,2% пациентов, получавших бозентан, и у 2,4%, получавших плацебо. Повышение в 8 и более раз выше ВГН отмечено у 3,6% пациентов, получающих бозентан, и у 0,4%, получавших плацебо. Отмечено, что повышение активности печеночных трансаминаз ассоциировано с повышением концентрации билирубина в плазме крови (в 2 и более раз выше ВГН) у пациентов при отсутствии обструкции желчевыводяших путей в 0,2% случаев (5 пациентов), получающих бозентан, и в 0,3% случаев (6 пациентов), получавших плацебо.
Hb. Снижение Hb ниже 1 г/л от исходных значений отмечено у 8% пациентов, получающих бозентан, и у 3,9% получавших плацебо.
1 Побочные реакции, сообщения о которых получены на постмаркетинговом этапе применения препарата, включенные с частотой встречаемости, указанной в ходе 20 плацебо-контролируемых исследований.
2 Реакции повышенной чувствительности были отмечены у 9,9% пациентов, которые получали бозентан, и у 9,1% получавших плацебо.
3 Головную боль отмечали 11,5 % пациентов, которые получали бозентан, и 9,8% получавших плацебо.
4 Данные реакции могут быть обусловлены основным заболеванием.
5 Появление периферических отеков и задержку жидкости отмечали 13,2% пациентов, которые получали бозентан, и 10,9% получавших плацебо.

Взаимодействие

Бозентан подвергается метаболизму при участии изоферментов сYP2C9 и сYP3A4. Ингибирование изофермента сYP3A4 повышает концентрацию в плазме крови бозентана ( см Кетоконазол).
Влияние ингибирования изофермента сYP2C9 на концентрацию бозентана в плазме крови не изучали. При комбинированном применении следует соблюдать осторожность. Одновременное применение с флуконазолом, который в основном оказывает ингибирующее воздействие на изофермент сYP2C9 и лишь незначительное - на изофермент сYP3A4, может сопровождаться повышением концентрации бозентана в плазме крови. Данная комбинация не рекомендуется. По этой же причине не рекомендуется одновременное применение бозентана и мощных ингибиторов изофермента сYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибитора изофермента сYP2C9 (например вориконазол).
Бозентан является индуктором изоферментов сYP2C9 и сYP3A4. По данным исследования in vitro >in vitro, предполагается также роль индуктора изофермента сYP2C19. Поэтому при одновременном применении препарата Бозенекс и лекарственных препаратов, метаболизм которых опосредован этими изоферментами, концентрация их в плазме крови снижается. Следует учитывать возможность снижения эффективности лекарственных препаратов, метаболизм которых осуществляется с участием этих же изоферментов. Возможно, потребуется коррекция дозы одновременно применяемых ЛС после начала приема препарата Бозенекс, изменения его дозы или отмены.
Циклоспорин: одновременное применение препарата Бозенекс и циклоспорина (ингибитор кальциневрина) противопоказано. При таком сочетании препаратов начальная сmin бозентана в плазме крови повышается в 30 раз по сравнению с применением бозентана в монотерапии. ssCss бозентана в плазме крови увеличивается в 3-4 раза по сравнению с концентрацией бозентана в монотерапии. Возможный механизм данного взаимодействия заключается в ингибировании циклоспорином транспортного белка, ответственного за поступление бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина в плазме крови при этом снижается почти на 50%.
Такролимус, сиролимус. Одновременное применение с бозентаном в клинических исследованиях не изучалось, однако предполагается, что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с циклоспорином. Концентрация в плазме крови такролимуса и сиролимуса может снижаться при совместном применении с бозентаном. В связи с этим препарат Бозенекс не следует применять одновременно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости применения данной комбинации обязателен контроль состояния пациента и концентрации такролимуса и сиролимуса в плазме крови.
Глибенкламид. При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней снижается концентрация глибеикламида (субстрат изофермента сYP3A4) в плазме крови на 40%, что может сопровождаться значительным снижением гипогликемического эффекта глибенкламида. Концентрация бозентана в плазме крови также снижается на 29%. Кроме того, у пациентов, получающих сопутствующее лечение, возрастает риск повышения активности печеночных трансаминаз. Оба активных вещества, глибенкламид и бозентан, оказывают ингибирующее воздействие на насос транспорта солей желчных кислот, за счет чего можно объяснить повышение активности печеночных трансаминаз. В связи с вышеуказанным, Бозенекс не следует применять одновременно с глибенкламидом. Нет данных о возможном лекарственном взаимодействии с другими производными сульфонилмочевины.
Гормональные контрацептивы. При одновременном применении в течение 7 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки и перорального контрацептива для однократного приема - комбинированного препарата, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола - отмечалось снижение AUC для его компонентов на 14 и 31% соответственно. У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56 и 66% соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной, независимо от пути введения препарата (внутрь, инъекционно, трансдермально или в виде имплантатов) во время приема препарата Бозенекс.
Варфарин. При одновременном применении с бозентаном в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 6 дней у здоровых добровольцев снижается концентрация S-варфарина (субстрат изофермента сYP2C9) и R-варфарина (субстрат изофермента сYP3A4) в плазме крови на 29 и 38% соответственно. Опыт одновременного применения бозентана и варфарина у больных с ЛАГ не сопровождался значимыми клинически изменениями МНО и дозы варфарина (на момент окончания исследования по сравнению с исходными значениями). Кроме того, частота коррекции дозы варфарина во время исследования в связи с изменениями МНО или побочным действием не отличались у пациентов, получавших бозентан или плацебо. Не требуется коррекция дозы варфарина или других пероральных антикоагулянтов в начале терапии препаратом Бозенекс. Однако рекомендуется обязательный контроль МНО, особенно в начале применения препарата Бозенекс и на этапах увеличения дозы.
Симвастатин. При одновременном применении в течение 5 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки снижается концентрация симвастатина (субстрат изофермента сYP3A4) и его активной формы β-гидроксикислоты в плазме крови на 34 и 46% соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в плазме крови. При совместном применении симвастатина и препарата Бозенекс рекомендуется контроль концентрации Хс в плазме крови с последующей коррекцией дозы симвастатина.
Кетоконазол: одновременное применение в течение 6 дней бозентана в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки и кетоконазола, мощного ингибитора изофермента сYP3A4, сопровождается двукратным повышением концентрации бозентана в плазме крови. Коррекция дозы препарата Бозенекс не проводится. Повышение концентрации бозентана в плазме крови предполагается также при одновременном применении итраконазола и ритонавира, несмотря на отсутствие подтверждения в исследованиях in vivo >in vivo. Тем не менее, при комбинации бозентана с ингибитором сYP3A4 у пациентов со сниженным метаболизмом изофермента сYP2C9 существует риск значительного повышения концентрации бозентана, что может увеличивать частоту и выраженность побочных эффектов препарата.
Рифампицин. При одновременном применении у здоровых добровольцев в течение 7 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки и рифампицина, который является индуктором изоферментов сYP2C9 и сYP3A4, концентрация бозентана в плазме крови снижалась на 58%, а у отдельных пациентов - на 90%. Вследствие этого возможно значимое снижение эффекта препарата Бозенекс при совместном применении с рифампицином. Данных о совместном применении с другими индукторами изофермента сYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, а также препаратами, в состав которых входит зверобой продырявленный, недостаточно, тем не менее, с большой долей вероятности при их совместном применении нельзя исключить значительное снижение эффективности лечения препаратом Бозенекс.
Эпопростенол: ограниченные результаты исследования (АС-052-356 (BREATH-3), в ходе которого 10 детей получали бозентан в сочетании с эпопростенолом, указывают на то, что после однократного и многократного приема этих препаратов maxCmax бозентана в плазме крови и AUC были примерно одинаковыми у пациентов, получавших и не получавших инфузию эпопростенола.
Силденафил. При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63% и повышение AUC бозентана на 50%. Изменения концентраций веществ в плазме не имеют клинической значимости, коррекция доз препаратов не требуется.
Дигоксин, нимодипин, лозартан: одновременное применение бозентана в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней сопровождается снижением концентрации дигоксина в плазме крови AUC, maxCmax и начальной сmin на 12, 9 и 23% соответственно. Механизм этого взаимодействия, возможно, связан с влиянием на P-gp. Клиническая значимость данного взаимодействия незначительна. Одновременное применение нимодипина или лозартана не оказывает влияние на экспозицию бозентана.
Лопинавир/ритонавир (и другие протеазные ингибиторы повышенной активности): при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки и комбинации лопинавир + ритонавир 400+100 мг 2 раза в сутки в течение 9,5 дней у здоровых добровольцев сmin бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при применении только одного бозентана. ssCss бозентана в плазме крови на 9-й день оказалась в 5 раз выше, чем при приеме только бозентана. Ингибирование ритонавиром изофермента сYP3A4 и транспортного белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, снижает клиренс бозентана, и вероятно, таким образом можно объяснить механизм данного взаимодействия. У пациентов, одновременно получающих Бозенекс и препараты, содержащие комбинацию лопинавир + ритонавир или другие протеазные ингибиторы повышенной