Целзентри

Основная информация

( +2)

Другие названия и синонимы

Celsentri.

Действующие вещества

Маравирок

Фармакологическая группа

Средства для лечения ВИЧ-инфекции || Ингибиторы ВИЧ протеаз

Аналоги по действию

Калетра [Лопинавир + Ритонавир Лопинавир, Ритонавир]
Невирапин [Невирапин]
ДАРУНАВИР-НАНОЛЕК [Дарунавир]
ЛОПИРИТА [Лопинавир + Ритонавир Лопинавир, Ритонавир]

ATX код

J05AX09 Маравирок.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

5 лет.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Список литературы

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2017.

Характеристика вещества

Противовирусное ЛС, принадлежащее к классу антагонистов хемокиновых рецепторов.

Фармакодинамика

Фармакодинамика.
Механизм действия. Маравирок селективно связывается с хемокиновыми рецепторами сCR5, предотвращая проникновение ВИЧ-1, тропного к данным рецепторам, внутрь клетки.
Фармакодинамические эффекты.
Противовирусная активность в культуре клеток. Ингибирующая концентрация, при которой активность возбудителя in vitro >in vitro подавляется на 90% (ЕС90), в 43 первичных клинических изолятах сCR5-тропного ВИЧ-1 составила 0,57 (0,06-10,7) нг/мл (несвязанная фракция), без значимых изменений между различными протестированными подтипами.
Маравирок не обладает противовирусной активностью в культуре клеток в отношении вирусов, которые способны использовать сXCR4 в качестве корецептора для проникновения в клетку (вирусы с двойной тропностью или сXCR4-тропные вирусы, в целом именуемые ниже сXCR4-тропные вирусы). Противовирусная активность маравирока в отношении ВИЧ-2 не изучалась.
При совместном применении с другими антиретровирусными ЛС в культуре клеток маравирок не демонстрировал антагонизм с различными НИОТ, ННИОТ, ингибиторами протеазы ВИЧ, а также ингибитором слияния ВИЧ - энфувиртидом.
Резистентность.
Устойчивость вируса к маравироку может проявляться двумя путями: за счет селекции вируса, способного связываться с хемокиновыми рецепторами сXCR4 в качестве корецептора для проникновения в клетку (CXCR4-тропный вирус), либо селекции вируса, продолжающего использовать исключительно сCR5-рецепторы (CCR5-тропный вирус).
Резистентность в культуре клеток.
Варианты ВИЧ-1, обладающие пониженной чувствительностью к маравироку, были отобраны в культуре клеток в результате нескольких пассажей сCR5-тропных клинических изолятов вирусов. Устойчивые к маравироку вирусы оставались сCR5-тропными, конверсия сCR5-тропного вируса в сXCR4-тропный не происходила.
Фенотипическая резистентность. Кривые зависимости ингибирующих концентраций для устойчивых к маравироку вирусов не достигали 100% ингибирования в исследованиях с использованием серии разведений маравирока. Кратное изменение стандартной ЕС50 не являлось параметром, пригодным для измерения фенотипической устойчивости, данные значения оставались неизменными, несмотря на периодическое снижение чувствительности.
Генотипическая резистентность. Было обнаружено накопление мутаций в оболочечном гликопротеине gp 120 (вирусный белок, который связывается с корецептором сCR5). Положение этих мутаций в различных изолятах отличалось. Поэтому связь этих мутаций с чувствительностью к маравироку у других вирусов неизвестна.
Перекрестная резистентность. Все клинические изоляты ВИЧ-1, устойчивые к НИОТ, ННИОТ, ингибиторам протеазы ВИЧ и энфувиртиду, были чувствительны к маравироку в культуре клеток. Устойчивые к маравироку вирусы в культуре клеток оставались чувствительными к ингибитору слияния энфувиртиду и ингибитору протеазы ВИЧ саквинавиру.
Резистентность in vivo.
Оба пути развития устойчивости наблюдались в клинических исследованиях маравирока у взрослых пациентов - как ранее не получавших лечение, так и с ранее проводившейся антиретровирусной терапией.
Наличие сXCR4-тропного вируса при неудаче лечения обусловлено его присутствием в исходной вирусной популяции. Проведение теста для исключения присутствия этой формы вируса до начала лечения уменьшает риск неудачи терапии, связанной с данным путем развития устойчивости.
У пациентов с неудачей терапии и имеющих только R5-тропные вирусы маравирок можно считать активным, если максимальное значение показателя ингибирования (MPI) - ≥95% (тест Phenosense Entry). Остаточная активность in vivo >in vivo для вирусов со значением MPI 50 не является значимым механизмом вирусологической неудачи.
Генотипическая резистентность. В настоящее время ключевые мутации (в петле V3) не могут быть указаны вследствие высокой вариабельности последовательности V3 и малого количества проанализированных образцов.
Пациенты с ранее проводившейся антиретровирусной терапией.
В базовых исследованиях (MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2) у 7,6% пациентов в период между скринингом и исходной оценкой (период от 4 до 6 нед) тропизм изменялся с сCR5 на сXCR4, либо на двойной/смешанный.
Вирусологическая неудача при наличии сXCR4-тропного вируса. сXCR4-тропный вирус был обнаружен при вирусологической неудаче примерно у 55% пациентов, у которых маравирок был неэффективен, по сравнению с 6% пациентов, у которых наблюдалась вирусологическая неудача в группе приема только оптимизированной базисной терапии (ОБТ).
Для исследования вероятного происхождения сXCR4-тропного вируса во время лечения был проведен углубленный клональный анализ вирусов, выделенных у 20 репрезентативных пациентов (16 пациентов из группы маравирока и 4 пациента из группы только ОБТ) с выявленным сXCR4-тропным вирусом. Данное исследование показало, что СХСR4-тропный вирус происходит из ранее существовавшего источника СХСR4-тропного вируса, не обнаруженного при исходной оценке, а не из мутирующего сCR5-тропного вируса, присутствующего при исходной оценке. В ходе анализа тропизма после неудачи терапии маравироком при наличии сXCR4-тропного вируса у пациентов с сCR5-вирусом при исходной оценке было выявлено, что популяция вируса возвращалась к сCR5-тропизму у 33 из 36 пациентов при последующем наблюдении в течение более 35 дней. На основании имеющихся данных установлено, что в случае неудачи лечения при наличии сXCR4-тропного вируса характер резистентности к другим антиретровирусным ЛС был сходным с таковым в популяции с сCR5-тропным вирусом в начале исследования. Следовательно, при выборе схемы лечения следует учитывать, что вирусы, входящие в ранее не выявленную сXCR4-тропную популяцию ( второстепенные вирусные популяции), имеют такой же тип резистентности, как и сCR5-тропные популяции.
Вирусологическая неудача при наличии сCR5-тропного вируса. Фенотипическая резистентность: в случае безуспешного лечения маравироком у пациентов с сCR5-тропным вирусом 22 из 58 пациентов имели вирус со сниженной чувствительностью к маравироку. Кроме того, в 2 случаях безуспешного лечения пациенты имели ≥3-кратные сдвиги значений EC50 для маравирока во время неудачи, но значение этого явления неизвестно. У остальных пациентов признаков наличия вируса с пониженной чувствительностью не отмечалось, что было определено с помощью вирусологических тестов в репрезентативной группе. В последней группе была отмечена низкая экспозиция, в некоторых случаях это было связано с недостаточной приверженностью лечению.
Пациенты, не получавшие лечение.
В основном исследовании (MERIT) у 3,8% пациентов (13/343) в период между скринингом и исходной оценкой (период от 4 до 6 нед) тропизм вирусов изменялся с сCR5 на сXCR4 либо на двойной/смешанный.
Вирусологическая неудача при наличии сXCR4-тропного вируса. СХСВ4-тропный вирус был обнаружен при неудаче лечения примерно у 28% (24/86) пациентов с ССR5-тропным вирусом при исходной оценке и у пациентов, у которых наблюдалась неудача при лечении маравироком по сравнению с отсутствием случаев вирусологической неудачи в группе эфавиренза. По результатам повторного анализа, в ходе которого пациенты, при проведении скрининга имевшие сXCR4-тропный вирус, определенный путем расширенного анализа чувствительности и тропизма, были цензурированы из анализа, среди пациентов с сCR5-тpoпным вирусом при исходной оценке и вирусологической неудачей при лечении маравироком сXCR4-тропный вирус был обнаружен у 21% (25/118) по сравнению с его отсутствием в группе эфавиренза. У двух пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, которые участвовали в исследовании монотерапии фазы IIа, проводили углубленный клональный анализ, при этом после 10 дней лечения маравироком был обнаружен сXCR4-тропный вирус. В соответствии с углубленным клональным анализом, который проводили у получавших лечение пациентов, был обнаружен сXCR4-тропный вариант, который присутствовал до начала лечения.
Вирусологическая неудача при наличии сCR5-тропного вируса. Фенотипическая резистентность: в случае безуспешного лечения маравироком у пациентов с сCR5-тропным вирусом у 6 из 38 пациентов был выявлен вирус со сниженной чувствительностью к маравироку. У оставшихся 32 пациентов не были обнаружены признаки наличия вируса с пониженной чувствительностью, что было подтверждено с помощью вирусологических тестов в репрезентативной группе. Еще у одного пациента наблюдался ≥3-кратный сдвиг значения ЕС50 для маравирока при вирусологической неудаче.
Фармакокинетика.
Всасывание. Абсорбция маравирока вариабельна и характеризуется множественными пиками. У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь маравирока в дозе 300 мг его средняя maxCmax в плазме крови достигается через 2 ч (диапазон 0,5-4 ч). При приеме маравирока внутрь в дозах от 1 до 1200 мг фармакокинетика носила независимый от дозы характер. Абсолютная биодоступность маравирока при приеме в дозе 100 мг составляет 23% и предполагаемая биодоступность в дозе 300 мг - 33%. Маравирок является субстратом для эффлюксного переносчика Р-gp.
Совместный прием в дозе 300 мг с жирной пищей во время завтрака у взрослых здоровых добровольцев сопровождался уменьшением Сmах и AUC маравирока на 33%, при более высоких дозах наблюдалось снижение влияния приема пищи.
В исследованиях по оценке перорального применения маравирока у взрослых пациентов, которые продемонстрировали эффективность/антивирусную активность и безопасность маравирока, ограничений по приему пищи не было. Таким образом, маравирок можно принимать в рекомендованных дозах независимо от приема пищи.
Распределение. Маравирок связывается (примерно 76%) с белками плазмы крови человека и характеризуется умеренным сродством к альбумину и альфа1-кислому гликопротеину. dVd маравирока составляет примерно 194 л.
Метаболизм. Исследования с участием человека и исследования in vitro >in vitro с использованием микросом печени человека и экспрессируемых ферментов продемонстрировали, что маравирок преимущественно метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450 до метаболитов, которые практически неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro >in vitro показали, что изофермент сYP3A4 является основным изоферментом, ответственным за метаболизм маравирока. Также исследования in vitro >in vitro показали, что полиморфные изоферменты сYP2C9, сYP2D6 и сYP2C19 не вносят существенный вклад в метаболизм маравирока.
После однократного приема внутрь дозы 300 мг маравирок является основным циркулирующим веществом (примерно 42% радиоактивной фракции). Наиболее значимым циркулирующим метаболитом (примерно 22% радиоактивной фракции) у человека является вторичный амин, образованный в ходе N-дезалкилирования. Этот полярный метаболит не обладает значимой фармакологической активностью. Другие метаболиты представляют собой продукты моноокисления и являются только незначительными компонентами радиоактивной фракции плазмы крови.
Выведение. Было проведено исследование массового баланса и выведения при применении однократной дозы 300 мг маравирока, меченого 14С. Примерно 20% радиоактивной фракции выводится почками, а 76% - через кишечник в течение 168 Маравирок является основным веществом, присутствующим в моче (в среднем 8% от дозы) и кале (в среднем 25% от дозы). Остальная часть выводится в виде метаболитов. После в/в введения (30 мг) 1/2T1/2 маравирока составлял 13,2 22% от дозы выводилось в неизмененном виде почками, а значения общего и почечного клиренса составили 44 и 10,2 л/ч соответственно.
Особые группы пациентов.
Дети. Фармакокинетика маравирока у детей младше 16 лет не изучалась.
Пожилой возраст. При проведении популяционного анализа результатов исследований I/IIа и III фазы (16-65 лет) влияние возраста выявлено не было. Фармакокинетика маравирока у пациентов старше 65 лет не изучалась.
Нарушение функции почек. В исследовании сравнивалась фармакокинетика однократной дозы маравирока 300 мг у взрослых пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина inf (коэффициент вариации, %) для маравирока были следующими: здоровые добровольцы (нормальная функция почек) - 1348,4 нг·ч/мл (61%), пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени - 4367,7 нг·ч/мл (52%), пациенты с ТСБП (прием дозы после диализа) - 2677,4 нг·ч/мл (40%) и пациенты с ТСБП (прием дозы перед диализом) - 2805,5 нг·ч/мл (45%). У здоровых добровольцев (нормальная функция почек) Сmах (коэффициент вариации, %) составляла 335,6 нг/мл (87%), у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени - 801,2 нг/мл (56%), у пациентов с ТСБП - 576,7 нг/мл (51%) (прием дозы после диализа) и 478,5 нг/мл (38%) (прием дозы до диализа). Диализ оказывал минимальное влияние на экспозицию у пациентов с ТСБП. В исследованиях с однократным приемом маравирока в дозе 300 мг его экспозиция у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и ТСБП находилась в том же диапазоне, что и у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек. В связи с этим отсутствует необходимость в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек при отсутствии сопутствующего приема сильных ингибиторов изофермента сYP3A4.
Кроме того, было проведено сравнительное исследование по оценке фармакокинетики многократных доз маравирока в комбинации с саквинавиром/ритонавиром 1000/100 мг 2 раза в сутки в течение семи дней (сочетание с сильным ингибитором изофермента сYP3A4) у пациентов с нарушением функции почек легкой (Cl креатинина >50 и ≤80 мл/мин, N=6) и умеренной (Cl креатинина ≥30 и ≤50 мл/мин, N=6) степени, по сравнению со здоровыми добровольцами (N=6). Пациенты получали маравирок в дозе 150 мг с различным интервалом (здоровые добровольцы - каждые 12 пациенты с нарушением функции почек легкой степени - каждые 24 пациенты с нарушением функции почек умеренной степени - каждые 48 ч). Средняя концентрация (Cavg) маравирока в течение 24 ч составляла 445,1; 338,3 и 223,7 нг/мл у пациентов с нормальной функцией почек, нарушением функции почек легкой степени и нарушением функции почек умеренной степени соответственно. сavg маравирока через 24-48 ч у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени была ниже (32,8 нг/мл). В связи с этим у взрослых пациентов с нарушением функции почек умеренной степени (и с экстраполяцией на пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени) частота дозирования, превышающая 24 может привести к неадекватной экспозиции в интервале 24-48 Пациентам с нарушением функции почек, получающим маравирок совместно с сильными ингибиторами изофермента сYP3A4, рекомендована доза 150 мг каждые 24.
Нарушение функции печени. Маравирок метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании сравнивалась фармакокинетика однократного приема маравирока в дозе 300 мг у взрослых пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью, N=8) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью, N=8) степени, по сравнениию со здоровыми пациентами (N=8). Средние геометрические значения Сmах и AUC до последнего измерения (AUClast) были на 11 и 25% соответственно выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени и на 32 и 46 % выше у пациентов с нарушением функции печени средней степени в сравнении с нормальной функцией печени. Влияние нарушения функции печени средней степени может быть недооценено в связи с небольшим количеством данных, полученных у пациентов со сниженной метаболической активностью и с повышенным почечным клиренсом, поэтому результаты следует интерпретировать с осторожностью. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени фармакокинетика маравирока не изучалась.
Раса. Объединенные данные популяционного анализа фармакокинетики в фазе I/IIа показали, что экспозиция у представителей монголоидной расы была выше (26,5%, N=95) по сравнению с представителями других рас (N=318). Однако в исследовании по оценке фармакокинетических различий между пациентами европеоидной (N=12) и монголоидной (N=12) расы не было выявлено различие между этими двумя популяциями. Данные популяционного анализа фармакокинетики у всех пациентов, которые принимали маравирок в исследовании MERIT, показали статистически значимую, более высокую экспозицию (17,5%) у пациентов негроидной расы (N=143) и других пациентов (N=35) (совместно) по сравнению с объединенной группой пациентов европеоидной (N=327) и монголоидной расы (N=10). Коррекция дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.
Пол. Объединенные данные анализа популяционной фармакокинетики в I/IIа фазе показали, что пол не оказывает влияние на концентрацию маравирока (женщины: N=96, 23,2% общей популяции). Коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших или получавших антиретровирусную терапию, инфицированных ВИЧ-1 с тропизмом только к сCR5-корецептору, в комбинации с другими антиретровирусными ЛС.

Противопоказания

Гиперчувствительность; возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

Ограничения к использованию

Сердечно-сосудистые заболевания или повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний; сопутствующий гепатит В или С (в связи с недостаточностью данных о применении у таких пациентов); нарушение функции печени (в связи с незначительным опытом применения у таких пациентов); нарушение функции почек тяжелой степени у пациентов с наличием факторов риска развития ортостатической гипотензии или ортостатической гипотензией в анамнезе, либо при одновременном применении ЛС, приводящих к снижению АД, в связи с риском развития у данных пациентов ортостатической гипотензии; сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, в связи с повышенным риском развития нежелательных реакций со стороны ССС, вызванных ортостатической гипотензией; тяжелая почечная недостаточность с одновременным применением бустированных ингибиторов протеазы ВИЧ (таких как саквинавир, дарунавир, лопинавир - все в сочетании с ритонавиром) (в связи с риском развития ортостатической гипотензии); одновременный прием флуконазола.
Не рекомендуется одновременное применение маравирока с комбинациями фосампренавир + ритонавир, рифампицин + эфавиренз и ЛС, содержащими зверобой продырявленный.

При беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA. в.
Значимые клинические данные о применении маравирока во время беременности отсутствуют. В исследованиях у крыс и кроликов была выявлена репродуктивная токсичность при применении маравирока в высоких концентрациях. У этих видов животных первичная фармакологическая активность (сродство к рецепторам сCR5) была ограничена. Маравирок следует применять во время беременности только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Специалисты рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам по возможности отказаться от кормления грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.
На основании данных, полученных на животных, ожидается, что маравирок будет экскретироваться с грудным молоком у человека, хотя в исследованиях с участием человека это не было подтверждено.
Фертильность. Отсутствуют данные о влиянии маравирока на фертильность у человека. В исследованиях на крысах нежелательное влияние на фертильность самцов или самок не выявлено.

Побочные эффекты

Данные клинических исследований.
Профиль безопасности маравирока был изучен в клинических исследованиях IIb-III фазы с участием 1374 ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которые получали как минимум одну дозу маравирока. Исследования включали 426 пациентов с предшествующим опытом лечения и 360 пациентов, ранее не получавших лечение, которые принимали маравирок в дозе 300 мг 2 раза в сутки, а также 414 пациентов с предшествующим опытом лечения и 174 пациента, ранее не получавших лечение, которые принимали маравирок в дозе 300 мг 1 раз в сутки в течение как минимум 24 нед. Оценка связанных с терапией нежелательных реакций у взрослых пациентов, инфицированных ССR5-тропным ВИЧ-1, была проведена на основании объединенных данных двух исследований IIb-III фазы среди пациентов с предшествующим опытом лечения (MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2) и одного исследования, проведенного у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение (MERIT).
Наиболее распространенными нежелательными реакциями, зарегистрированными в исследованиях Ilb-III фазы, являлись тошнота, диарея, повышенная утомляемость и головная боль. Эти нежелательные реакции встречались часто (≥1/100, Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. В каждой группе с указанной частотой встречаемости нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, Приведенные ниже нежелательные реакции и отклонения лабораторных показателей не классифицированы в зависимости от длительности воздействия маравирока.
Далее перечислены клинически значимые нежелательные реакции средней или высокой интенсивности, развившиеся у пациентов, получавших лечение маравироком, в исследованиях Ilb-III фазы, частота встречаемости которых превышает таковую при лечении препаратом сравнения. Эти нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях, были оценены как возможно связанные с применением маравирока.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Нечасто - пневмония, кандидоз пищевода.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - рак желчного протока, диффузная В-крупноклеточная лимфома, болезнь Ходжкина, метастазы в кости, метастазы в печени, метастазы в брюшине, рак носоглотки, рак пищевода.
Со стороны крови и лимфатической системы. Часто - анемия; редко - панцитопения, гранулоцитопения.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - анорексия.
Нарушения психики. Часто - депрессия, бессонница.
Со стороны нервной системы. Нечасто - эпилептический припадок, эпилепсия.
Со стороны сердца. Редко - стенокардия.
Со стороны ЖКТ. Часто - боль в области живота, метеоризм, тошнота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей1: часто - повышение активности АЛТ, ACT; нечасто - гипербилирубинемия, повышение активности ГГТ; редко - токсический гепатит, печеночная недостаточность, цирроз печени, повышение активности ЩФ крови; очень редко - печеночная недостаточность с аллергическими проявлениями.
Со стороны кожи и подкожных тканей1: часто - сыпь; редко - синдром Стивенса-Джонсона; неизвестно - токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Нечасто - миозит, повышение активности КФК в крови; редко - мышечная атрофия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - почечная недостаточность, протеинурия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - астения.
1Нежелательные реакции со стороны кожи и печени могут быть представлены как единичными явлениями, так и комбинацией. Реакции гиперчувствительности замедленного типа, включая сыпь, лихорадку, эозинофилию и реакции со стороны печени, наблюдались обычно через 2-6 нед после начала терапии.
Описание отдельных нежелательных реакций.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала применения комбинированной антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические инфекции. Также были зарегистрированы случаи возникновения аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса), однако описанное время до развития указанных явлений существенно варьировало, и эти явления могли возникать спустя много месяцев после начала терапии.
Были зарегистрированы случаи развития остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздней стадии ВИЧ-инфекции или при продолжительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота встречаемости данного явления неизвестна.
Были зарегистрированы случаи обморока, вызванного ортостатической гипотензией.
Отклонения лабораторных показателей.
Ниже приведены данные по частоте встречаемости отклонений 3-4-й степени ≥1% (по шкале ACTG) на основании максимального отклонения результатов лабораторных исследований без учета исходных значений в исследованиях MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2 (объединенный анализ, до 48 нед). Данные приведены в процентах от общего количества пациентов для каждого лабораторного показателя по группам пациентов, получавших маравирок в дозе 300 мг 2 раза в сутки + оптимизированная базисная терапия (N=421), и плацебо + оптимизированная базисная терапия (N=207).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: ACT (>5×ВГН) - 4,8 и 2,9%; АЛТ (>5×ВГН) - 2,6 и 3,4%; общий билирубин (>5×ВГН) - 5,5 и 5,3%.
Со стороны ЖКТ: амилаза (>2×ВГН) - 5,7 и 5,8%; липаза (>2×ВГН) - 4,9 и 6,3%.
Со стороны крови и лимфатической системы: абсолютное число нейтрофилов (3) - 4,3 и 1,9%.
Исследования MOTIVATE были продлены сверх 96 нед, а фаза наблюдения - до 5 лет для оценки долгосрочной безопасности маравирока. Выбранные конечные точки для оценки долгосрочной безопасности включали летальный исход, СПИД-индикаторные состояния, печеночную недостаточность, инфаркт миокарда и ИБС, злокачественные новообразования, рабдомиолиз и другие серьезные события инфекционного характера, связанные с терапией маравироком. Частота встречаемости этих выбранных конечных точек у пациентов, принимающих маравирок в данной фазе наблюдения, была сопоставима с данными, полученными на более ранних временных точках.
При лечении пациентов, ранее не получавших терапию, частота лабораторных отклонений 3-й и 4-й степени тяжести (по шкале ACTG) была сопоставима у пациентов, получавших маравирок, и у пациентов, получавших эфавиренз.

Взаимодействие

Маравирок является субстратом изофермента сYP3A4 цитохрома Р450. Совместное применение маравирока с ЛС - индукторами изофермента сYP3A4 - может снижать концентрацию маравирока в плазме крови и ослаблять его терапевтический эффект. Совместное применение маравирока с ЛС, угнетающими изофермент сYP3A4, может повышать концентрацию маравирока в плазме крови. При сопутствующем применении маравирока с сильными ингибиторами и/или индукторами изофермента сYP3A4 рекомендуется коррекция дозы маравирока. Более подробная информация относительно сопутствующего применения ЛС представлена ниже.
В исследованиях с использованием микросом печени человека и систем рекомбинантных ферментов было показано, что маравирок в клинически значимых концентрациях не обладает угнетающим действием в отношении какого-либо из основных изоферментов цитохрома Р450 (CYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 и сYP3A4). Маравирок не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику мидазолама, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел) или соотношение 6β-гидроксикортизол/кортизол в моче, что указывает на отсутствие угнетения или индукции изофермента сYP3A4 in vivo >in vivo. Несмотря на отсутствие угнетения изофермента сYP2D6 in vitro, при применении маравирока в дозе 600 мг 1 раз в сутки увеличивалось метаболическое соотношение дебризохина, однако при применении 300 мг 2 раза в сутки данный эффект отсутствовал. В связи с этим при более высокой экспозиции маравирока нельзя исключить возможное угнетение изофермента сYP2D6. На основании данных, полученных in vitro >in vitro и в клинических исследованиях, вероятность влияния маравирока на фармакокинетику сопутствующих ЛС является низкой.
При применении маравирока без ингибиторов изофермента сYP3A4 почечный клиренс маравирока составляет примерно 23% от общего клиренса. Так как задействованы и пассивный, и активный механизмы, существует вероятность конкуренции за выведение с другими активными веществами, которые выводятся почками. Однако при совместном применении маравирока с тенофовиром (субстрат, выводимый почками) и ко-тримоксазолом (содержит триметоприм - ингибитор катионного транспорта в почках) не было подтверждено влияние этих ЛС на фармакокинетику маравирока. Кроме того, совместное применение маравирока с комбинацией ламивудин + зидовудин не продемонстрировало влияние маравирока на фармакокинетику ламивудина (выводится преимущественно почками) или зидовудина (не связанный с цитохромом Р450 метаболизм и почечный клиренс).
Маравирок ингибирует Р-gp in vitro >in vitro (ЕС50 составляет 183 мкмоль/л). Однако маравирок не оказывает значительное влияние на фармакокинетику дигоксина in vivo >in vivo. Нельзя исключить вероятность увеличения экспозиции субстрата Р-gp дабигатрана этексилата под воздействием маравирока.
Ниже приведены более подробные данные по взаимодействию с другими ЛС и рекомендации по их дозированию. Приведено среднее геометрическое отношение (90% ДИ), если не указано иное, AUC12 (мкг·ч/мл) и Сmax (мкг/мл) по отношению к исходному значению.
Антиретровирусные ЛС.
Фармакокинетические усилители.
Кобицистат. Взаимодействие не изучалось. Кобицистат является сильным ингибитором изофермента сYP3A4. Рекомендуется маравирок 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении с кобицистатом.
НИОТ.
Ламивудин 150 мг 2 раза в сутки (маравирок 300 мг 2 раза в сутки). Ламивудин - AUC12 не изменяется (1,13), Сmах не изменяется (1,16). Концентрация маравирока не определялась, влияние не ожидается. Рекомендуется маравирок 300 мг 2 раза в сутки при совместном применении с ламивудином, коррекция доз не требуется. Значимое взаимодействие с НИОТ не выявлено и не ожидается.
Тенофовир 300 мг 1 раз в сутки (маравирок 300 мг 2 раза в сутки). Маравирок - AUC12 не изменяется (1,03), Сmах не изменяется (1,03). Концентрация тенофовира не определялась, влияние не ожидается. Рекомендуется маравирок 300 мг 2 раза в сутки при совместном применении с тенофовиром, коррекция доз не требуется. Значимое взаимодействие с НИОТ не выявлено и не ожидается.
Зидовудин 300 мг 2 раза в сутки (маравирок 300 мг 2 раза в сутки). Зидовудин - AUC12 не изменяется (0,98), Сmах не изменяется (0,92). Концентрация маравирока не определялась, влияние не ожидается. Рекомендуется маравирок 300 мг 2 раза в сутки при совместном применении с ламивудином, коррекция доз не требуется. Значимое взаимодействие с НИОТ не выявлено и не ожидается.
Ингибиторы интегразы.
Элвитегравир + ритонавир 150/100 мг 1 раз в сутки (маравирок 150 мг 2 раза в сутки). Маравирок - AUC12 увеличивается (2,86 (2,33; 3,51), Сmах увеличивается (2,15 (1,71; 2,69), С12 увеличивается (4,23 (3,47; 5,16). Элтегравир - AUC24 не изменяется (1,07 (0,96; 1,18), Сmах не изменяется (1,01 (0,89; 1,15), С24 не изменяется (1,09 (0,95; 1,26). Элвитегравир в качестве монотерапии применяется только в сочетании с некоторыми ингибиторами протеаз ВИЧ, бустированными ритонавиром. Не ожидается клинически значимое влияние непосредственно элвитегравира на экспозицию маравирока, считается, что наблюдаемый эффект обусловлен воздействием ритонавира. Дозу маравирока следует корректировать в соответствии с рекомендациями по совместному применению с соответствующей комбинацией ингибитора протеазы ВИЧ и ритонавира.
Ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки (маравирок 300 мг 2 раза в сутки). Маравирок - AUC12 уменьшается (0,86), Сmах уменьшается (0,79). Ралтегравир - AUC12 уменьшается (0,63), Сmах уменьшается (0,67), С12 уменьшается (0,72). Рекомендуется маравирок 300 мг 2 раза в сутки при совместном применении с ралтегравиром, коррекция доз не требуется. Не наблюдается клинически значимое взаимодействие.
ННИОТ.
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки (маравирок 100 мг 2 раза в сутки). Маравирок - AUC12 уменьшается (0,55), Сmах уменьшается (0,49). Концентрация эфавиренза не определялась, влияние не ожидается. Рекомендуется маравирок 600 мг 2 раза в сутки при совместном применении с эфавирензом и при отсутствии сильных ингибиторов изофермента сYP3A4.
Этравирин 200 мг 2 раза в сутки (маравирок 300 мг 2 раза в сутки). Маравирок - AUC12 уменьшается (0,47), Сmах уменьшается (0,4). Этравирин - AUC12 не изменяется (1,06) Сmax не изменяется (1,05), С12 не изменяется (1,08). Этравирин назначают только в комбинации с бустированными ингибиторами протеаз ВИЧ.
Невирапин 200 мг 2 раза в сутки (маравирок 300 мг однократно). Маравирок - AUC12 не изменяется в сравнении с исторически установленным контролем, Сmах увеличивается в сравнении с исторически установленным контролем. Концентрация невирапина не определялась, влияние не ожидается. Рекомендуется маравирок 300 мг 2 раза в сутки при совместном применении с невирапином, коррекция доз не требуется (на основании сравнения с исторически установленным контролем).
Ингибиторы протеаз вируса гепатита С.
Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки (маравирок 150 мг 2 раза в сутки). Маравирок - AUC12 увеличивается (3,02 (2,53; 3,59), Сmах увеличивается (3,33 (2,54; 4,36), С12 увеличивается (2,78 (2,40; 3,23). Маловероятно, что совместное применение маравирока повлияет на концентрацию боцепревира (на основании исторических данных и механизма выведения боцепревира). Рекомендуется маравирок 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении с боцепревиром.
Телапревир 750 мг 3 раза в сутки (маравирок 150 мг 2 раза в сутки). Маравирок - AUC12 увеличивается (9,49 (7,94; 11,34), Сmах увеличивается (7,81 (5,92; 10,32), С12 увеличивается (10,17 (8,73; 11,85) Маловероятно, что совместное применение маравирока повлияет на концентрацию телапревира (на основании исторических данных и механизма выведения телапревира). Рекомендуется маравирок 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении с телапревиром.
Ингибиторы протеаз ВИЧ.
Атазанавир 400 мг 1 раз в сутки (маравирок 300 мг 2 раза в сутки). Маравирок - AUC12 увеличивается (3,57), Сmах увеличивается (2,09). Концентрация атазанавира не определялась, влияние не ожидается. Рекомендуется маравирок 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении с ингибиторами протеаз ВИЧ (исключая типранавир + ритонавир, где доза маравирока должна составлять 300 мг 2 раза в сутки).
Атазанавир + ритонавир 300/100 мг 1 раз в сутки (маравирок 300 мг 2 раза в сутки). Маравирок - AUC12 увеличивается (4,88), Сmах увеличивается (2,67). Концентрация комбинации атазанавир + ритонавир не определялась, влияние не ожидается. Рекомендуется маравирок 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении с ингибиторами протеаз ВИЧ (исключая типранавир + ритонавир, где доза маравирока должна составлять 300 мг 2 раза в сутки).
Нелфинавир. Существуют ограниченные данные по совместному применению с нелфинавиром. Нелфинавир является сильным ингибитором изофермента сYP3A4, и ожидается, что данное ЛС будет повышать концентрацию маравирока. Рекомендуется маравирок 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении с ингибиторами протеаз ВИЧ (исключая типранавир + ритонавир, где доза маравирока должна составлять 300 мг 2 раза в сутки).
Индинавир. Существуют ограниченные данные по совместному применению с индинавиром. Индинавир является сильным ингибитором изофермента сYP3A4. Данные популяционного фармакокинетического анализа исследований фазы III указывают на необходимость уменьшения дозы маравирока при совместном применении с индинавиром для достижения необходимой экспозиции маравирока. Рекомендуется маравирок 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении с ингибиторами про

Аналоги и заменители