Цирамза

Другие названия и синонимы

Cyramza.

Цирамза

Действующие вещества

• Рамуцирумаб

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства - моноклональные антитела

Цирамза

Аналоги по действию

• Тецентрик [Атезолизумаб]
• Китруда [Пембролизумаб]
• Авастин [Бевацизумаб]
• Эрбитукс [Цетуксимаб]

Описание лекарственной формы

Жидкость, от прозрачной до слабо опалесцирующей, от бесцветной до слегка желтого цвета.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл.
По 10 мл (100 мг/10 мл) или 50 мл (500 мг/50 мл) препарата в бесцветный стеклянный флакон типа I, укупоренный резиновой пробкой из хлорбутила, алюминиевой обкаткой и полипропиленовым колпачком.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

ATX код

L01XC21.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика.
Рамуцирумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело, относящееся к классу иммуноглобулинов IgG1, которое специфически связывается с рецептором 2 типа фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и блокирует связывание рецептора 2 типа VEGF с лигандами VEGF-A, VEGF-C и VEGF-D. Рецептор 2 типа VEGF является ключевым медиатором ангиогенеза, индуцируемого VEGF.
В результате рамуцирумаб ингибирует лиганд-стимулированную активацию рецептора 2 типа VEGF и компонентов его нисходящего сигнального каскада, в том числе митоген-активируемых протеинкиназ p44/p42, нейтрализуя лиганд-индуцированную пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток человека.
Иммуногенность.
Как и все терапевтические протеины, рамуцирумаб обладает потенциальной иммуногенностью. Антитела к рамуцирумабу были выявлены у 2,2% пациентов, включенных в исследование и получавших терапию рамуцирумабом. Ни у одного из пациентов, у которых были обнаружены антитела к рамуцирумабу, инфузионные реакции не зарегистрированы. Ни у одного из пациентов не было обнаружено нейтрализующих антител к рамуцирумабу. Данных для того, чтобы оценить действие антител на эффективность и безопасность рамуцирумаба, недостаточно.
Фармакокинетика.
При проведении монотерапии рамуцирумабом в дозе 8 мг/кг каждые 2 недели средние значения минимальной концентрации (Cmin) рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с поздними стадиями рака желудка составляли 49,5 мкг/мл (диапазон: 6,3-228 мкг/мл) и 74,4 мкг/мл (диапазон: 13,8-234 мкг/мл) перед введением четвертой и седьмой доз, соответственно. При проведении монотерапии рамуцирумабом в дозе 8 мг/кг каждые 2 недели cредние значения сmin рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой составляли 23,5 мкг/мл (диапазон: 2,9-76,5 мкг/мл), 44,1 мкг/мл (диапазон: 4,2-137 мкг/мл) и 60,2 мкг/мл (диапазон: 18,3-123 мкг/мл) перед введением второй, четвертой и седьмой доз, соответственно.
При проведении комбинированной терапии рамуцирумабом в дозе 10 мг/кг с доцетакселом каждые 3 недели средние значения сmin рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с немелкоклеточным раком легкого составляли 28,3 мкг/мл (диапазон: 2,5-108 мкг/мл) и 38,4 мкг/мл (диапазон: 3,1-128 мкг/мл) перед введением третьей и пятой доз, соответственно.
При проведении комбинированной терапии рамуцирумабом в дозе 8 мг/кг с иринотеканом кальция фолинатом и фторурацилом (режим FOLFIRI) каждые 2 недели, средние значения сmin рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с метастатическим колоректальным раком составляли 46,3 мкг/мл (диапазон: 7,7-119 мкг/мл) и 65,1 мкг/мл (диапазон: 14,5-205 мкг/мл) перед введением третьей и пятой доз, соответственно.
При проведении комбинированной терапии рамуцирумабом в дозе 10 мг/кг с эрлотинибом каждые 2 недели средние значения сmin рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с немелкоклеточным раком легкого составляли 68,5 мкг/мл (диапазон: 20,3-142 мкг/мл) и 85,7 мкг/мл (диапазон: 36,0-197 мкг/мл) перед введением четвертой и седьмой доз, соответственно.
Всасывание.
Рамуцирумаб предназначен только для внутривенных инфузий.
Распределение.
Средний (коэффициент вариации, %, сV%) объем распределения рамуцирумаба в равновесном состоянии составляет 5,4 л (15%).
Метаболизм.
Метаболизм рамуцирумаба не исследован. Антитела в основном выводятся в процессе катаболизма.
Выведение.
Средний (CV%) клиренс рамуцирумаба составляет 0,015 л/ч (30%), а средний период полувыведения (1/2T1/2) - 14 дней (20%).
Временная и дозовая зависимость.
Четкого отклонения от пропорциональности дозы при исследовании фармакокинетики рамуцирумаба в дозах от 6 мг/кг до 20 мг/кг не обнаружено. При введении рамуцирумаба каждые 2 недели наблюдался коэффициент накопления, равный 1,5. На основании моделей, построенных методом популяционного фармакокинетического моделирования, равновесное состояние достигается после введения шестой дозы.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста.
По результатам популяционного анализа фармакокинетики отличия между экспозицией рамуцирумаба (площадь под кривой «концентрация-время», AUC) у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов в возрасте до 65 лет отсутствуют.
Пациенты с почечной недостаточностью.
Исследования по оценке влияния почечной недостаточности на фармакокинетику рамуцирумаба не проводились. По результатам популяционного анализа фармакокинетики AUC была примерно одинаковой у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (60 мл/мин клиренс креатинина worse 90 мл/мин), умеренной степенью почечной недостаточности (30 мл/мин ≤ клиренс креатинина worse 60 мл/мин), тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от 15 мл/мин до 29 мл/мин) и у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин).
Пациенты с печеночной недостаточностью.
Исследования по оценке влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику рамуцирумаба не проводились. По результатам популяционного анализа фармакокинетики AUC у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин better 1,0-1,5 х ВГН (верхней границы нормы) при любой активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) или активность АСТ выше ВГН при общем билирубине ≤ 1,0 × ВГН согласно критериям Национального института рака США (NCI сTCAE)) и умеренной степенью печеночной недостаточности (общий билирубин better 1,5-3,0 × ВГН при любой активности АСТ) была примерно такой же, как и у пациентов с нормальной функцией печени (общий билирубин и АСТ ≤ ВГН). Исследования рамуцирумаба при участии пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не проводились (общий билирубин better 3,0 × ВГН при любой активности АСТ).
Другие группы пациентов.
По результатам популяционного анализа фармакокинетики было показано, что возраст, пол, расовая принадлежность, уровень альбумина не оказывают влияния на фармакокинетику рамуцирумаба.

Показания к применению

Рак желудка или аденокарцинома гастроэзофагеального перехода поздних стадий в составе комбинированной терапии с паклитакселом или в качестве монотерапии у пациентов с прогрессированием заболевания после предшествующего проведения химиотерапии на основе препаратов платины и фторпиримидина.
Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) в составе комбинированной терапии с доцетакселом у пациентов с прогрессированием заболевания после предшествующего проведения химиотерапии на основе препаратов платины.
Метастатический НМРЛ в составе комбинированной терапии с эрлотинибом в качестве терапии первой линии у пациентов с активирующими мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).
Метастатический колоректальный рак (мКРР) в составе комбинированной терапии с иринотеканом. Кальция фолинатом и фторурацилом у пациентов с прогрессированием заболевания при проведении или после предшествующей терапии бевацизумабом. Оксалиплатином и фторпиримидином.
Гепатоцеллюлярная карцинома в качестве монотерапии у пациентов с уровнем альфа-фетопротеина ≥ 400 нг/мл с непереносимостью или прогрессированием заболевания после предшествующей терапии сорафенибом.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему или любому из вспомогательных компонентов препарата.
Пациенты с НМРЛ при наличии инвазии опухолью крупных кровеносных сосудов или распада опухоли.
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Беременность.
Период грудного вскармливания.
С осторожностью.
Пациенты с предрасположенностью к кровотечениям ( см раздел «Особые указания») и пациенты. Принимающие антикоагулянты. Пациенты с тяжелыми незаживающими ранами. Пациенты с неконтролируемой гипертензией. Тяжелое нарушение функции почек. Тяжелая печеночная недостаточность (класс В и С по классификации Чайлд-Пью). Печеночная энцефалопатия. Гепаторенальный синдром. Клинически значимый асцит вследствие цирроза. Пациенты старше 65 лет.

При беременности и кормлении грудью

Женщинам детородного возраста рекомендуется избегать наступления беременности во время терапии препаратом Цирамза. Пациенток следует проинформировать о потенциальном риске для беременности и плода. Женщинам детородного возраста необходимо применять эффективные методы контрацепции во время терапии и на протяжении 3 месяцев после введения последней дозы рамуцирумаба.
Беременность.
Данные о применении рамуцирумаба у беременных женщин отсутствуют. Данных по репродуктивной токсичности, полученных при проведении исследований на животных, недостаточно. Так как ангиогенез крайне важен для сохранения беременности и развития плода, подавление ангиогенеза, вызванное введением рамуцирумаба, может отрицательно сказаться на течение беременности, в том числе на состоянии плода. В случае наступления беременности во время терапии рамуцирумабом пациентку следует проинформировать о возможном риске, связанном с сохранением беременности, а также риске для плода. Применение препарата Цирамза не рекомендовано во время беременности, а также женщинам детородного возраста, не использующим контрацепцию.
Период грудного вскармливания.
Информация относительно проникновения рамуцирумаба в грудное молоко отсутствует. Ожидается, что проникновение в грудное молоко незначительно. Так как риск для находящихся на грудном вскармливании новорожденных/младенцев исключить нельзя, во время терапии препаратом Цирамза и в течение как минимум 3 месяцев после введения последней дозы грудное вскармливание следует прекратить.
Фертильность.
Данные о влиянии рамуцирумаба на фертильность у человека отсутствуют. На основании результатов, полученных при проведении исследований на животных, терапия препаратом Цирамза может отрицательно сказаться на фертильности.

Способ применения и дозы

Для внутривенных инфузий.
Терапия препаратом Цирамза может быть назначена и проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
После разведения препарат Цирамза вводят методом внутривенной инфузии в течение периода продолжительностью около 60 минут.
Не следует вводить препарат внутривенным болюсным методом или в виде быстрого внутривенного введения.
Для достижения необходимой продолжительности инфузии, составляющей около 60 минут, максимальная скорость инфузии не должна превышать 25 мг/мин, либо следует увеличить продолжительность инфузии. Во время проведения инфузии рекомендуется следить за состоянием пациента для выявления признаков инфузионных реакций. Кроме того, необходимо обеспечить доступность соответствующей реанимационной аппаратуры.
Премедикация.
Перед проведением инфузий рамуцирумаба рекомендуется проводить премедикацию антигистаминными препаратами (например, дифенгидрамин). В случае развития у пациента инфузионной реакции 1 или 2 степени тяжести согласно классификации NCI сTCAE, премедикацию необходимо проводить перед всеми последующими инфузиями рамуцирумаба. В случае повторного развития инфузионной реакции 1 или 2 степени тяжести пациенту необходимо проводить премедикацию глюкокортикостероидами (например, дексаметазон). В дальнейшем перед проведением последующих инфузий рамуцирумаба необходимо проводить премедикацию с применением следующих лекарственных препаратов или их аналогов: антигистаминные препараты (например, дифенгидрамина гидрохлорид) внутривенно, парацетамол и дексаметазон.
Рекомендуется обратиться к инструкции по медицинскому применению препаратов схемы FOLFIRI, паклитаксела и доцетаксела для ознакомления с требованиями к премедикации и получения дополнительной информации.
Рак желудка или аденокарцинома гастроэзофагеального перехода поздних стадий.
Комбинированная терапия с паклитакселом.
Рекомендуемая доза препарата Цирамзасоставляет 8 мг/кг в 1-ый и 15-ый дни 28-дневного цикла до проведения инфузии паклитаксела. Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 80 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение около 60 минут в 1-ый, 8-й и 15-ый дни 28-дневного цикла. Перед каждой инфузией паклитаксела пациентам следует провести клинический и биохимический анализы крови с целью оценки состояния функции печени.
Перед каждой инфузией паклитаксела необходимо соблюдение критериев, приведенных в таблице 1.
Таблица 1.
Необходимые критерии перед каждой инфузией паклитаксела.

Применение препарата Цирамза в качестве монотерапии.
Рекомендуемая доза препарата Цирамзапри проведении монотерапии составляет 8 мг/кг каждые 2 недели в виде внутривенной инфузии в течение около 60 минут, максимальная скорость инфузии 25 мг/мин.
Местнораспространенный или метастатический НМРЛ.
Препарат Цирамза в составе комбинированной терапии с доцетакселом для лечения НМРЛ после предшествующего проведения химиотерапии на основе препаратов платины.
Рекомендуемая доза препарата Цирамза составляет 10 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение около 60 минут в 1-й день 21-дневного цикла перед инфузией доцетаксела. Доцетаксел в дозе 75 мг/м2 необходимо вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 минут в 1-й день 21-дневного цикла.
Препарат Цирамза в составе комбинированной терапии с эрлотинибом для лечения НМРЛ с активирующими мутациями EGFR.
Рекомендуемая доза препарата Цирамза в комбинации с эрлотинибом составляет 10 мг/кг каждые 2 недели в виде внутривенной инфузии в течение около 60 минут, максимальная скорость инфузии 25 мг/мин.
Перед началом комбинированной терапии препаратами Цирамза и эрлотиниб следует определить статус мутаций EGFR с использованием валидированного метода. Способ применения и доза эрлотиниба указаны в его инструкции по медицинскому применению.
Метастатический колоректальный рак.
Рекомендуемая доза препарата Цирамзасоставляет 8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение около 60 минут каждые две недели перед проведением комбинированной химиотерапии по схеме FOLFIRI. Перед началом химиотерапии пациентам следует провести клинический анализ крови.
Перед проведением химиотерапии по схеме FOLFIRI необходимо соблюдение критериев, приведенных в таблице 2.
Таблица 2.
Необходимые критерии перед химиотерапией по схеме FOLFIRI.

Монотерапия гепатоцеллюлярной карциномы с уровнем АФП более 400 нг/мл после терапии сорафенибом.
Рекомендуемая доза препарата Цирамза при проведении монотерапии составляет 8 мг/кг каждые 2 недели.
Продолжительность терапии.
Терапию препаратом Цирамза следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Рекомендации по коррекции режима дозирования.
Инфузионные реакции.
В случае развития у пациента инфузионной реакции 1 или 2 степени тяжести следует снизить скорость инфузии препарата Цирамза на 50% для проводящейся, а также для всех последующих инфузий. В случае развития инфузионной реакции 3 или 4 степени тяжести терапию препаратом Цирамза следует немедленно и полностью прекратить.
Артериальная гипертензия.
Перед каждым введением препарата Цирамзаследует контролировать артериальное давление с проведением терапии в соответствии с клиническими показаниями. В случае развития артериальной гипертензии тяжелой степени терапию препаратом Цирамза следует временно прекратить до достижения адекватного контроля на фоне лекарственной терапии. В случае если проведение гипотензивной терапии не приводит к достижению безопасного уровня артериального давления, терапию препаратом Цирамза следует полностью прекратить.
Протеинурия.
Во время проведения терапии препаратом Цирамза необходимо контролировать состояние пациентов для выявления признаков развития или усиления протеинурии. Если уровень белка в моче на тест-полоске составляет ≥2+, следует провести анализ суточной мочи. Если уровень белка в моче составляет ≥2 г/24 часа, терапию препаратом Цирамза следует временно прекратить. После снижения уровня белка в моче до Таблица 3.
Уменьшение дозы препарата Цирамза при протеинурии.

Если уровень белка в моче составляет >3 г/24 часа, либо в случае развития нефротического синдрома терапию препаратом Цирамза следует полностью прекратить.
Плановые операции или замедление процесса заживления ран.
Терапию препаратом Цирамза следует временно прекратить как минимум за 4 недели до проведения плановой операции. В случае возникновения осложнений, связанных с замедлением процесса заживления ран, терапию препаратом Цирамза следует временно прекратить до полного заживления ран.
Терапию рамуцирумабом следует прекратить на неопределенный срок в случае:
- развития тяжелых артериальных тромбоэмболических осложнений;
- желудочно-кишечных перфораций;
- кровотечения 3 или 4 степени тяжести согласно критериям NCI сTCAE;
- спонтанного образования фистул;
- печеночной энцефалопатии или гепаторенального синдрома.
Коррекция режима дозирования паклитаксела.
На основании отмечаемой у пациента степени токсичности доза паклитаксела может быть снижена. При развитии гематологической токсичности 4 степени тяжести или негематологической токсичности 3 степени тяжести, связанной с терапией паклитакселом, в соответствии с критериями NCI сTCAE рекомендуется снизить дозу паклитаксела на 10 мг/м2 на время всех последующих циклов терапии. Следующее снижение дозы на 10 мг/м2 рекомендовано в случае сохранения или повторного развития токсичности.
Коррекция режима дозирования схемы FOLFIRI (иринотекан, кальция фолинат и фторурацил).
При развитии определенных проявлений токсичности дозы отдельных препаратов схемы FOLFIRI могут быть снижены. Изменение дозы каждого отдельного препарата схемы FOLFIRI должно осуществляться независимо друг от друга по алгоритму, представленному в таблице 4. В таблице 5 представлена подробная информация об отсрочке введения или снижении дозы препаратов схемы FOLFIRI во время следующего цикла на основании максимальной степени выраженности определенных нежелательных реакций на лекарственный препарат (НР).
Таблица 4.
Снижение дозы препаратов схемы FOLFIRI.

Таблица 5.
Изменение дозы препаратов схемы FOLFIRI при развитии определенных НР.

* - 28-дневный период начинается в 1-й день цикла, следующего за развитием НР.
Коррекция режима дозирования доцетаксела.
На основании отмечаемой у пациента степени токсичности доза доцетаксела может быть снижена. Пациенты, у которых в ходе лечения доцетакселом наблюдается развитие фебрильной нейтропении, снижение уровня нейтрофилов worse 500 клеток/мм3 в течение более 1 недели, тяжелые и кумулятивные кожные реакции или другие негематологические проявления токсичности 3 или 4 степени, должны прекратить терапию доцетакселом до разрешения данных проявлений токсичности. Рекомендуется снизить дозу доцетаксела на 10 мг/м2 на время всех последующих циклов терапии. Следующее снижение дозы на 15 мг/м2 рекомендовано в случае сохранения или повторного развития токсичности.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста.
При проведении клинических исследований данные о повышении риска побочных эффектов у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет были ограничены. Рекомендации относительно снижения доз отсутствуют.
Пациенты с почечной недостаточностью.
Исследований применения препарата Цирамза у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Согласно имеющимся клиническим данным, можно предположить, что пациентам с почечной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени тяжести коррекция дозы не требуется. Рекомендации относительно снижения доз отсутствуют.
Пациенты с печеночной недостаточностью.
Исследований применения препарата Цирамза у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Согласно клиническим данным, можно предположить, что пациентам с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Данные относительно применения рамуцирумаба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют. Рекомендации относительно снижения доз отсутствуют.
Дети и подростки до 18 лет.
Безопасность и эффективность препарата Цирамза при применении у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены, данные недоступны.
Опыт применения препарата Цирамза в детской популяции с раком желудка или аденокарциномой гастроэзофагеального перехода поздних стадий, местнораспространенным или метастатическим НМРЛ, метастатическим колоректальным раком и гепатоцеллюлярной карциномой отсутствует.
Инструкции по приготовлению и введению инфузионного раствора.
В качестве растворителя следует использовать только 0,9% раствор натрия хлорида. Препарат Цирамза не следует назначать или смешивать с растворами декстрозы.
Каждый флакон предназначен для однократного применения. Перед разведением необходимо проверить содержимое флакона на наличие механических включений и изменение цвета. В случае обнаружения механических включений или изменения цвета флакон не следует использовать.
Для того чтобы гарантировать стерильность приготовленного инфузионного раствора, необходимо соблюдение методов асептики.
В случае использования предварительно заполненных контейнеров для внутривенных инфузий.
На основании рассчитанного объема рамуцирумаба необходимо удалить соответствующий объем 0,9% раствора натрия хлорида из предварительно заполненного контейнера для внутривенных инфузий объемом 250 мл. С соблюдением методов асептики ввести рассчитанный объем рамуцирумаба в контейнер для внутривенных инфузий. Общий объем содержимого контейнера должен составлять 250 мл. Осторожно перевернуть контейнер для равномерного перемешивания.Раствор для инфузий не замораживать и не встряхивать. Не разбавлять другими растворами и не использовать одновременно с другими электролитами или лекарственными препаратами.
В случае использования пустых контейнеров для внутривенных инфузий.
С соблюдением методов асептики необходимо ввести рассчитанный объем рамуцирумаба в пустой контейнер для внутривенных инфузий. Добавить соответствующее количество 0,9% раствора натрия хлорида, чтобы общий объем составлял 250 мл. Осторожно перевернуть контейнер для равномерного перемешивания.Раствор для инфузий не замораживать и не встряхивать. Не разбавлять другими растворами и не использовать одновременно с другими электролитами или лекарственными препаратами.
Неиспользованный раствор препарата следует утилизировать соответствующим способом, так как препарат Цирамза не содержит противомикробных консервантов.
Вводить препарат рекомендуется с использованием инфузионной помпы. Для проведения инфузии следует использовать отдельную систему для инфузий со встроенным фильтром с низкой степенью связывания белков с размером пор 0,22 мкм. В конце инфузии систему следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида.
Приготовленный инфузионный раствор.
Раствор для инфузий Цирамза, приготовленный в соответствии с инструкцией, не содержит противомикробных консервантов.
Раствор для инфузий Цирамза остается стабильным с точки зрения химических и физических свойств в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C или в течение 4 часов при комнатной температуре ниже 30 °C. Однако раствор следует использовать сразу же после приготовления во избежание микробиологической контаминации. Если полученный раствор не может быть использован немедленно, ответственность за его хранение и дальнейшее использование несет пользователь. Срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, за исключением случаев, когда разведение проводили в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Побочные эффекты

Наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями, связанными с терапией рамуцирумабом (в качестве монотерапии или в комбинации с цитотоксической химиотерапией), были желудочно-кишечные перфорации, тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, артериальные тромбоэмболические осложнения, синдром задней обратимой энцефалопатии.
Наиболее частыми нежелательными реакциями, наблюдавшимися у пациентов, получавших рамуцирумаб в качестве монотерапии, были периферические отеки, артериальная гипертензия, диарея, боль в животе, головная боль, протеинурия и тромбоцитопения.
Наиболее частыми нежелательными реакциями, наблюдавшимися у пациентов, получавших рамуцирумаб в комбинации с химиотерапией, были утомляемость/астения, нейтропения, диарея, носовые кровотечения и стоматит.
Наиболее частыми нежелательными реакциями, наблюдавшимися у пациентов, получавших рамуцирумаб в комбинации с эрлотинибом, были инфекции, диарея, артериальная гипертензия, стоматит, протеинурия, алопеция и носовые кровотечения.
В таблицах 6 и 7 перечислены нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований 3 фазы, связанные с применением рамуцирумаба в качестве монотерапии при лечении рака желудка и гепатоцеллюлярной карциномы, а также в составе комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими препаратами или эрлотинибом при лечении рака желудка, мКРР и НМРЛ. В соответствии с классификацией, представленной в Медицинском словаре для нормативно-правовой деятельности (MedDRA), зарегистрированные у пациентов нежелательные реакции распределены и представлены ниже по классам систем органов. Используется следующая классификация для описания частоты развития:
Очень частые (≥1/10).
Частые (от ≥1/100 до Нечастые (от ≥1 /1000 до
Редкие (от ≥1/10000 до Очень редкие (Частота не известна (частота не может быть определена на основании доступных данных).
В каждой группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания их серьезности.
Таблица 6.
Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов в ходе клинических исследований 3 фазы, в которых рамуцирумаб применялся в качестве монотерапии.

1- Термины представляют собой группу явлений, описывающих медицинское понятие, а не отдельное явление или предпочтительный термин.
2- Включает гипокалиемию и снижение уровня калия в крови.
3- На основании клинических исследований препарата в качестве монотерапии при гепатоцеллюлярной карциноме. Включает печеночную энцефалопатию и печеночную кому.
4- Включает повышение артериального давления и артериальную гипертензию.
5- Включает боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота и боль в печени.
6- Включает один случай развития нефротического синдрома.
Таблица 7.
Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований 3 фазы, в которых рамуцирумаб применялся в составе комбинированной терапии с химиотерапевтическими препаратами или эрлотинибом.

1- Термины представляют собой группу яв