Дуодарт

Другие названия и синонимы

Duodart.

Дуодарт

Действующие вещества

• Дутастерид + Тамсулозин
• Дутастерид
• Тамсулозин

Фармакологическая группа

Средства, влияющие на обмен веществ в предстательной железе, и корректоры уродинамики в комбинациях

Аналоги по действию

• Аводарт [Дутастерид]
• Дутастерид Бактэр [Дутастерид]
• Гардиум [Дутастерид]
• ФОКУСИН КОМБИ [Тамсулозин + Финастерид [набор] Тамсулозин, Финастерид]

ATX код

G04CA52 Тамсулозин и дутастерид.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Список литературы

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2014 и www.rxlist.com, 2015.

Характеристика вещества

Комбинированное ЛС для лечения ДГПЖ.
RxList.com.
Дутастерид. Молекулярная масса 528,5. Представляет собой порошок от белого до бледно-желтого цвета с точкой плавления 242-250 °C. Растворим в этаноле (44 мг/мл), метаноле (64 мг/мл) и полиэтиленгликоле 400 (3 мг/мл), нерастворим в воде.
Тамсулозин. Молекулярная масса 444,97. В виде гидрохлорида представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок, расплавляющийся с разложением при температуре около 234 °C. Мало растворим в воде и незначительно растворим в метаноле, этаноле, ацетоне и этилацетате.

Фармакодинамика

Комбинация состоит из дутастерида - двойного ингибитора 5-альфа-редуктазы - и тамсулозина - блокатора альфа1a-адренорецепторов, которые дополняют друг друга по механизму действия.
Дутастерид. Подавляет активность изоферментов 5-альфа-редуктазы 1-го и 2-го типа, под действием которых происходит превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ) - основной андроген, ответственный за гиперплазию железистой ткани предстательной железы.
Тамсулозин. Ингибирует альфа1a-адренорецепторы в гладких мышцах стромы предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Примерно 75% альфа1-адренорецепторов в предстательной железе являются рецепторами подтипа альфа1a.
Фармакодинамика.
Фармакодинамические эффекты комбинации дутастерид + тамсулозин не изучались, однако не ожидается, что эффекты комбинированного лечения будут отличаться от эффектов дутастерида и тамсулозина, принимаемых по отдельности.
Дутастерид. Снижает уровень ДГТ, уменьшает размер предстательной железы, устраняет симптомы заболеваний нижних мочевыводящих путей и увеличивает скорость мочеиспускания, а также снижает риск возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства.
Максимальное влияние суточных доз дутастерида на снижение концентрации ДГТ является дозозависимым и наблюдается в течение 1-2 нед после начала лечения. Через 1 и 2 нед приема дутастерида в дозе 0,5 мг/сут средние значения концентраций ДГТ в сыворотке крови снижались на 85 и 90% соответственно.
У пациентов с ДГПЖ, получавших дутастерид в дозе 0,5 мг/сут, среднее снижение уровня ДГТ составило 94% через 1 год и 93% через 2 года, среднее увеличение уровня тестостерона в сыворотке крови составило 19% как через 1 год, так и через 2 года. Это является ожидаемым последствием ингибирования 5-альфа-редуктазы и не приводит ни к одному из известных нежелательных явлений.
Тамсулозин. Избирательно и конкурентно блокирует альфа1a-адренорецепторы гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры.
Тамсулозин увеличивает максимальную скорость мочеиспускания путем уменьшения тонуса гладких мышц предстательной железы и уретры и, следовательно, снижает обструкцию и симптомы раздражения, связанные с ДГПЖ. Тамсулозин также устраняет комплекс симптомов накопления и опорожнения, в развитии которых значительную роль играет гиперактивность детрузора. Альфа1-адреноблокаторы могут понижать АД путем уменьшения периферического сопротивления.
Фармакокинетика.
Продемонстрирована биоэквивалентность между применением комбинации дутастерид + тамсулозин и одновременным приемом дутастерида и тамсулозина по отдельности.
Было проведено исследование биоэквивалентности у пациентов натощак и после еды. При этом наблюдалось снижение maxCmax тамсулозина в сыворотке крови на 30% после еды по сравнению с приемом комбинации дутастерида и тамсулозина натощак. Прием пищи не оказывал влияние на AUC тамсулозина.
Всасывание.
Дутастерид. После приема одной дозы дутастерида (0,5 мг) maxCmax в сыворотке крови достигается в течение 1-3 Абсолютная биодоступность дутастерида у мужчин составляет около 60% по отношению к 2-х часовой в/в инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.
Тамсулозин. Всасывается в кишечнике и обладает почти 100% биодоступностью. Тамсулозин характеризуется линейной фармакокинетикой после однократного и многократного приема с достижением стабильных концентраций на 5-е сутки при приеме 1 раз в сутки. Всасывание тамсулозина замедляется после приема пищи. Одинаковый уровень всасывания может быть достигнут в том случае, если пациент принимает тамсулозин ежедневно примерно через 30 мин после одного и того же приема пищи.
Распределение.
Дутастерид. Фармакокинетические данные, полученные после однократного и многократного приема дутастерида, свидетельствуют о большом объеме его распределения (Vd 300-500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (>99,5%). При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% от ssCss через 1 мес и примерно 90% от сss - через 3 мес. ssCss дутастерида в сыворотке крови, равная примерно 40 нг/мл, достигается через 6 мес однократного ежедневного приема 0,5 мг дутастерида. В сперме, как и в сыворотке крови, ssCss дутастерида также достигается через 6 мес. Через 52 нед лечения концентрация дутастерида в сперме составляла в среднем 3,4 нг/мл (0,4-14 нг/мл). Из сыворотки крови в сперму попадает примерно 11,5% дутастерида.
Тамсулозин. Большей частью связывается с белками плазмы крови человека (94-99%), преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином (связь носит линейный характер в широком диапазоне концентраций 20-600 нг/мл).
Метаболизм.
Дутастерид. In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом сYP3A4 системы цитохрома Р450 человека до двух небольших моногидроксилированных метаболитов; вместе с тем на него не действуют изоферменты сYP1A2, сYP2A6, сYP2E1, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2B6 или сYP2D6 этой системы.
После достижения стабильной концентрации дутастерида в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрического метода обнаруживали неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4 -гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 второстепенных метаболита (6,4 -дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид).
Тамсулозин. У человека не наблюдалось энантиомерной биоконверсии тамсулозина от R(-) изомера к S(+) изомеру. Тамсулозин интенсивно метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 человека в печени и менее 10% введенной дозы выводится в неизмененном виде почками. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не определен. Результаты, полученные in vitro >in vitro, показывают, что изоферменты сYP3A4 и сYP2D6 участвуют в метаболизме тамсулозина, также отмечено небольшое участие других изоферментов цитохрома P450. Угнетение активности ферментов печени, участвующих в метаболизме тамсулозина, может привести к увеличению его экспозиции. Метаболиты тамсулозина подвергаются конъюгации с глюкуронидами или сульфатами перед экскрецией почками.
Выведение.
Дутастерид. В организме человека дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После приема внутрь дутастерида в суточной дозе 0,5 мг от 1 до 15,4% (в среднем 5,4%) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизмененном виде. Остальная часть экскретируется через кишечник в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39, 21, 7 и 7% соответственно, и 6 второстепенных метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5%).
Через почки у человека экскретируются только следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0,1% дозы).
При низкой концентрации в сыворотке крови (1/2 от 3 до 9 дней.
При концентрации в сыворотке более 3 нг/мл дутастерид выводится медленно (от 0,35 до 0,58 л/ч), в основном линейно, с 1/2T1/2 от 3 до 5 нед. При приеме терапевтических доз дутастерида его конечный 1/2T1/2 составляет 3-5 нед и после повторного приема дозы 0,5 мг/сут доминирует более медленный клиренс, и общий клиренс носит линейный и не зависящий от концентрации характер. Дутастерид обнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 0,1 нг/мл) до 4-6 мес после прекращения его приема.
Тамсулозин. Около 10% тамсулозина выделяется в неизмененном виде почками. 1/2T1/2 тамсулозина составляет 5-7.
Особые группы пациентов.
Не проводилось фармакокинетических исследований применения комбинации дутастерид + тамсулозин у особых групп пациентов. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.
Пациенты пожилого возраста.
Дутастерид. Фармакокинетику и фармакодинамику дутастерида изучали у 36 здоровых добровольцев-мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после приема одной дозы (5 мг) дутастерида. Между разными возрастными группами не было статистически значимых различий по таким фармакокинетическим параметрам, как AUC и Сmax. Не было обнаружено также статистически значимых различий по значениям 1/2T1/2 дутастерида между возрастными группами мужчин 50-69 лет и старше 70 лет, в которые входит большинство мужчин с ДГПЖ. Между различными возрастными группами не было значимых отличий в степени снижения уровня ДГТ. Эти результаты демонстрируют отсутствие необходимости коррекции дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов.
Тамсулозин. Перекрестное исследование со сравнением AUC и 1/2T1/2 показало, что фармакокинетическое распределение тамсулозина может быть несколько более длительным у мужчин пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами-мужчинами. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с альфа1-кислым гликопротеином, но уменьшается с возрастом, что приводит к увеличению AUC на 40% у мужчин в возрасте 55-75 лет по сравнению с мужчинами в возрасте 20-32 лет.
Нарушение функции почек.
Дутастерид. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Однако менее 0,1% ssCss дутастерида (при применении дутастерида 0,5 мг 1 раз в сутки) выделяется у человека почками, таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при нарушении функции почек.
Тамсулозин. Фармакокинетика тамсулозина сравнивалась у 6 добровольцев с легкой и средней (Cl креатинина больше или равен 30 и 2) или средней и тяжелой (Cl креатинина больше или равен 10 и 2) степенью нарушения функции почек и 6 здоровых добровольцев (Cl креатинина >90 мл/мин/1,73 м2). В то время как наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате нарушения связывания с алфа1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина, а также собственный клиренс оставались относительно постоянными. Следовательно, у пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы тамсулозина не требуется. Пациенты с терминальной стадией заболевания почек (Cl креатинина 2) не исследовались.
Нарушение функции печени.
Дутастерид. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется в печени, его экспозиция у пациентов с нарушением функции печени может быть повышена.
Тамсулозин. Фармакокинетика тамсулозина сравнивалась у 8 добровольцев со средней степенью нарушения функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых добровольцев. В то время как в результате нарушения связывания с альфа1-кислым гликопротеином наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина в плазме крови, несвязанная (активная) концентрация тамсулозина существенно не менялась, отмечалось только умеренное (32%) изменение собственного клиренса несвязанного тамсулозина. Следовательно, у пациентов со средней степенью нарушения функции печени коррекции дозы тамсулозина не требуется. Пациенты с тяжелой степенью нарушения функции печени не исследовались.

Показания к применению

Лечение и профилактика прогрессирования ДГПЖ посредством уменьшения ее размеров. Устранения симптомов. Увеличения скорости мочеиспускания. Снижения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства.

Используется в лечении

• R30.0 Дизурия
• N40 Гиперплазия предстательной железы

Противопоказания

Повышенная чувствительность к дутастериду, другим ингибиторам 5-альфа-редуктазы или тамсулозину, ортостатическая гипотензия (в тч в анамнезе), выраженная печеночная недостаточность, возраст до 18 лет.
Применение комбинации дутастерид + тамсулозин противопоказано у женщин и детей.

Ограничения к использованию

ХПН (Cl креатинина

При беременности и кормлении грудью

Не проводилось исследований в отношении применения комбинации дутастерид + тамсулозин при беременности, в период грудного вскармливания и ее влияния на фертильность. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.
Фертильность.
Дутастерид. Влияние приема дутастерида в дозе 0,5 мг/сут на характеристики спермы оценивалось у здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 52 лет в течение 52 нед лечения и 24 нед наблюдения после завершения лечения. Через 52 нед среднее отклонение от исходных значений общего количества сперматозоидов, объема спермы и подвижности сперматозоидов в группе дутастерида составляло 23, 26 и 18% соответственно с корреткировкой на отклонения в группе плацебо. Концентрация и морфология сперматозоидов не изменялись. После 24 нед наблюдения среднее отклонение общего количества сперматозоидов в группе дутастерида было на 23% ниже исходного. В то время как средние значения всех параметров спермы во всех временных точках оставались в пределах нормальных значений и не соответствовали заранее определенным критериям для клинически значимых изменений (30%), у 2 пациентов в группе дутастерида количество сперматозоидов через 52 нед уменьшилось более чем на 90% от исходных значений с частичным восстановлением через 24 нед наблюдения. Клиническое значение влияния дутастерида на показатели фертильности спермы у отдельных пациентов неизвестно.
Тамсулозин. Влияние тамсулозина на количество сперматозоидов и функциональные характеристики спермы не оценивалось.
Беременность и период грудного вскармливания.
Комбинация дутастерид + тамсулозин противопоказана для применения у женщин. Нет данных о выделении дутастерида или тамсулозина с грудным молоком.
Дутастерид. Применение дутастерида не изучалось у женщин, данные доклинических исследований показали, что подавление уровня циркулирующего ДГТ может замедлять или подавлять формирование наружных гениталий у плодов мужского пола, если женщина во время беременности получала дутастерид.
Тамсулозин. Назначение тамсулозина беременным самкам крыс и кроликов в дозах выше терапевтических не показало никаких признаков повреждения плода.

Побочные эффекты

Нежелательные реакции, обусловленные применением комбинации дутастерида и тамсулозина.
Ниже представлены данные о нежелательных реакциях, зарегистрированных в ходе клинического исследования сombAT (сравнение приема дутастерида 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг 1 раз в сутки в течение 4 лет в комбинации или в качестве монотерапии). Исследователями оценивались нежелательные реакции с кумулятивным эффектом больше или равно 1%. Данные по частоте возникновения нежелательной реакции приведены в процентах через точку с запятой для 1 года (комбинация1 - N=1610, дутастерид - N=1623 и тамсулозин - N=1611); 2 лет (комбинация1 - N=1428, дутастерид - N=1464 и тамсулозин - N=1468); 3 лет (комбинация1 - N=1283, дутастерид - N=1325 и тамсулозин - N=1281) и 4 лет (комбинация1 - N=1200, дутастерид - N=1200 и тамсулозин - N=1112) исследований.
Эректильная дисфункция2: комбинация - 6, 2, Снижение либидо2: комбинация - 5, Нарушение эякуляции2: комбинация - 9, 1, Со стороны грудных желез2: комбинация - 2, Головокружение. Комбинация - 1, 1 Комбинация дутастерид 0,5 мг 1 раз в сутки + тамсулозин 0,4 мг 1 раз в сутки.
2 Нежелательные реакции со стороны репродуктивной системы и грудных желез, связанные с применением дутастерида (как при монотерапии, так и в комбинации с тамсулозином). Данные нежелательные реакции могут сохраняться после прекращения лечения и влияние дутастерида на сохранение данных нежелательных реакций неизвестно.
3 Включая болезненность и увеличение грудных желез.
Нежелательные реакции, обусловленные применением дутастерида в качестве монотерапии.
В третьей фазе плацебо-контролируемых исследований дутастерида по сравнению с плацебо, оцениваемые нежелательные реакции после 1-го и после 2-го года монотерапии дутастеридом были сходны по типу и частоте у тех больных, которые получали дутастерид в качестве монотерапии в исследовании сombAT.
Изменений в профиле нежелательных реакций в течение следующей 2-летней открытой фазы исследования не наблюдалось.
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (более или равно 1/10); часто (более или равно 1/100 и Со стороны иммунной системы. Очень редко - аллергические реакции (включая сыпь, зуд, крапивницу, локализированный и ангионевротический отек).
Нарушения психики. Очень редко - депрессивное состояние.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Редко - алопеция (в первую очередь потеря волос на теле), гипертрихоз.
Со стороны половых органов и грудной железы. Очень редко - тестикулярная боль, тестикулярный отек.
Нежелательные реакции, обусловленные применением тамсулозина в качестве монотерапии.
Со стороны сердца. Нечасто - учащенное сердцебиение.
Со стороны ЖКТ. Нечасто - запор, диарея, рвота.
Общие расстройства и нарушения в месте введния. Нечасто - астения.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение; редко - обморок.
Со стороны половых органов и грудной железы. Часто - нарушение эякуляции; очень редко - приапизм.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто - ринит.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - сыпь, зуд, крапивница; редко - ангионевротический отек; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны сосудов. Нечасто - постуральная гипотензия.
Во время пострегистрационных наблюдений были случаи возникновения интраоперационного синдрома атоничной радужки как варианта синдрома узкого зрачка при операции удаления катаракты, что было связано с приемом альфа1a-адреноблокаторов, в тч тамсулозина.
Пострегистрационные наблюдения.
В ходе применения тамсулозина также были зафиксированы следующие нежелательные явления: фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия и одышка. Частота нежелательных явлений и роль тамсулозина в их возникновении не может быть достоверно определена.
RxList.com.
Результаты клинических испытаний.
Не проводились клинические испытания комбинации дутастерид + тамсулозин, однако клиническая эффективность и безопасность совместно применяемых компонентов этой комбинации - дутастерида и тамсулозина - оценивалась в многоцентровых, рандомизированных двойных слепых исследованиях с параллельными группами (CombAT). Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.
Наиболее часто встречавшимися побочными реакциями у пациентов, получавших совместно дутастерид и тамсулозин, были импотенция, понижение либидо, нарушения со стороны грудных желез (включая увеличение размера и болезненность), нарушения эякуляции и головокружение. Нарушения эякуляции наблюдались значительно чаще при совместном назначении (11%), чем при применении дутастерида (2%) или тамсулозина (4%) в виде монотерапии.
Отмена испытаний из-за побочных реакций произошла у 6% пациентов, получавших совместно дутастерид и тамсулозин, и 4% пациентов, получавших дутастерид или тамсулозин в качестве монотерапии. Чаще всего к отмене испытаний приводила эректильная дисфункция (1-5%).
В исследовании сombAT свыше 4800 пациентов мужского пола с диагнозом ДГПЖ были рандомизированы по группам получавших 0,5 мг дутастерида, 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида или комбинированную терапию (0,5 мг дутастерида и 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида) 1 раз в день на протяжении 4 лет двойного слепого испытания. Всего 1623 пациента получили монотерапию дутастеридом, 1611 пациентов - монотерапию тамсулозином и 1610 пациентов - комбинированную терапию. Возраст в популяции составлял от 49 до 88 лет (средний возраст 66 лет), 88% пациентов были белой расы.
Результаты, полученные в ходе этого испытания, приведены ниже. Суммированы побочные реакции, наблюдавшиеся за более чем 48-месячный период с частотой более или равно 1% и возникавшие чаще при совместном назначении, чем при применении дутастерида или тамсулозина в виде монотерапии. Данные по частоте возникновения нежелательной реакции приведены в процентах через точку с запятой за 0-6 мес (комбинация1 - N=1610, дутастерид - N=1623 и тамсулозин - N=1611); 7-12 мес (комбинация1 - N=1527, дутастерид - N=1548 и тамсулозин - N=1545); 2 года (комбинация1 - N=1428, дутастерид - N=1464 и тамсулозин - N=1468); 3 года(комбинация1 - N=1283, дутастерид - N=1325 и тамсулозин - N=1281) и 4 года (комбинация1 - N=1200, дутастерид - N=1200 и тамсулозин - N=1112) исследований.
Нарушения эякуляции2,3: - совместное применение - 7,8; 1,6; 1; 0,5 и Импотенция3,4: совместное применение - 5,4; 1,1; 1,8; 0,9 и 0,4%; дутастерид - 4; 1,1; 1,6; 0,6 и 0,3%; тамсулозин - 2,6; 0,8; 1; 0,6; 1,1%.
Снижение либидо3,5: совместное применение - 4,5; 0,9; 0,8; 0,2 и 0%; дутастерид - 3,1; 0,7; 1; 0,2 и 0%; тамсулозин - 2; 0,6; 0,7; 0,2 и Со стороны грудных желез6: совместное применение - 1,1; 1,1; 0,8; 0,9 и 0,6%; дутастерид - 0,9; 0,9; 1,2; 0,5 и 0,7%; тамсулозин - 0,4; 0,4; 0,4; 0,2 и 0%.
Головокружение: совместное применение - 1,1; 0,4; 0,1; 1 Совместное применение 0,5 мг дутастерида 1 раз в день и 0,4 мг тамсулозина 1 раз в день.
2 Включая отсутствие оргазма, ретроградную эякуляцию, уменьшение количества спермы, снижение оргастических ощущений, анормальный оргазм, задержку эякуляции, нарушение эякуляции, отсутствие эякуляции и преждевременную эякуляцию.
3 Эти побочные реакции связаны с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Данные побочные реакции могут продолжаться и после прекращения лечения. Роль дутастерида в их сохранении неизвестна.
4 Включая эректильную дисфункцию и нарушения сексуальной реакции.
5 Включая снижение либидо, расстройство либидо, отсутствие либидо, сексуальную дисфункцию и мужскую сексуальную дисфункцию.
6 Включая увеличение размера грудных желез, гинекомастию, набухание желез, боль в грудной железе, болезненность грудных желез, боль и набухание в сосках.
Сердечная недостаточность. В исследовании сombAT после 4 лет лечения частота случаев, обозначаемых общим термином «сердечная недостаточность», в группе совместного применения была выше (12/1610, 0,7%), чем в любой из групп монотерапии: дутастеридом (2/1623, 0,1%) и тамсулозином (9/1611, 0,6%). Сердечная недостаточность оценивалась также в отдельном 4-летнем плацебо-контролируемом исследовании по оценке дутастерида у мужчин с риском развития рака предстательной железы. Частота случаев сердечной недостаточности у пациентов, получавших дутастерид, составила 0,6% (26/4105) по сравнению с 0,4% (15/4126) в группе плацебо. Большинство пациентов с сердечной недостаточностью в обоих испытаниях имели сопутствующие заболевания, связанные с риском развития сердечной недостаточности. Однако клиническая значимость выявленных цифровых различий неизвестна. Не установлена причинная связь между применением дутастерида в виде монотерапии или совместно с тамсулозином и сердечной недостаточностью. В каждом из испытаний не наблюдалось расхождений по частоте общих побочных реакций со стороны ССС.
Ниже приведена дополнительная информация о побочных реакциях, отмечавшихся в ходе плацебо-контролируемых испытаний дутастерида или тамсулозина в виде монотерапии.
Дутастерид.
Рак предстательной железы (РПЖ) высокой степени градации. Выполнено рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование REDUCE, в котором участвовал 8231 мужчина в возрасте 50-75 лет с уровнем сывороточного ПСА 2,5-10 нг/мл и отрицательными результатами биопсии предстательной железы в течение предшествующих 6 мес. Пациенты были рандомизированы по группам плацебо (N=4126) или получавших 0,5 мг/сут дутастерида (N=4105) в течение до 4 лет. Средний возраст пациентов составил 63 года, 81% пациентов были белой расы. Пациенты подвергались запланированной протоколом процедуре биопсии предстательной железы на 2-й и 4-й годы лечения или незапланированной процедуре биопсии, связанной с клинической необходимостью. У пациентов, получавших дутастерид, РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона наблюдался чаще (1%), чем в группе плацебо (0,5%) ( см «Меры предосторожности»). В другом 7-летнем плацебо-контролируемом испытании с применением другого ингибитора 5-альфа-редуктазы - финастерида (5 мг) - были получены аналогичные результаты по числу случаев РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона (финастерид 1,8% против плацебо 1,1%). Не выявлено клинического преимущества применения дутастерида у пациентов с РПЖ.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и грудных желез. В 3 основных плацебо-контролируемых испытаниях по применению дутастерида для лечения ДГПЖ с продолжительностью каждого 4 года не выявлено учащение побочных реакций в половой сфере (импотенция, снижение либидо и нарушение эякуляции) или со стороны грудных желез, связанное с увеличением продолжительности лечения. В ходе этих 3 испытаний наблюдался один случай рака грудной железы в группе получавших дутастерид и 1 случай в группе плацебо. В 4-летних исследованиях сombAT и REDUCE случаев рака грудной железы не отмечено ни в одной из испытуемых групп.
Связь между длительным применением дутастерида и новообразованием грудной железы у мужчин в настоящее время неизвестна.
Тамсулозин.
Согласно данным инструкции по медицинскому применению тамсулозина, в двух 13-недельных исследованиях с монотерапией тамсулозином побочные реакции возникавшие не менее чем у 2% пациентов, получавших 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида, и с частотой выше, чем в группе плацебо, включали инфекцию, астению, боль в спине, боль в грудной клетке, сонливость, бессонницу, ринит, фарингит, усиление кашля, синусит и диарею.
Признаки и симптомы ортостаза. Согласно данным инструкции по медицинскому применению тамсулозина, в клинических испытаниях с монотерапией тамсулозина положительный результат теста на ортостаз наблюдался у 16% (81/502) пациентов, получавших 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида по сравнению с 11% (54/493) у пациентов, получавших плацебо. Так как ортостаз определялся более часто у пациентов, получавших тамсулозин, чем в группах плацебо, существует потенциальный риск обморока ( см «Меры предосторожности»).
Постмаркетинговый опыт. В период после регистрации при применении ЛС, содержащих дутастерид и тамсулозин в виде монокомпонентов, отмечались приведенные ниже побочные реакции. Так как эти реакции получены на добровольной основе и от популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС. Эти реакции были выбраны для включения в перечень по совокупности их серьезности, частоты сообщений или потенциальной причинной связи с экспозицией ЛС.
Нарушения иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек, серьезные кожные реакции и ангионевротический отек.
Новообразования: рак грудной железы у мужчин.
Нарушения психики: подавленное настроение.
Со стороны репродуктивной системы и грудной железы: тестикулярные боль и набухание.
Нарушения иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, зуд, ангионевротический отек и респираторные нарушения; в некоторых случаях с возобновлением нежелательной реакции при повторном назначении.
Со стороны сердца: сильное сердцебиение, одышка, фибрилляция предсердий, аритмия и тахикардия.
Со стороны кожи: шелушение, включая синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит.
Со стороны ЖКТ: запор, рвота, сухость во рту.
Со стороны репродуктивной системы и грудной железы: приапизм.
Со стороны органов дыхания: носовое кровотечение.
Со стороны сосудов: гипотензия.
Офтальмологические нарушения: затуманенное зрение, ухудшение зрения. Интраоперационный синдром атоничной радужки как вариант синдрома узкого зрачка при операции по поводу катаракты, связанный с терапией антагонистом альфа-адренорецепторов ( см «Меры предосторожности»).

Взаимодействие

Исследований по изучению взаимодействия комбинации дутастерид + тамсулозин с другими ЛС не проводилось. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.
Дутастерид.
Исследования метаболизма in vitro >in vitro показали, что дутастерид метаболизируется изоферментом сYP3A4 системы цитохрома Р450 человека. Поэтому в присутствии ингибиторов изофермента сYP3A4 концентрации дутастерида в крови могут возрастать.
По результатам исследований 2-й фазы, при одновременном применении дутастерида с ингибиторами изофермента сYP3A4 верапамилом и дилтиаземом отмечается снижение клиренса дутастерида на 37 и 44% соответственно. Вместе с тем, амлодипин, другой БКК, не снижает клиренс дутастерида. Снижение клиренса дутастерида и последующее повышение его концентрации в крови при одновременном применении с ингибиторами изофермента сYP3A4, вероятно, является клинически незначимым вследствие широкого диапазона границ безопасности дутастерида (до 10-кратного увеличения рекомендуемой дозы при применении сроком до 6 мес), поэтому коррекция дозы не требуется.
In vitro дутастерид не подвергается метаболизму следующими изоферментами системы цитохрома Р450 человека: сYP1A2, сYP2A6, сYP2E1, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2B6 и сYP2D6.
Дутастерид не ингибирует in vitro >in vitro ферменты системы цитохрома Р450 человека, участвующие в метаболизме ЛС.
Исследования in vitro >in vitro показали, что дутастерид не вытесняет варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, диазепам и фенитоин из участков их связывания с белками плазмы крови, а эти ЛС, в свою очередь, не вытесняют дутастерид. ЛС, участвовавшие в исследованиях по изучению взаимодействия, включают тамсулозин, теразозин, варфарин, дигоксин и колестирамин. При этом клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.
При применении дутастерида одновременно с гиполипидемическими препаратами, ингибиторами АПФ, бета-блокаторами, БКК, ГКС, диуретиками, НПВС, ингибиторами ФДЭ-5 и хинолоновыми антибактериальными средствами каких-либо значимых фармакокинетических или фармакодинамических лекарственных взаимодействий не отмечалось.
Тамсулозин.
Имеется теоретический риск усиления гипотензивного эффекта при применении тамсулозина совместно с ЛС, способными снижать АД, включая анестетики, ингибиторы ФДЭ-5 и другие альфа1-адреноблокаторы. Не следует применять комбинацию дутастерид + тамсулозин совместно с другими альфа1-адреноблокаторами.
Одновременное применение тамсулозина и кетоконазола (сильный ингибитор изофермента сYP3A4) приводит к увеличению Сmax и AUC тамсулозина с коэффициентом 2,2 и 2,8 соответственно. Одновременное применение тамсулозина и пароксетина (сильный ингибитор изофермента сYP2D6) приводит к увеличению Сmax и AUC тамсулозина с коэффициентом 1,3 и 1,6 соответственно. Подобное увеличение экспозиции предполагается у пациентов с медленным метаболизмом изофермента сYP2D6 по сравнению с пациентами с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами изофермента сYP3A4. Влияние совместного назначения ингибиторов изоферментов сYP3A4 и сYP2D6 с тамсулозином не было клинически оценено, однако потенциально существует возможность значительного увеличения экспозиции тамсулозина.
Одновременное применение тамсулозина (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6 ч в течение 6 дней) приводило к уменьшению клиренса (на 26%) и увеличению AUC (на 44%) тамсулозина. Требуется соблюдать осторожность при совместном назначении комбинации дутастерид + тамсулозин и циметидина.
Исчерпывающих исследований межлекарственного взаимодействия между тамсулозином и варфарином не проводилось. Результаты ограниченных in vitro >in vitro и in vivo >in vivo исследований не являются окончательными. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении варфарина и тамсулозина.
В трех исследованиях, в которых тамсулозин (0,4 мг в течение 7 дней, затем 0,8 мг в течение следующих 7 дней) принимался совместно с атенололом, эналаприлом или нифедипином в течение 3 мес, не было выявлено межлекарственного взаимодействия, следовательно нет необходимости в коррекции дозы при использовании этих ЛС вместе с комбинацией дутастерид + тамсулозин.
Одновременное назначение тамсулозина (0,4 мг/сут в течение 2 дней, затем 0,8 мг/сут в течение 5-8 дней) и разового в/в введения теофиллина (5 мг/кг) не приводило к изменению фармакокинетики теофиллина, следовательно коррекция дозы не требуется.
Одновременное назначение тамсулозина (0,8 мг/сут) и разового в/в введения фуросемида (20 мг) приводило к снижению от 11 до 12% Сmax и AUC тамсулозина, однако предполагается, что эти изменения являются клинически несущественными и коррекция дозы не требуется.
RxList.com.
Исследования по лекарственному взаимодействию комбинации дутастерид + тамсулозин не проводились. Ниже приведена информация, относящаяся к взаимодействиям отдельных компонентов этой комбинации.
Ингибиторы сYP3A системы цитохрома P450.
Дутастерид.
Дутастерид в организме человека в значительной степени метаболизируется изоферментами сYP3A4 и сYP3A5. Влияние сильных ингибиторов сYP3A4 на дутастерид не изучалось. Так как возможность лекарственного взаимодействия существует, следует с осторожностью назначать ЛС, содержащие дутастерид, в тч комбинацию дутастерид + тамсулозин, пациентам, длительно получающим сильные ингибиторы сYP3A4 (например ритонавир).
Тамсулозин.
Сильные и умеренные ингибиторы сYP3A4 или сYP2D6. Тамсулозин подвергается интенсивному метаболизму, главным образом посредством изоферментов сYP3A4 или сYP2D6.
Сопутствующее применение кетоконазола (сильный ингибитор сYP3A4) приводило к увеличению maxCmax и AUC тамсулозина в 2,2 и 2,8 раз соответственно.
Сопутствующее применение пароксетина (сильный ингибитор сYP2D6) приводило к увеличению maxCmax и AUC тамсулозина в 1,3 и 1,6 раз соответственно. Подобное увеличение экспозиции предполагается и при совместном применении у пациентов с медленным, по сравнению с быстрыми метаболизаторами, метаболизмом, опосредуемым сYP2D6. Поскольку идентификация медленных метаболизаторов сYP2D6 затруднительна, и у слабых метаболизаторов сYP2D6 существует возможность значительного увеличения экспозиции тамсулозина при приеме в дозе 0,4 мг совместно с сильными ингибиторами сYP3A4, не следует применять тамсулозин в дозе 0,4 мг в комбинации с сильными ингибиторами сYP3A4 (например кетоконазол). Влияние одновременного совместного применения и ингибитора сYP3A4, и ингибитора сYP2D6 с тамсулозином не оценивалось. Однако существует веро