Exfotanz.
Блокаторы кальциевых каналов в комбинациях || Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT1-подтип) в комбинациях
Полные аналоги по веществу
Аналоги по действию
C09DB01 Валсартан и амлодипин.
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Www.rxlist.com, 2021.
Фиксированная комбинация, включает амлодипин (в виде безилата) - БКК, производное дигидропиридина, и валсартан - непептидный специфический АРА II, действующий на подтип рецепторов AT1.
Амлодипина безилат - кристаллический порошок от белого до бледно-желтого цвета, слаборастворим в воде, малорастворим в этаноле. Молекулярная масса 567,1.
Валсартан - мелкодисперсный порошок белого или почти белого цвета, растворим в этаноле и метаноле, мало растворим в воде. Молекулярная масса 435,5.
Механизм действия.
Амлодипин.
Амлодипин - дигидропиридиновый БКК, который ингибирует трансмембранный приток ионов кальция в гладкие мышцы сосудов и сердечную мышцу. Экспериментальные данные показывают, что амлодипин связывается как с дигидропиридиновыми, так и с недигидропиридиновыми местами связывания. Процессы сокращения сердечной мышцы и гладкой мускулатуры сосудов зависят от движения внеклеточных ионов кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.
Амлодипин селективно ингибирует приток ионов кальция через клеточные мембраны, оказывая большее влияние на гладкомышечные клетки сосудов, чем на клетки сердечной мышцы. Отрицательные инотропные эффекты могут быть обнаружены in vitro >in vitro, но такие эффекты не наблюдались у интактных животных при терапевтических дозах. Амлодипин не влияет на концентрацию кальция в сыворотке крови. В пределах физиологического диапазона pH амлодипин представляет собой ионизированное соединение (pKa=8,6), и его кинетическое взаимодействие с рецепторами кальциевого канала характеризуется постепенной скоростью ассоциации и диссоциации с местом связывания рецептора, что приводит к постепенному проявлению эффекта.
Амлодипин - вазодилататор периферических артерий, который действует непосредственно на гладкие мышцы сосудов, вызывая снижение ОПСС и снижение АД.
Валсартан.
Ангиотензин II образуется из ангиотензина I в реакции, катализируемой АПФ (кининаза II). Ангиотензин II является основным прессорным агентом РААС, его эффекты включают вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, сердечную стимуляцию и реабсорбцию натрия в почках. Валсартан блокирует сосудосуживающие и альдостеронсекретирующие эффекты ангиотензина II, избирательно блокируя связывание ангиотензина II с рецепторами AT1во многих тканях, таких как гладкие мышцы сосудов и надпочечники. Его действие, таким образом, не зависит от путей синтеза ангиотензина II.
Во многих тканях обнаружены также рецепторы AT2, но их связь с сердечно-сосудистым гомеостазом не установлена. Валсартан имеет гораздо большее сродство (примерно в 20000 раз) к рецепторам AT1, чем к рецепторам AT2. Повышенные уровни ангиотензина II в плазме после блокады рецепторов AT1 валсартаном могут стимулировать незаблокированные рецепторы AT2. Основной метаболит валсартана не имеет существенной активности, его сродство к рецепторам AT1 примерно в 200 раз меньше, чем валсартана.
Блокада РААС ингибиторами АПФ, ингибирующими биосинтез ангиотензина II из ангиотензина I, широко применяется при лечении гипертензии. Ингибиторы АПФ, кроме того, ингибируют деградацию брадикинина, реакцию, также катализируемую АПФ. Поскольку валсартан не ингибирует АПФ (кининаза II), он не влияет на реакцию на брадикинин. Пока неизвестно, имеет ли это различие клиническое значение. Валсартан не связывает и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций ССС.
Блокада рецепторов ангиотензина II подавляет отрицательную регуляторную обратную связь ангиотензина II на секрецию ренина, но повышенная в результате активность ренина плазмы и уровни циркулирующего ангиотензина II не препятствуют эффекту валсартана на АД.
Фармакодинамика.
Амлодипин.
После приема терапевтических доз пациентами с гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов, что приводит к снижению АД в положении лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС или уровней катехоламинов в плазме при постоянном применении. Хотя острое в/в введение амлодипина снижает АД и увеличивает ЧСС в гемодинамических исследованиях у пациентов с хронической стабильной стенокардией, хроническое пероральное применение амлодипина в клинических исследованиях не приводило к клинически значимым изменениям ЧСС или АД у нормотензивных пациентов со стенокардией.
При постоянном пероральном приеме 1 раз в день антигипертензивная эффективность сохраняется не менее 24 Концентрации в плазме коррелируют с эффектом как у молодых, так и у пожилых пациентов. Величина снижения АД при приеме амлодипина также коррелирует с величиной подъема АД до лечения; таким образом, пациенты с умеренной гипертензией (дАД 105-114 мм ) имели примерно на 50% больший ответ, чем пациенты с легкой гипертензией (дАД 90-104 мм ). У нормотензивных пациентов не наблюдалось клинически значимых изменений АД (+1/−2 мм ).
У гипертензивных пациентов с нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводили к снижению сопротивления сосудов почек и увеличению СКФ и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.
Как и в случае с другими БКК, гемодинамические измерения сердечной функции в покое и во время нагрузки (или кардиостимуляции) у пациентов с нормальной функцией желудочка, получавших амлодипин, обычно демонстрировали небольшое повышение сердечного индекса без значительного влияния на нарастание давления в левом желудочке (dP/dt) или конечное диастолическое давление или объем. В гемодинамических исследованиях у интактных животных и человека применение амлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождалось отрицательным инотропным эффектом, даже при одновременном приеме с бета-адреноблокаторами, у человека. Сходные результаты, тем не менее, наблюдались у нормальных или хорошо компенсированных пациентов с сердечной недостаточностью при применении ЛС, обладающих значительным отрицательным инотропным эффектом.
Амлодипин не изменяет синоатриальную узловую функцию или AV-проводимость у интактных животных или человека. У пациентов с хронической стабильной стенокардией в/в введение 10 мг не вызывало значительного изменения интервалов AH и HV и времени восстановления синусного узла после кардиостимуляции. Аналогичные результаты были у пациентов, получавших амлодипин и сопутствующие бета-адреноблокаторы. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в сочетании с бета-адреноблокаторами у пациентов с гипертензией или стенокардией, неблагоприятных эффектов на параметры ЭКГ не наблюдалось. В клинических испытаниях у пациентов только со стенокардией терапия амлодипином не изменяла интервалы на ЭКГ и не приводила к более высокой степени AV-блокад.
Валсартан.
Валсартан ингибирует прессорный эффект инфузий ангиотензина II. Пероральная доза 80 мг ингибирует прессорный эффект примерно на 80% на пике, при этом ингибирование примерно на 30% сохраняется в течение 24 Информация о влиянии бoльших доз отсутствует.
Устранение отрицательной обратной связи ангиотензина II вызывает 2-3-кратное повышение уровня ренина в плазме и, как следствие, повышение концентрации ангиотензина II в плазме у пациентов с гипертензией. После приема валсартана наблюдалось минимальное снижение уровня альдостерона в плазме и очень небольшое влияние на уровень калия в сыворотке.
В исследованиях множественных доз у пациентов с гипертензией со стабильной почечной недостаточностью и пациентов с реноваскулярной гипертензией валсартан не оказывал клинически значимого влияния на СКФ, фракцию фильтрации, клиренс креатинина или почечный плазмоток.
Применение валсартана у пациентов с эссенциальной гипертензией приводит к значительному снижению сАД в положении сидя, лежа на спине и стоя, обычно с незначительными ортостатическими изменениями или без них.
Комбинация амлодипин + валсартан.
Было показано, что комбинация амлодипин + валсартан эффективна для снижения АД. И амлодипин, и валсартан понижают АД за счет снижения ОПСС, а блокада притока ионов кальция и уменьшение вазоконстрикции, вызываемой ангиотензином II, являются комплементарными механизмами.
Фармакокинетика.
Амлодипин.
После приема амлодипина maxCmax в плазме достигается в течение 6-12 Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 90%. Биодоступность амлодипина не зависит от приема пищи.
Кажущийся dVd амлодипина составляет 21 л/кг. Около 93% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы у пациентов с гипертензией.
Амлодипин экстенсивно (около 90%) превращается в неактивные метаболиты путем печеночного метаболизма, при этом 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой. Элиминация амлодипина из плазмы носит двухфазный характер с конечным 1/2T1/2 около 30-50 Равновесный уровень амлодипина в плазме достигается через 7-8 дней последовательного ежедневного приема.
Валсартан.
После перорального приема maxCmax валсартана в плазме крови достигается через 2-4 Абсолютная биодоступность - около 25% (в диапазоне от 10 до 35%). Пища снижает экспозицию (измеренную по AUC) валсартана примерно на 40% и maxCmax в плазме примерно на 50%.
Vd валсартана в равновесном состоянии после в/в введения - 17 л, что указывает на отсутствие его экстенсивного распределения в тканях. Связывание валсартана с белками сыворотки крови высокое (95%), преимущественно с альбумином сыворотки.
Валсартан демонстрирует биэкспоненциальную кинетику распада после в/в введения со средним 1/2T1/2 около 6 Выведение осуществляется в основном в неизмененном виде, только около 20% дозы - в виде метаболитов. Основным метаболитом, составляющим около 9% дозы, является валерил-4-гидроксивалсартан. Исследования метаболизма in vitro >in vitro с участием рекомбинантных изоферментов сYP цитохрома Р450 показали, что за образование валерил-4-гидроксивалсартана отвечает изофермент сYP2C9. Валсартан не ингибирует изоферменты сYP цитохрома Р450 в клинически значимых концентрациях. Взаимодействие, опосредованное сYP 450, валсартана и ЛС, принимаемых одновременно, маловероятно из-за низкой степени метаболизма.
Валсартан при приеме внутрь в виде раствора преимущественно выводится с фекалиями (около 83% дозы) и мочой (около 13% дозы).
После в/в введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ почечный клиренс - 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса).
Комбинация амлодипин + валсартан.
После перорального приема комбинации амлодипин + валсартан у здоровых взрослых людей maxCmax валсартана и амлодипина в плазме крови достигаются через 3 и 6-8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания валсартана и амлодипина из таблеток комбинации амлодипин + валсартан такие же, как и при приеме каждого из них в виде отдельных таблеток. Биодоступность амлодипина и валсартана не изменяется при одновременном приеме пищи.
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
Применение в гериатрии.
Амлодипин: у пожилых пациентов снижается клиренс амлодипина, что приводит к увеличению его Сmax в плазме крови, 1/2T1/2 и AUC.
Валсартан: экспозиция валсартана (измеренная по AUC) у пожилых людей выше на 70%, а Т1/2 больше на 35%, чем у молодых. Корректировка дозы не требуется.
Пол.
Валсартан. Фармакокинетика валсартана существенно не различается у мужчин и женщин.
Почечная недостаточность.
Амлодипин. Почечная недостаточность не влияет существенным образом на фармакокинетику амлодипина.
Валсартан. Нет очевидной корреляции между функцией почек (измеренной по клиренсу креатинина) и экспозицией валсартана (измеренной по AUC) у пациентов с различной степенью почечной недостаточности. Следовательно, коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек от легкой до средней степени тяжести. Исследования у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина Печеночная недостаточность.
Амлодипин. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, что приводит к увеличению AUC примерно на 40-60%.
Валсартан. В среднем у пациентов с хроническим заболеванием печени от легкой до умеренной степени экспозиция валсартана (оцененная по значениям AUC) вдвое выше по сравнению с экспозицией у здоровых добровольцев (с учетом возраста, пола и массы тела). Как правило, у пациентов с заболеванием печени от легкой до умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Следует проявлять осторожность у пациентов с заболеванием печени.
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Амлодипин.
У крыс и мышей, получавших амлодипина малеат в рационе на протяжении срока до 2 лет в концентрациях, рассчитанных для обеспечения уровней ежедневной дозы амлодипина 0,5; 1,25 и 2,5 мг/кг/сут, не выявлено каких-либо доказательств его канцерогенного действия. У мышей наивысшая доза была, исходя из мг/м2, аналогична МРДЧ человека 10 мг/сут. У мышей наивысшая доза составляла, исходя из мг/м2, примерно 2,5 МРДЧ (расчеты на основе массы тела пациента 60 кг).
Исследования мутагенности, проведенные с амлодипина малеатом, не выявили эффектов, связанных с ЛС, ни на генном уровне, ни на уровне хромосом.
Не наблюдалось влияния на фертильность у крыс, получавших перорально амлодипина малеат (самцы в течение 64 дней и самки в течение 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг амлодипина/кг/сут (около 10 МРДЧ 10 мг/сут исходя из мг/м2).
Валсартан.
Не обнаружено доказательств канцерогенности при приеме валсартана с пищей в период до 2 лет при концентрациях, обеспеченных рассчитанными дозами до 160 и 200 мг/кг/сут соответственно. Эти дозы для мышей и крыс примерно в 2,4 и 6 раз соответственно превышают МРДЧ 320 мг/сут, исходя из мг/м2 (расчеты на основе массы тела пациента 60 кг).
При исследовании мутагенности не выявлено каких-либо эффектов, связанных с валсартаном, ни на генном уровне, ни на уровне хромосом. Эти анализы включали тесты на бактериальную мутагенность с Salmonella и E.coli; тест генных мутаций на клетках китайского хомячка линии V79; цитогенетический тест на клетках яичника китайского хомячка и микроядерный тест у крыс.
Валсартан не оказывал неблагоприятных эффектов на репродуктивную способность самцов или самок крыс при пероральных дозах до 200 мг/кг/сут. Эта доза в 6 раз превышает МРДЧ исходя из мг/м2.
Исследования токсичности, связанной с развитием.
Амлодипин.
Не было обнаружено тератогенности или другой токсичности для эмбриона/плода, когда беременные крысы и крольчихи получали перорально амлодипина малеат в дозах до 10 мг амлодипина/кг/сут (соответственно примерно в 10 и 20 раз больше MРДЧ 10 мг амлодипина на основе мг/м2) во время соответствующих периодов основного органогенеза (расчет основывался исходя из массы тела пациента 60 кг). Однако размер помета был значительно уменьшен (примерно на 50%), а количество внутриутробных смертей было значительно увеличено (примерно в 5 раз) у крыс, получавших амлодипина малеат в дозе, эквивалентной 10 мг амлодипина/кг/сут в течение 14 дней перед спариванием и на протяжении всего периода спаривания и беременности. Было показано, что амлодипина малеат в этой дозе пролонгирует как период беременности, так и продолжительность родов у крыс. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин нет. Амлодипин следует применять во время беременности только в том случае, если возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
Валсартан.
При пероральном применении валсартана в дозах до 600 мг/кг/сут у беременных мышей и крыс и в дозах до 10 мг/кг/сут у крольчих тератогенных эффектов не наблюдалось. Однако в исследованиях, в которых беременные крысы получали валсартан во время органогенеза или поздних сроках беременности и лактации, в пероральных дозах 600 мг/кг/сут, токсичных для матери (снижение прибавки массы тела и потребления пищи), наблюдались значительное снижение массы тела плодов, детенышей при рождении, выживаемости детенышей и небольшие задержки этапов развития. У крольчих фетотоксичность ( резорбция, потеря помета, выкидыши и низкая масса тела), ассоциированные с материнской токсичностью (смертностью), наблюдалась при дозах 5 и 10 мг/кг/сут. Не наблюдалось неблагоприятных эффектов при дозах 600, 200 и 2 мг/кг/сут у мышей, крыс и кроликов, что составляет 9, 6 и 0,1 МРДЧ 320 мг/сут соответственно из расчета на мг/м2 (расчет основывался исходя из массы тела пациента 60 кг).
Амлодипина безилат и валсартан.
В исследовании эмбриофетального развития у крыс при пероральном применении амлодипина безилата + валсартан в дозах, эквивалентных 5 мг/кг/сут амлодипина + 80 мг/кг/сут валсартана, 10 мг/кг/сут амлодипина плюс 160 мг/кг/сут валсартана и 20 мг/кг/сут амлодипина + 320 мг/кг/сут валсартана, связанные с приемом ЛС эффекты для матери и плода (задержки в развитии и изменения, наблюдавшиеся при наличии значительной материнской токсичности) были отмечены при применении комбинации высоких доз. Уровень NOAEL (no-observed-adverse-effect level) эмбриофетальных эффектов составил 10 мг/кг/сут амлодипина + 160 мг/кг/сут валсартана. Основываясь на системной экспозиции (AUC0-∞), эти дозы соответственно в 4,3 и 2,7 раза превышают системную экспозицию (AUC0-∞) у людей, получающих МРДЧ (10/320 мг/60 кг).
Клинические исследования.
Комбинацию амлодипин + валсартан изучали в 2 плацебо-контролируемых и 4 актив-контролируемых исследованиях у пациентов с гипертензией. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в общей сложности 1012 пациентов с гипертензией от легкой до средней степени тяжести получали лечение 3 комбинациями амлодипина и валсартана (5/80, 5/160, 5/320 мг) или только амлодипином (5 мг), только валсартаном (80, 160 или 320 мг) или плацебо. Прием всех доз, за исключением дозы 5/320 мг, был начат с дозы, соответствующей рандомизации. Высокая доза была оттитрована через 1 нед после начала приема дозы 5/160 мг. На 8-й неделе комбинированное лечение статистически значимо превосходило монотерапию компонентами в отношении снижения дАД и сАД.
Таблица 1.
Влияние комбинации амлодипин + валсартан на дАД в положении сидя.
| Доза амлодипина | Доза валсартана | |||||||
| 0 мг | 80 мг | 160 мг | 320 мг | |||||
| Среднее изменение* | Среднее изменение за вычетом плацебо | |||||||
| 0 мг | −6,4 | − | −9,5 | −3,1 | −10,9 | −4,5 | −13,2 | −6,7 |
| 5 мг | −11,1 | −4,7 | −14,2 | −7,8 | −14 | −7,6 | −15,7 | −9,3 |
* Среднее изменение и среднее изменение за вычетом плацебо от исходного уровня дАД (мм ) в положении сидя на 8-й неделе. Среднее исходное дАД составляло 99,3 мм.
Таблица 2.
Влияние комбинации амлодипин + валсартан на сАД в положении сидя.
| 0 мг | 80 мг | 160 мг | 320 мг | |||||
| 0 мг | −6,2 | − | −12,9 | −6,8 | −14,3 | −8,2 | −16,3 | −10,1 |
| 5 мг | −14,8 | −8,6 | −20,7 | −14,5 | −19,4 | −13,2 | −22,4 | −16,2 |
* Среднее изменение и среднее изменение за вычетом плацебо от исходного уровня сАД (мм ) в положении сидя на 8-й неделе. Среднее исходное сАД составляло 152,8 мм.
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в общей сложности 1246 пациентов с гипертензией от легкой до умеренной степени получали лечение 2 комбинациями амлодипина и валсартана (10/160, 10/320 мг) или только амлодипином (10 мг), только валсартаном (160 или 320 мг) или плацебо. За исключением дозы 10/320 мг, лечение было начато с дозы, соответствующей рандомизации. Прием высокой дозы был начат через 1 нед после того, как доза 5/160 мг была оттитрована до дозы, соответствующей рандомизиации. На 8-й неделе комбинированное лечение статистически значимо превосходило монотерапию компонентами в отношении снижения дАД и сАД.
Таблица 3.
| 0 мг | 160 мг | 320 мг | ||||
| 0 мг | −8,2 | − | −12,8 | −4,5 | −12,8 | −4,5 |
| 10 мг | −15 | −6,7 | −17,2 | −9 | −18,1 | −9,9 |
* Среднее изменение и среднее изменение за вычетом плацебо от исходного уровня дАД (мм ) в положении сидя на 8-й неделе. Среднее исходное дАД составляло 99,1 мм.
Таблица 4.
| 0 мг | 160 мг | 320 мг | ||||
| 0 мг | −11 | − | −18,1 | −7 | −18,5 | −7,5 |
| 10 мг | −22,2 | −11,2 | −26,6 | −15,5 | −26,9 | −15,9 |
* Среднее изменение и среднее изменение за вычетом плацебо от исходного уровня сАД (мм ) в положении сидя на 8-й неделе. Среднее исходное сАД составляло 156,7 мм.
В двойном слепом исследовании с активным контролем в общей сложности 947 пациентов с гипертензией от легкой до умеренной степени, у которых валсартан в дозе 160 мг не обеспечивал адекватный контроль АД , получали лечение 2 комбинациями амлодипина и валсартана (10/160, 5/160 мг) или только валсартаном (160 мг). На 8-й неделе комбинированное лечение статистически значимо превосходило монотерапию в снижении дАД и сАД.
Таблица 5.
Влияние валсартана и комбинации амлодипин + валсартан на дАД/сАД в положении сидя.
| Группа лечения | дАД | сАД | ||
| Разница в лечении** | ||||
| Амлодипин + валсартан 10/160 мг | −11,4 | −4,8 | −13,9 | −5,7 |
| Амлодипин + валсартан 5/160 мг | −9,6 | −3,1 | −12 | −3,9 |
| Валсартан 160 мг | −6,6 | − | −8,2 | − |
* Среднее изменение дАД/сАД в положении сидя по сравнению с исходным уровнем на 8-й неделе. Среднее исходное АД составляло 149,5/96,5 (сАД/дАД) мм.
** Разница в лечении = разница среднего снижения АД между комбинацией амлодипин + валсартан и контрольной группой (валсартан 160 мг).
В двойном слепом исследовании с активным контролем в общей сложности 944 пациента с гипертензией от легкой до умеренной степени, у которых амлодипин в дозе 10 мг не обеспечивал адекватный контроль АД, получали комбинацию амлодипина и валсартана (10/160 мг) или только амлодипин (10 мг). На 8-й неделе комбинированное лечение статистически значимо превосходило монотерапию в снижении дАД и сАД.
Таблица 6.
Влияние амлодипина и комбинации амлодипин + валсартан на дАД/сАД в положении сидя.
| дАД | сАД | |||
| −11,8 | −1,8 | −12,7 | −1,9 | |
| Амлодипин 10 мг | −10 | − | −10,8 | − |
* Среднее изменение дАД/сАД в положении сидя по сравнению с исходным уровнем на 8-й неделе. Среднее исходное АД составляло 147/95,1 (сАД/дАД) мм.
** Разница в лечении = разница среднего снижения АД между комбинацией амлодипин + валсартан и контрольной группой (амлодипин 10 мг).
Безопасность комбинации амлодипин + валсартан оценивали также в 6-недельном двойном слепом актив-контролируемом исследовании у 130 пациентов с тяжелой гипертензией (среднее исходное АД 171/113 мм ). Побочные эффекты были сходными у пациентов с тяжелой гипертензией и легкой/умеренной гипертензией, получавших комбинацию амлодипин + валсартан.
Изучен широкий возрастной диапазон взрослого населения, включая пожилых людей (от 19 до 92 лет, в среднем 54,7 года). Женщины составили почти половину изученной популяции (47,3%). Из пациентов в исследованной группе, получавших комбинацию амлодипин + валсартан, 87,6% составляли пациенты европеоидной расы, примерно по 4% - негроидной и монголоидной.
Было проведено два дополнительных двойных слепых актив-контролируемых исследования, в которых комбинацию амлодипин + валсартан применяли в качестве начальной терапии. В исследовании 1 в общей сложности 572 пациента негроидной расы с гипертензией от умеренной до тяжелой степени были рандомизированы для получения либо комбинации амлодипин/валсартан, либо монотерапии амлодипином в течение 12 нед. Начальная доза амлодипина/валсартана составляла 5/160 мг в течение 2 нед с принудительным титрованием до 10/160 мг в течение 2 нед с последующим титрованием дозы в зависимости от ответа на лечение до 10/320 мг в течение 4 нед и возможным добавлением к терапии 12,5 мг гидрохлоротиазида в течение 4 нед. Начальная доза амлодипина составляла 5 мг в течение 2 нед с форсированным титрованием до 10 мг в течение 2 нед с последующим сохранением дозы 10 мг в течение 4 нед и возможным добавлением к терапии 12,5 мг гидрохлоротиазида в течение 4 нед. В первичной конечной точке через 8 нед разница в лечении амлодипином/валсартаном и амлодипином составила 6,7/2,8 мм.
В другом исследовании с аналогичным дизайном в общей сложности 646 пациентов с гипертензией от умеренной до тяжелой степени (среднее сАД в положении сидя ≥160 мм и Нет каких-либо испытаний комбинации амлодипин + валсартан в виде таблеток, демонстрирующих снижение сердечно-сосудистого риска у пациентов с гипертензией, но амлодипин и некоторые АРА II, которые относятся к тому же фармакологическому классу, что и валсартан, продемонстрировали такие преимущества.
Гипертензия.
Комбинация амлодипин + валсартан показана при лечении гипертензии для снижения АД. Снижение АД уменьшает риск смертельных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества были отмечены в контролируемых испытаниях антигипертензивных ЛС из широкого спектра фармакологических классов, включая комбинацию амлодипин + валсартан.
Контроль высокого АД должен быть частью комплексного управления риском сердечно-сосудистых заболеваний. Включая при необходимости контроль уровня липидов. Контроль диабета. Антитромботическую терапию. Отказ от курения. Физические упражнения и ограниченное потребление натрия. Многим пациентам для достижения целевого АД может потребоваться более одного ЛС.
В рандомизированных контролируемых исследованиях было показано. Что многочисленные антигипертензивные ЛС из различных фармакологических классов и с различными механизмами действия снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. И можно заключить. Что именно снижение АД. А не какое-либо другое фармакологическое свойство ЛС в значительной степени ответственно за это преимущество. Самым большим и наиболее стойким преимуществом в отношении сердечно-сосудистых заболеваний было снижение риска инсульта. Но также регулярно наблюдалось снижение инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.
Повышенное сАД или дАД вызывает повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, а абсолютное увеличение риска из расчета на мм больше при более высоком АД, так что даже умеренное снижение тяжелой гипертензии может дать существенную пользу. Снижение ОР при снижении АД одинаково для разных групп населения с различным абсолютным риском. Поэтому абсолютная польза больше у пациентов с повышенным риском. Независимо от их гипертензии (например. Пациенты с диабетом или гиперлипидемией). И можно ожидать. Что у таких пациентов будет эффективным более агрессивное лечение для снижения АД.
Некоторые антигипертензивные ЛС оказывают меньшее влияние на АД (при монотерапии) у чернокожих пациентов. А многие антигипертензивные ЛС имеют дополнительные одобренные показания и эффекты (например. При стенокардии. Сердечной недостаточности или диабетической болезни почек). Эти соображения могут определять выбор терапии. Комбинация амлодипин + валсартан показана для лечения гипертензии.
Комбинацию амлодипин + валсартан можно применять у пациентов, у которых АД не контролируется должным образом при монотерапии каждым из компонентов комбинации.
Комбинацию амлодипин + валсартан также можно использовать в качестве начальной терапии у пациентов, которым может потребоваться несколько ЛС для достижения целевого АД.
Выбор комбинации амлодипин + валсартан в качестве начальной терапии при гипертензии должен основываться на оценке потенциальных преимуществ и рисков. Включая вероятность непереносимости пациентом самой низкой дозы комбинации.
Пациенты с гипертензией 2-й стадии (средней или тяжелой) имеют относительно высокий риск сердечно-сосудистых осложнений (таких как инсульт. Сердечные приступы и сердечная недостаточность). Почечной недостаточности и проблем со зрением. Поэтому незамедлительное лечение имеет клиническое значение. Решение об использовании комбинации в качестве начальной терапии должно быть индивидуальным и определяться такими соображениями. Как исходный уровень АД. Намеченная цель и возрастающая вероятность достижения цели с помощью комбинации по сравнению с монотерапией. Индивидуальные целевые показатели АД могут варьировать в зависимости от степени риска у пациента.
Гиперчувствительность, одновременное применение у пациентов с сахарным диабетом ( см «Взаимодействие»).
Беременность.
Категория действия на плод по FDA. D.
Применение ЛС, влияющих на РААС, во II и III триместрах беременности, снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденного. Возникающее в результате маловодие может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию черепа, анурию, гипотензию, почечную недостаточность и смерть. Эти неблагоприятные исходы обычно связаны с применением этих ЛС во II и III триместрах беременности. При установлении беременности необходимо как можно скорее прекратить прием комбинации амлодипин + валсартан. В большинстве эпидемиологических исследований, посвященных изучению аномалий плода после экспозиции антигипертензивных средств в I триместре, не обнаружено отличий эффектов ЛС, влияющих на РААС, и других антигипертензивных средств. Надлежащее управление материнской гипертензией во время беременности важно для оптимизации исходов как для матери, так и для плода.
В случае отсутствия подходящей альтернативы терапии ЛС, влияющими на РААС, у конкретной пациентки, женщина должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода. Необходимо выполнять серийные УЗИ для оценки внутриамниотической среды. При возникновении маловодия следует прекратить прием комбинации амлодипин + валсартан, если эта терапия не является спасением жизни матери. В зависимости от срока беременности, может потребоваться тестирование плода. Однако следует иметь в виду, что маловодие может появиться только после того, как плод получит необратимое повреждение. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием младенцев, которые in utero подверглись экспозиции комбинации амлодипин + валсартан, на предмет развития гипертензии, олигурии и гиперкалиемии ( см «Меры предосторожности»).
Роды и родоразрешение.
Влияние комбинации амлодипин + валсартан на роды и родоразрешение не изучали.
Грудное вскармливание.
Неизвестно, экскретируется ли амлодипин в грудное молоко. В отсутствие этой информации рекомендуется прекратить кормление грудью на время приема амлодипина.
Неизвестно, экскретируется ли валсартан в грудное молоко. Валсартан экскретируется в молоко лактирующих крыс, однако уровни ЛС в грудном молоке животных могут не точно отражать уровни в грудном молоке женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и из-за возможности побочных реакций у грудных младенцев, следует принять решение о прекращении кормления грудью или приема комбинации амлодипин + валсартан, принимая во внимание ее важность для матери.
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемых в клинических испытаниях ЛС, не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов, полученных в других клинических испытаниях, и может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.
Исследования с комбинацией амлодипин + валсартан.
Безопасность комбинации амлодипин + валсартан была оценена более чем у 2600 пациентов с гипертензией; более 1440 из этих пациентов лечились не менее 6 мес, а более 540 - не менее 1 года. Побочные реакции, как правило, были легкими и преходящими по своей природе, и лишь в редких случаях требовалось прекращение терапии.
Риски ( см «Меры предосторожности) валсартана, как правило, не зависят от дозы; эффекты амлодипина представляют собой совокупность дозозависимых явлений (в первую очередь периферические отеки) и дозонезависимых явлений, причем первые встречаются гораздо чаще, чем вторые.
Общая частота побочных реакций не зависела от дозы и пола, возраста или расы. В плацебо-контролируемых клинических испытаниях прекращение приема из-за побочных эффектов отмечено у 1,8% пациентов в группе, получавшей комбинацию амлодипин + валсартан, и у 2,1% в группе, получавшей плацебо. Наиболее частыми причинами прекращения терапии комбинацией амлодипин + валсартан были периферические отеки (0,4%) и вертиго (0,2%).
Побочные реакции, которые наблюдались в плацебо-контролируемых клинических испытаниях по крайней мере у 2% пациентов, получавших комбинацию амлодипин + валсартан, но с большей частотой у пациентов, принимавших комбинацию (n=1437), чем у пациентов, получавших плацебо (n=337), включали периферические отеки (5,4% против 3%), назофарингит (4,3% против 1,8%), инфекции верхних дыхательных путей (2,9% против 2,1%) и головокружение (2,1% против 0,9%).
Ортостатические явления (ортостатическая гипотензия и постуральное головокружение) наблюдались менее чем у 1% пациентов.
Другие побочные реакции, которые были зафиксированы в плацебо-контролируемых клинических испытаниях с комбинацией амлодипин + валсартан (≥0,2%), перечислены ниже. Невозможно определить, был ли прием комбинации амлодипин + валсартан причиной развития этих эти событий.
Со стороны крови и лимфатической системы. Лимфаденопатия.
Со стороны сердц
В этой статье мы рассмотрим, какие продукты обладают доказанными противовоспалительными свойствами, а какие могут усугублять симптомы артрита, основываясь на последних научных данных.
Расскажем о типах томографии, которые применимы при комплексном обследовании. Это поможет понять, какой из видов подходит в вашем случае.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) является высокоинформативным методом диагностики заболеваний позвоночного столба, позволяющим получить детальное изображение тканей организма пациента. В медицинских учреждениях города Тюмени процедура МРТ поясничного отдела проводится по предварительной записи и направлена на выявление патологий опорно-двигательного аппарата, включая грыжи межпозвонковых дисков, остеохондроз, опухоли спинного мозга и другие заболевания.
В последние годы КТ легких получила бешеную популярность, вытесняя обычную рентгенографию. Тем не менее врачи не советуют заниматься самодиагностикой и назначать процедуры самому себе. Они применяют технологию с определенными целями. Давайте узнаем, с какими:
