Entecavir.
Противовирусные (за исключением ВИЧ) средства || Нуклеотиды ингибиторы обратной транскриптазы
Полные аналоги по веществу
Аналоги по действию
J05AF10 Энтекавир.
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Rxlist.com, 2021 г.
Энтекавир - аналог нуклеозида гуанозина с селективной активностью против вируса гепатита В (ВГВ). Порошок от белого до почти белого цвета; слабо растворим в воде (2,4 мг/мл), pH насыщенного раствора в воде составляет 7,9 при (25±0,5) °C. Молекулярная масса 295,3.
Механизм действия.
Энтекавир. Противовирусное ЛС против ВГВ ( см Микробиология).
Микробиология.
Механизм действия.
Энтекавир, аналог дезоксигуанозинового нуклеозида, обладающий активностью против обратной транскриптазы ВГВ (rt), эффективно фосфорилируется до формы активного трифосфата, имеющей внутриклеточный Т1/2 15 Конкурируя с естественным субстратом деоксигуанозинтрифосфатом, энтекавира трифосфат функционально ингибирует все три активности обратной транскриптазы ВГВ: (1) прайминг обратной транскриптазы ВГВ, (2) обратную транскрипцию негативной нити прегеномной матричной РНК и (3) синтез позитивной нити ДНК ВГВ. Энтекавира трифосфат является слабым ингибитором клеточных ДНК-полимераз α, β и δ и митохондриальной ДНК-полимеразы γ со значениями Ki от 18 до >160 мкМ.
Противовирусная активность.
Энтекавир ингибировал синтез ДНК ВГВ (снижение на 50%, EC50, полумаксимальная эффективная концентрация) в концентрации 0,004 мкМ в человеческих клетках HepG2, трансфицированных ВГВ дикого типа. Медиана значения ЕС50 для энтекавира против ламивудинрезистентного ВГВ (rtL180M, rtM204V) составляла 0,026 мкМ (диапазон 0,010-0,059 мкМ).
Совместное применение нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ с энтекавиром вряд ли уменьшит противовирусную эффективность энтекавира против ВГВ или любого из этих ЛС против ВИЧ. В анализах комбинации ВГВ в культуре клеток абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир или зидовудин не были антагонистами анти-ВГВ активности энтекавира в широком диапазоне концентраций. В антивирусных тестах на ВИЧ энтекавир не был антагонистом по отношению к активности этих шести НИОТ против ВИЧ в культуре клеток или эмтрицитабину в концентрациях, превышающих maxCmax энтекавира в 100 раз при дозе 1 мг.
Противовирусная активность против ВИЧ.
Всесторонний анализ ингибирующей активности энтекавира против линейки лабораторных и клинических изолятов ВИЧ типа 1 (ВИЧ-1) с использованием различных клеток и условий анализа показал значения ЕС50 в диапазоне от 0,026 до >10 мкМ; более низкие значения EC50 наблюдались, когда в анализе использовали пониженные уровни вируса. В культуре клеток энтекавир выбран для замещения M184I обратной транскриптазы ВИЧ в микромолярных концентрациях, что подтверждает ингибирующее действие при высоких концентрациях энтекавира. Варианты ВИЧ, содержащие замену M184V, показали снижение чувствительности к энтекавиру.
Резистентность.
В культуре клеток.
В анализах на культуре клеток для штаммов, резистентных к ламивудину, наблюдалось 8-30-кратное снижение фенотипической чувствительности к энтекавиру. Дальнейшее снижение (>70 раз) фенотипической чувствительности к энтекавиру требовало наличия аминокислотных замен rtM204I/V с или без rtL180M вместе с дополнительными заменами в остатках rtT184, rtS202 или rtM250, или комбинации этих замен с или без rtI169 замены в rt ВГВ. Резистентные к ламивудину штаммы, несущие rtL180M плюс rtM204V в сочетании с аминокислотной заменой rtA181C, приводили к снижению фенотипической чувствительности к энтекавиру в 16-122 раза.
Клинические исследования.
Пациенты, не принимавшие нуклеозидные ингибиторы.
Генотипические оценки были выполнены на поддающихся оценке образцах (>300 копий/мл ДНК ВГВ сыворотки) от 562 пациентов, принимавших энтекавир в течение периода до 96 нед в исследованиях без использования нуклеозидных ингибиторов (AI463022, AI463027 и пролонгированное исследование AI463901). К 96-й нед свидетельства появления аминокислотной замены rtS202G с заменами rtL180M и rtM204V были обнаружены в ВГВ 2 пациентов (2/562 10 выше самой низкой точки).
Кроме того, возникающие аминокислотные замены в rtM204I/V и rtL80I, rtV173L или rtL180M, которые приводили к снижению фенотипической чувствительности к энтекавиру в отсутствие изменений rtT184, rtS202 или rtM250, были обнаружены в ВГВ 3 пациентов (3/562 HBeAg-положительным (n=243) и HBeAg-отрицательным (n=39) пациентам, ранее не получавшим лечения, которые не смогли достичь определенного в исследовании полного ответа к 96 нед, было предложено продолжить лечение энтекавиром в пролонгированном исследовании. Полный ответ у HBeAg-положительных пациентов был 5 копий/мл) сывороточной ДНК ВГВ и убыль HBeAg, а для HBeAg-отрицательных - Ламивудинрезистентные пациенты.
Генотипические оценки проводились на поддающихся оценке образцах от 190 пациентов, получавших энтекавир в течение до 96 нед в исследованиях ламивудинрезистентного ВГВ (AI463026, AI463014, AI463015 и пролонгированное исследование AI463901). К 96-й нед ассоциированные с резистентностью аминокислотные замены в rtT184, rtS202 или rtM250, с изменениями rtI169 или без них, в присутствии аминокислотных замен rtM204I/V с или без rtL80V, rtV173L/M или rtL180M были обнаружены в ВГВ 22 пациентов (22/190=12%), из них у 16 был вирусологический возврат (увеличение ≥1 log10 выше самой низкой точки), у 4 никогда не было отмечено супрессии 50 энтекавира изменялась по сравнению с референсным значением в 19 раз на исходном уровне и в 106 раз во время вирусологического возврата. Из пациентов, которые продолжили лечение после 48 нед, 40% (31/77) имели ДНК ВГВ Ламивудинрезистентным пациентам (n=157), которые не смогли достичь определенного в исследовании полного ответа к 96-й нед, было предложено продолжить лечение энтекавиром. Пациенты получали энтекавир по 1 мг 1 раз в день в течение дополнительных 144 нед. Из этих пациентов 80 пациентов приняли участие в долгосрочном исследовании с последующим наблюдением и были оценены на резистентность к энтекавиру. К 144, 192 и 240-й нед (включая конец приема), 34% (27/80), 35% (28/80) и 36% (29/80) соответственно достигли уровня ДНК ВГВ В ходе комплексного анализа данных о резистентности к энтекавиру из 17 клинических испытаний фазы 2 и 3 возникшая замена rtA181C, ассоциированная с резистентностью к энтекавиру, была обнаружена у 5 из 1461 (0,3%) пациента во время лечения энтекавиром. Эта замена была обнаружена только в присутствии замен, ассоциированных с резистентностью к ламивудину, rtL180M плюс rtM204V.
Перекрестная резистентность.
Среди аналогов нуклеозидных ингибиторов ВГВ наблюдалась перекрестная резистентность. В анализах на клеточных культурах энтекавир имел в 8-30 раз меньшее ингибирование синтеза ДНК ВГВ для ВГВ, содержащего ламивудин- и телбивудинассоциированные с резистентностью замены rtM204I/V с или без rtL180M, чем для ВГВ дикого типа. Замены rtM204I/V с rtL80I/V, rtV173L или rtL180M или без них, которые ассоциированы с резистентностью к ламивудину и телбивудину, также вызывают снижение фенотипической чувствительности к энтекавиру. Эффективность энтекавира против ВГВ с заменами, ассоциированными с резистентностью к адефовиру, не была установлена в клинических испытаниях. Изоляты ВГВ от пациентов, резистентных к ламивудину, с неудачей при терапии энтекавиром, были чувствительны в культуре клеток к адефовиру, но оставались резистентными к ламивудину. Геномы рекомбинантных изолятов ВГВ, кодирующие замены, ассоциированные с резистентностью к адефовиру как rtA181V, так и rtN236T, имели 1,1- или 0,3-кратные сдвиги соответственно в чувствительности к энтекавиру в культуре клеток.
Фармакокинетика.
Фармакокинетику однократной и многократных доз энтекавира оценивали у здоровых людей и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита В.
Абсорбция.
После приема внутрь у здоровых людей maxCmax энтекавира в плазме наблюдались между 0,5 и 1,5 После многократного ежедневного приема в диапазоне доз от 0,1 до 1 мг ssCss и AUC в равновесном состоянии увеличивались пропорционально дозе. Равновесное состояние достигается после 6-10 дней ежедневного приема 1 раз в день с примерно 2-кратной кумуляцией. При приеме пероральной дозы 0,5 мг maxCmax в плазме в равновесном состоянии составляла 4,2 нг/мл, а сmin - 0,3 нг/мл. При приеме пероральной дозы 1 мг maxCmax составляла 8,2 нг/мл, а сmin - 0,5 нг/мл.
У здоровых людей биодоступность таблеток составляла 100% относительно перорального раствора. Пероральный раствор и таблетки могут использоваться как взаимозаменяемые.
Влияние пищи на пероральную абсорбцию. Прием внутрь 0,5 мг энтекавира с пищей с высоким содержанием жиров (945 ккал, 54,6 г жира) или с легкой пищей (379 ккал, 8,2 г жира) приводил к задержке всасывания (1-1,5 ч при приеме с пищей vs 0,75 ч при приеме натощак), снижению Сmax на 44-46% и снижению AUC на 18-20%.
Распределение.
Основываясь на фармакокинетическом профиле энтекавира после перорального приема, оцениваемый кажущийся dVd превышает общий объем воды в организме, что позволяет предположить, что энтекавир экстенсивно распределяется в ткани. Связывание энтекавира с белками сыворотки человека in vitro >in vitro составляет примерно 13%.
Метаболизм и выведение.
После введения меченного 14C-энтекавира людям и крысам не определялись окисленные или ацетилированные метаболиты, а метаболиты II фазы (конъюгаты глюкуронида и сульфата) наблюдались в незначительном количестве. Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором изоферментной системы цитохрома P450 ( см «Взаимодействие»).
После достижения maxCmax концентрация энтекавира в плазме снижалась биэкспоненциально с конечным 1/2T1/2 примерно 128-149 Наблюдаемый индекс кумуляции ЛС примерно 2 при ежедневном приеме 1 раз в день, что предполагает эффективный 1/2T1/2 примерно 24.
Энтекавир выводится преимущественно почками, в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется от 62 до 73% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется от 360 до 471 мл/мин, что свидетельствует о КФ и канальцевой секреции энтекавира ( см «Взаимодействие»).
Особые группы пациентов.
Пол. Существенных гендерных различий фармакокинетики энтекавира нет.
Раса. Существенных расовых различий фармакокинетики энтекавира нет.
Пожилой возраст. Влияние возраста на фармакокинетику энтекавира оценивали после приема однократной пероральной дозы 1 мг здоровыми молодыми и пожилыми добровольцами. AUC энтекавира была на 29,3% больше у пожилых людей по сравнению с молодыми людьми. Различия в экспозиции у пожилых и молодых людей, скорее всего, были связаны с различиями в функции почек. Корректировка дозы энтекавира должна основываться предпочтительнее на функции почек пациента, а не на возрасте.
Применение в педиатрии. Фармакокинетика энтекавира в равновесном состоянии была оценена у HBeAg-положительных педиатрических пациентов в возрасте от 2 до менее 18 лет с компенсированным заболеванием печени, ранее не получавших нуклеозидные ингибиторы и получавших ламивудин. Результаты представлены в таблице 1. Экспозиция энтекавира у пациентов, ранее не получавших ингибиторы нуклеозидов, была сходна с экспозицией, достигнутой у взрослых, получавших дозы 0,5 мг 1 раз в день. Экспозиция энтекавира у пациентов, принимавших ламивудин, была такой же, как у взрослых, получавших 1 мг один раз в день.
Таблица 1.
Фармакокинетические параметры у педиатрических пациентов.
| Фармакокинетический параметр | Пациенты, ранее не получавшие нуклеозидный ингибитор1 (n=24) | Пациенты, принимавшие ламивудин2(n=19) |
| сmax (нг/мл) (CV%) | 6,31 (30) | 14,48 (31) |
| AUC0-24 (нг·ч/мл) (CV%) | 18,33 (27) | 38,58 (26) |
| сmin (нг/мл) (CV%) | 0,28 (22) | 0,47 (23) |
1 Пациенты получали 1 раз в день дозы от 0,015 мг/кг до максимальной 0,5 мг.
2 Пациенты получали 1 раз в день дозы от 0,030 мг/кг до максимальной 1 мг.
Нарушение функции почек. Фармакокинетику энтекавира после однократного приема в дозе 1 мг изучали у пациентов (без хронической инфекции ВГВ) с выбранной степенью нарушения функции почек, включая пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе или постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД). Результаты показаны в таблице 2.
Таблица 2.
Фармакокинетические параметры у пациентов с выбранной степенью почечной функции.
| Группа почечной функции | ||||||
| Исходный клиренс креатинина, мл/мин | Тяжелая степень, лечение с помощью гемодиализа1 n=6 | Тяжелая степень, лечение с помощью ПАПД, n=4 | ||||
| Без нарушений >80, n=6 | Легкая степень >50-≤80, n=6 | Умеренная степень 30-50, n=6 | Тяжелая степень | |||
| сmax, нг/мл (CV%) | 8,1 (30,7) | 10,4 (37,2) | 10,5 (22,7) | 15,3 (33,8) | 15,4 (56,4) | 16,6 (29,7) |
| AUC0-t, нг·ч/мл (CV%) | 27,9 (25,6) | 51,5 (22,8) | 69,5 (22,7) | 145,7 (31,5) | 233,9 (28,4) | 221,8 (11,6) |
| Почечный клиренс, мл/мин (SD) | 383,2 (101,8) | 197,9 (78,1) | 135,6 (31,6) | 40,3 (10,1) | NA | NA |
| сLT/F (кажущийся пероральный клиренс), мл/мин (SD) | 588,1 (153,7) | 309,2 (62,6) | 226,3 (60,1) | 100,6 (29,1) | 50,6 (16,5) | 35,7 (19,6) |
1 Дозирование сразу после гемодиализа.
После приема однократной дозы энтекавира 1 мг за 2 ч до сеанса гемодиализа гемодиализ удалял приблизительно 13% дозы энтекавира в течение 4 ПАПД удалял примерно 0,3% дозы в течение 7 дней.
Нарушение функции печени. Фармакокинетику энтекавира после приема однократной дозы 1 мг изучали у взрослых пациентов (без хронической инфекции ВГB) с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс в или с по классификации Чайлд-Туркотт-Пью (ЧТП). Фармакокинетика энтекавира была сходной у пациентов с нарушением функции печени и здоровых людей из контрольной группы; поэтому не рекомендуется корректировать дозу энтекавира у пациентов с печеночной недостаточностью. Фармакокинетику энтекавира не изучали у детей с нарушением функции печени.
Пациенты, перенесшие трансплантацию печени. Имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности энтекавира у реципиентов с трансплантатом. В небольшом пилотном исследовании применения энтекавира у ВГВ-инфицированных реципиентов с трансплантатом печени, получавших стабильную дозу циклоспорина А (n=5) или такролимуса (n=4), экспозиция энтекавира была примерно в 2 раза выше, чем у здоровых людей с нормальной функцией почек. Нарушение функции почек способствовало увеличению экспозиции энтекавира у этих пациентов. Возможность ФКВ энтекавира и циклоспорина А или такролимуса официально не оценивали ( см «Меры предосторожности»).
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Канцерогенность. Долгосрочные исследования канцерогенности энтекавира при пероральном применении у мышей и крыс были проведены при экспозициях примерно до 42 раз (мыши) и 35 раз (крысы) выше по сравнению с таковыми, наблюдаемыми у человека при наивысшей рекомендуемой дозе 1 мг/сут. В исследованиях на мышах и крысах энтекавир проявлял канцерогенное действие. Неизвестно, насколько предиктивными могут быть результаты исследований канцерогенности на грызунах для человека ( см «Побочные действия»).
У мышей количество аденом легких увеличивалось у самцов и самок при экспозициях в 3 и 40 раз выше, чем таковые у человека. Частота карцином легких как у самцов, так и у самок мышей увеличивалась при экспозициях в 40 раз выше таковых у человека. Развитие комбинированных аденом и карцином легких увеличивалось у самцов мышей при экспозициях в 3 раза и у самок мышей при экспозициях в 40 раз выше таковых у человека. Развитию опухоли предшествовала пролиферация пневмоцитов в легких, чего не наблюдали у крыс, собак или обезьян при применении энтекавира, что подтверждает вывод о том, что опухоли легких у мышей могут быть видоспецифичным явлением. Частота гепатоцеллюлярных карцином была повышена у самцов, и комбинированные аденомы и карциномы печени также развивались чаще при экспозициях в 3 и 40 раз выше, чем таковые у человека. Частота карциномы легких как у самцов, так и у самок мышей увеличивалась при экспозициях в 42 раза выше, чем у человека. Развитие сосудистых опухолей у самок мышей (гемангиомы яичников и матки и гемангиосаркомы селезенки) увеличивалось при экспозициях в 40 раз больше, чем таковые у человека. У крыс развитие гепатоцеллюлярных аденом увеличивалось у самок при экспозициях в 24 раза больше, чем таковые у человека; частота комбинированных аденом и карцином также увеличивалась у самок при экспозициях в 24 раза больше таковых у человека. Глиомы головного мозга индуцировались как у самцов, так и у самок при экспозициях в 35 и 24 раза больше, чем таковые у человека. Фибромы кожи индуцировались у самок при экспозициях в 4 раза выше, чем таковые у человека.
Мутагенность. Энтекавир был кластогенным при исследовании на культурах лимфоцитов человека. Энтекавир не проявлял мутагенности в тесте оценки обратных мутаций у бактерий (тест Эймса) с использованием штаммов S.typhimurium и E.coli в присутствии или в отсутствие метаболической активации, в тесте генных мутаций на клетках млекопитающих и в тесте на трансформацию клеток эмбриона сирийского хомячка. Энтекавир был также негативным в in vivo >in vivo микроядерном тесте и тесте репарации ДНК у крыс.
Влияние на фертильность. В исследованиях репродуктивной токсикологии, в которых у животных применяли энтекавир в дозе до 30 мг/кг в течение до 4 нед, не было обнаружено каких-либо доказательств нарушения фертильности у самцов или самок крыс при системных экспозициях, превышающих более чем в 90 раз таковые у человека при наивысшей рекомендуемой дозе 1 мг/сут. В токсикологических исследованиях у грызунов и собак дегенерация семенных канальцев наблюдалась при экспозициях, в 35 или более раз превышающих таковые у человека. У обезьян изменений яичек не наблюдалось.
Клинические исследования.
Исследования у взрослых пациентов продолжительностью в 48 нед.
Безопасность и эффективность энтекавира у взрослых были оценены в трех актив-контролируемых испытаниях фазы 3. Эти исследования включали 1633 пациента в возрасте 16 лет и старше с хронической инфекцией ВГB (HBsAg-позитивная сыворотка в течение не менее 6 мес), сопровождаемых доказательствами репликации вируса (обнаруживаемая ДНК ВГВ в сыворотке, измеренная с помощью гибридизации методом разветвленной ДНК или ПЦР-теста (polymerase chain reaction, PCR, полимеразная цепная реакция, ПЦР). Пациенты имели устойчиво повышенные уровни АЛТ, по крайней мере в 1,3 раза выше ВГН, и хроническое воспаление при биопсии печени, совместимое с диагнозом хронического вирусного гепатита. Безопасность и эффективность энтекавира были также оценены в исследовании 191 ВГВ-инфицированного пациента с декомпенсированным заболеванием печени и в исследовании 68 пациентов, коинфицированных ВГВ и ВИЧ.
Пациенты, ранее не принимавшие нуклеозидные ингибиторы, с компенсированным заболеванием печени.
HBeAg-положительные. Исследование AI463022 представляло собой многонациональное рандомизированное двойное слепое исследование энтекавира в дозе 0,5 мг 1 раз в день по сравнению с ламивудином 100 мг 1 раз в день в течение минимум 52 нед у 709 (из 715 рандомизированных) пациентов, ранее не получавших ингибиторы нуклеозидов, с хронической инфекцией ВГB, компенсированным заболеванием печени и выявляемым HBeAg. Средний возраст пациентов составлял 35 лет, 75% были мужчинами, 57% - представителями азиатской расы, 40% - европеоидной и 13% ранее получали интерферон альфа. Исходно у пациентов средний показатель Knodell Necroinflammatory Score составлял 7,8, уровень ДНК ВГВ в сыворотке, измеренный с помощью анализа Roche сOBAS Amplicor PCR, составлял 9,66 log10 копий/мл, а средний уровень АЛТ в сыворотке - 143 Ед/л. Парные адекватные образцы биопсии печени были доступны у 89% пациентов.
HBeAg-отрицательный (анти-HBe-положительный/ВГВ-ДНК-положительный). Исследование AI463027 - многонациональное рандомизированное двойное слепое исследование энтекавира в дозе 0,5 мг 1 раз в сутки по сравнению с ламивудином 100 мг 1 раз в сутки в течение минимум 52 нед у 638 (из 648 рандомизированных) пациентов, ранее не принимавших нуклеозидные ингибиторы, с HBeAg-отрицательной (HBeAb-положительной) хронической вирусной инфекцией гепатита В и компенсированным заболеванием печени. Средний возраст испытуемых составлял 44 года, 76% были мужчинами, 39% - представителями азиатской расы, 58% - европеоидной расы и 13% ранее получали интерферон альфа. Исходно у пациентов показатель Knodell Necroinflammatory Score составлял 7,8, уровень ДНК ВГВ в сыворотке, измеренный с помощью анализа Roche сOBAS Amplicor PCR, составлял 7,58 log10 копий/мл, а средний уровень АЛТ в сыворотке - 142 Ед/л. Парные адекватные образцы биопсии печени были доступны у 88% пациентов.
В исследованиях AI463022 и AI463027 энтекавир превосходил ламивудин по первичной конечной точке эффективности - гистологическому улучшению, определяемому как снижение на 2 или более балла по Knodell Necroinflammatory Score без ухудшения по Knodell Fibrosis Score на 48-й нед, а также по вторичным показателям эффективности, измеряемым по снижению вирусной нагрузки и нормализации АЛТ. Гистологическое улучшение и изменение показателя Ishak Fibrosis Score показаны в таблице 3. Отдельные вирусологические, биохимические и серологические показатели результатов показаны в таблице 4.
Таблица 3.
Гистологическое улучшение и изменение по Ishak Fibrosis Score на 48-й нед, у пациентов, не принимавших нуклеозидные ингибиторы, в исследованиях AI463022 и AI463027.
| Параметр | Исследование AI463022 (HBeAg-позитивные) | Исследование AI463027 (HBeAg-негативные) | ||
| Энтекавир 0,5 мг (n=314)1, % | Ламивудин 100 мг (n=314)1, % | Энтекавир 0,5 мг (n=296)1, % | Ламивудин 100 мг (n=287)1, % | |
| Гистологическое улучшение (Knodell Scores) | ||||
| Улучшение2 | 72 | 62 | 70 | 61 |
| Без улучшения | 21 | 24 | 19 | 26 |
| Ishak Fibrosis Score | ||||
| Улучшение3 | 39 | 35 | 36 | 38 |
| Без изменения | 46 | 40 | 41 | 34 |
| Ухудшение3 | 8 | 10 | 12 | 15 |
| Отсутствующая на 48-й нед биопсия | 7 | 14 | 10 | 13 |
1 Пациенты с поддающейся оценке гистологией на исходном уровне (исходный показатель по Knodell Necroinflammatory Score ≥2).
2 Снижение на ≥2 балла по Knodell Necroinflammatory Score по сравнению с исходным уровнем без ухудшения по Knodell Fibrosis Score.
3 По Ishak Fibrosis Score улучшение = снижение на ≥1 балл по сравнению с исходным уровнем и ухудшение = увеличение на ≥1 балл по сравнению с исходным уровнем.
Таблица 4.
Выбранные вирусологические, биохимические и серологические конечные точки на 48-й нед у пациентов, не принимавших нуклеозидные ингибиторы, в исследованиях AI463022 и AI463027.
| Энтекавир 0,5 мг (n=354), % | Ламивудин 100 мг (n=355), % | Энтекавир 0,5 мг (n=325), % | Ламивудин 100 мг (n=313), % | |
| ДНК ВГВ1 | ||||
| Пропорция не определяется ( | 67 | 36 | 90 | 72 |
| Среднее изменение от исходного уровня (log10 копий/мл) | −6,86 | −5,39 | −5,04 | −4,53 |
| Нормализация АЛТ (≤1 ВГН) | 68 | 60 | 78 | 71 |
| Сероконверсия HBeAg | 21 | 18 | NA | NA |
1 Roche сOBAS Amplicor PCR assay (нижний предел количественного определения = 300 копий/мл).
Гистологическое улучшение не зависело от исходного уровня ДНК ВГВ или АЛТ.
Резистентные к ламивудину пациенты с компенсированным заболеванием печени.
Исследование AI463026 было многонациональным рандомизированным двойным слепым исследованием энтекавира с участием 286 (из 293 рандомизированных) пациентов с резистентной к ламивудину хронической вирусной инфекцией гепатита в и компенсированным заболеванием печени. Пациенты, получавшие ламивудин при включении в исследование, либо переходили на прием энтекавира в дозе 1 мг 1 раз в день (не было ни периода вымывания, ни частичного перекрытия), либо продолжали принимать ламивудин в дозе 100 мг в течение как минимум 52 нед. Средний возраст пациентов составлял 39 лет, 76% были мужчинами, 37% - представителями азиатской расы, 62% - европеоидной и 52% ранее получали интерферон альфа. Медиана продолжительности предшествующей терапии ламивудином составляла 2,7 года, и 85% имели мутацию резистентности к ламивудину на исходном уровне при исследовании с помощью анализа олигонуклеотидными зондами. На исходном уровне средний показатель по Knodell Necroinflammatory Score составлял 6,5, средний уровень ДНК ВГВ в сыворотке, измеренный с помощью Roche сOBAS Amplicor PCR assay, составлял 9,36 log10 копий/мл, а средний уровень АЛТ в сыворотке - 128 Ед/л. Парные адекватные образцы биопсии печени были доступны у 87% пациентов.
Энтекавир превосходил ламивудин по первичной конечной точке гистологического улучшения (с использованием Knodell Score на 48-й нед). Эти результаты и изменение показателя Ishak Fibrosis Score показаны в таблице 5. В таблице 6 показаны отдельные вирусологические, биохимические и серологические конечные точки.
Таблица 5.
Гистологическое улучшение и изменение по Ishak Fibrosis Score на 48-й нед у пациентов, резистентных к ламивудину, в исследовании AI463026.
| Энтекавир 1 мг (n=124)1, % | Ламивудин 100 мг (n=116)1, % | |
| 55 | 28 | |
| 34 | 57 | |
| 34 | 16 | |
| 44 | 42 | |
| 11 | 26 | |
| 11 | 16 | |
1 Пациенты с поддающейся оценке гистологией на исходном уровне (исходный показатель по Knodell Necroinflammatory Score ≥2).
2 Снижение на ≥2 балла по Knodell Necroinflammatory Score по сравнению с исходным уровнем без ухудшения по Knodell Fibrosis Score.
3 По Ishak Fibrosis Score улучшение = снижение на ≥1 балл по сравнению с исходным уровнем и ухудшение = увеличение на ≥1 балл по сравнению с исходным уровнем.
Таблица 6.
Выбранные вирусологические, биохимические и серологические конечные точки на 48-й нед у пациентов, резистентных к ламивудину, в исследовании AI463026.
| Энтекавир 1 мг (n=141), % | Ламивудин 100 мг (n=145), % | |
| 19 | 1 | |
| −5,11 | −0,48 | |
| 61 | 15 | |
| 8 | 3 | |
1 Roche сOBAS Amplicor PCR assay (нижний предел количественного определения = 300 копий/мл).
Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени.
Исследование AI463048 было рандомизированным открытым исследованием энтекавира в дозе 1 мг 1 раз в день в сравнении с адефовира дипивоксилом в дозе 10 мг 1 раз в день у 191 (из 195 рандомизированных) взрослых пациентов с HBeAg-положительной или HBeAg-отрицательной хронической инфекцией ВГВ и доказательствами декомпенсации функции печени, определяемой как оценка по шкале ЧТП 7 или выше. Пациенты либо не получали лечения против ВГВ, либо ранее лечились преимущественно ламивудином или интерфероном альфа.
В исследовании AI463048 100 пациентов были рандомизированы для лечения энтекавиром и 91 пациент - для лечения адефовира дипивоксилом. Два пациента, рандомизированных для лечения адефовира дипивоксилом, фактически получали лечение энтекавиром на протяжении всего исследования. Средний возраст испытуемых составлял 52 года, 74% были мужчинами, 54% - представителями азиатской расы, 33% - европеоидной и 5% - негроидной/афроамериканцы. Исходно у пациентов средний уровень ДНК ВГВ в сыворотке по данным ПЦР составлял 7,83 log10 копий/мл, а средний уровень АЛТ - 100 Ед/л; 54% пациентов были HBeAg-положительными; 35% имели генотипические признаки резистентности к ламивудину. Исходный средний балл ЧТП составлял 8,6. Результаты для выбранных конечных точек исследования на 48-й нед показаны в таблице 7.
Таблица 7.
Выбранные конечные точки на 48-й нед, пациенты с декомпенсированным заболеванием печени, исследование AI463048.
| Энтекавир 1 мг (n=100)1 | Адефовира пивоксил 10 мг (n=91)1 | |
| ДНК ВГВ2 | ||
| 57% | 20% | |
| Стабильный или улучшенный показатель шкалы ЧТП3 | 61% | 67% |
| Потеря HBsAg | 5% | 0% |
| Нормализация АЛТ (≤1 ВГН)4 | 49/78 (63%) | 33/71 (46%) |
1 Конечные точки были проанализированы с использованием метода согласно назначенному лечению (ITT), леченные пациенты согласно рандомизации.
2 Roche сOBAS Amplicor PCR assay (нижний предел количественного определения = 300 копий/мл).
3 Определяется как уменьшение или отсутствие изменений по сравнению с исходным уровнем оценки по шкале ЧТП.
4 Значение - это пациенты с отклонениями от нормы на исходном уровне.
Пациенты с коинфекцией ВИЧ и ВГВ.
Исследование AI463038 было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием энтекавира в сравнении с плацебо с участием 68 пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГВ, у которых возник рецидив виремии ВГВ при проведении ламивудинсодержащей высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). Пациенты продолжали получать схему ВААРТ, содержащую ламивудин (доза ламивудина 300 мг/сут), и им был назначен дополнительно либо энтекавир 1 мг 1 раз в сутки (51 пациент), либо плацебо (17 пациентов) в течение 24 нед с последующей открытой фазой в течение дополнительных 24 нед, где все испытуемые получали энтекавир. Исходно у пациентов средний уровень ДНК ВГВ в сыворотке по данным ПЦР составлял 9,13 log10 копий/мл. Девяносто девять процентов пациентов были HBeAg-положительными на исходном уровне, со средним исходным уровнем АЛТ 71,5 Ед/л. Медиана РНК ВИЧ оставалась неизменной на уровне примерно 2 log10 копий/мл в течение 24 нед слепой терапии. Вирусологические и биохимические конечные точки на 24-й нед показаны в таблице 8. Данных о пациентах с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, не получавших ранее терапии ламивудином, нет. Энтекавир не оценивали у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, которые не получали одновременно эффективного лечения ВИЧ ( см «Меры предосторожности»).
Таблица 8.
Вирусологические и биохимические конечные точки на 24-й нед, исследование AI463038.
| Энтекавир 1 мг (n=51)1 | Плацебо (n=17)1 | |
| 6% | 0 | |
| −3,65 | +0,11 | |
| 34%3 | 8%3 | |
1 Все пациенты также получали схему ВААРТ, содержащую ламивудин.
2 Roche сOBAS Amplicor PCR assay (нижний предел количественного определения = 300 копий/мл).
3 Процент пациентов с аномальным уровнем АЛТ (>1±ВГН) на исходном уровне, которые достигли нормализации АЛТ (n=35 для энтекавира и n=12 для плацебо).
Для пациентов, которым первоначально был назначен энтекавир, в конце открытой фазы (48-я нед) 8% пациентов имели ДНК ВГВ 10 копий/мл, и у 37% пациентов с аномальным уровнем АЛТ на исходном уровне уровень АЛТ нормализовался (≤1 ВГН).
Исследования у взрослых пациентов продолжительностью более 48 нед.
Оптимальная продолжительность терапии энтекавиром неизвестна. Согласно установленным протоколом критериям клинических испытаний фазы 3, пациенты прекращали лечение энтекавиром или ламивудином через 52 нед в соответствии с определением ответа, основанным на вирусологической супрессии ВГВ (Пациенты, которые достигли вирусологической супрессии, но не имели серологического ответа (HBeAg-положительные) или не достигли уровня АЛТ Пациенты, ранее не принимавшие нуклеозидные ингибиторы.
Из HBeAg-позитивных пациентов, ранее не получавших нуклеозидные ингибиторы (исследование AI463022), 243 (69%) пациентов, получавших энтекавир, и 164 (46%) пациентов, получавших ламивудин, продолжали слепое лечение до 96 нед. Из тех, кто продолжал слепое лечение в течение 2-го года, у 180 (74%) пациентов, получавших энтекавир, и 60 (37%) пациентов, получавших ламивудин, в конце дозирования (до 96 нед) ДНК ВГВ достигла Из HBeAg-позитивных пациентов, ранее не получавших нуклеозидные ингибиторы, 74 (21%) пациента, получавших энтекавир, и 67 (19%) пациентов, получавших ламивудин, соответствовали определению ответа на 48-й нед, прекратили прием исследуемых ЛС и наблюдались после прекращения лечения в течение 24 нед. Среди респондентов ответивших на энтекавир, 26 (35%) испытуемых имели ДНК ВГВ Из HBeAg-отрицательных пациентов, ранее не получавших нуклеозидные ингибиторы (исследование AI463027), 26 (8%) пациентов, получавших энтекавир, и 28 (9%) пациентов, получавших ламивудин, продолжали слепое лечение до 96 нед. В этой небольшой когорте, продолжающей лечение в течение 2-го года, 22 получавших энтекавир пациента и 16 пациентов, получавших ламивудин, имели ДНК ВГВ Из HBeAg-отрицательных пациентов, ранее не принимавших нуклеозидные ингибиторы, 275 (85%) пациентов, принимавших энтекавир, и 245 (78%) пациентов, принимавших ламивудин, соответствовали определению ответа на 48-й нед, прекратили прием исследуемых ЛС и наблюдались после прекращения лечения в течение 24 нед. В этой когорте очень мало пациентов в каждой группе лечения имели ДНК ВГВ Ламивудинрезистентные пациенты.
Из ламивудинрезистентных пациентов (исследование AI463026), 77 (55%) пациентов, принимавших энтекавир, и 3 (2%) пациента, принимавших ламивудин, продолжали слепое лечение до 96 нед. В этой когорте принимавших энтекавир пациентов 31 (40%) пациент достиг уровня ДНК ВГВ Результаты у педиатрических пациентов.
Фармакокинетика, безопасность и противовирусная активность энтекавира у педиатрических пациентов первоначально оценивалась в исследовании AI463028. Двадцать четыре HBeAg-положительных педиатрических пациента от 2 до 18 лет с компенсированной хронической инфекцией гепатита в и повышенным уровнем АЛТ принимали энтекавир 0,015 мг/кг (до 0,5 мг) или 0,03 мг/кг (до 1 мг) 1 раз в сутки. Пятьдесят восемь процентов (14/24) пациентов, ранее не получавших лечения, и 47% (9/19) пациентов, получавших ламивудин, достигли уровня ДНК ВГВ Безопасность и противовирусная эффективность были подтверждены в исследовании AI463189, исследовании энтекавира у 180 педиатрических пациентов от 2 до 18 лет, ранее не получавших лечение ингибиторами нуклеозидов, с HBeAg-положительной хронической инфекцией гепатита в, компенсированным заболеванием печени и повышенным уровнем АЛТ. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения слепого лечения энтекавиром от 0,015 мг/кг до 0,5 мг/сут (n=120) или плацебо (n=60). Рандомизация была стратифицирована по возрастным группам (от 2 до 6 лет, от >6 до 12 лет и от >12 до 10 МЕ/мл, а средний уровень АЛТ - 103 Ед/л. Первичная конечная точка эффективности представляла собой совокупность сероконверсии HBeAg и сывороточной ДНК ВГВ
Лечение хронического вирусного гепатита В у взрослых и детей в возрасте 2 лет и старше с признаками активной репликации вируса и либо свидетельствами стойкого повышения сывороточных аминотрансфераз (АЛТ или АСТ). Либо гистологических признаков активного заболевания.
Нет.
Беременность.
Реги
Сравниваем диагностические возможности МРТ, КТ и рентгена позвоночника. Узнайте, какой метод лучше подходит для вашей проблемы и в чем принципиальная разница между ними.
Внутренние органы этой области достаточно сильно отличаются у мужчин и у женщин, поэтому рассмотрим по отдельности, что можно увидеть на снимках магнитно-резонансного томографа.
МРТ шумит из-за вибрации градиентных катушек, которые быстро включаются и выключаются под действием электрических импульсов, создавая сильные звуковые колебания, похожие на стук, щелчки и гул; это нормальный процесс для получения изображений, а чем мощнее аппарат, тем громче шум, но наушники или беруши помогают снизить дискомфорт
Магнитно-резонансная томография (МРТ) позвоночника является одним из наиболее эффективных методов исследования патологий позвоночного столба. Однако традиционная процедура проводится исключительно в горизонтальном положении пациента, что не всегда позволяет выявить заболевания, проявляющиеся только при нагрузке или стоянии человека.
