Противоопухолевые антибиотики || Антрациклины и родственные соединения
Полные аналоги по веществу
Аналоги по действию
L01DB03 Эпирубицин.
При температуре 2-8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Www.rxlist.com, 2022.
Эпирубицин представляет собой эпимер доксорубицина по с4 и является полусинтетическим производным даунорубицина. Эпирубицина гидрохлорид - гигроскопичный порошок красно-оранжевого цвета. Молекулярная масса 579,95 Да.
Фармакодинамика.
Антрациклиновое цитотоксическое средство. Известно, что антрациклины могут нарушать ряд биохимических и биологических функций в эукариотических клетках, однако точный механизм цитотоксических и/или антипролиферативных свойств эпирубицина до конца не выяснен.
Эпирубицин образует комплекс с ДНК путем интеркаляции его планарных колец между парами нуклеотидных оснований с последующим ингибированием синтеза нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и белков. Такая интеркаляция запускает расщепление ДНК топоизомеразой II, что приводит к цитолитической активности. Эпирубицин также ингибирует активность ДНК-геликазы, предотвращая ферментативное разделение двухцепочечной ДНК и препятствуя репликации и транскрипции. Эпирубицин также участвует в реакциях окисления/восстановления, образуя цитотоксические свободные радикалы. Считается, что антипролиферативная и цитотоксическая активность эпирубицина обусловлена этими или другими возможными механизмами.
Эпирубицин цитотоксичен in vitro >in vitro по отношению к целому ряду установленных линий клеток мышей и человека, а также к первичным культурам клеток опухолей человека. Эпирубицин также активен in vivo против различных опухолей у мышей и ксенотрансплантатов человека у бестимусных мышей, включая опухоли молочной железы.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика эпирубицина линейна в диапазоне доз от 60 до 150 мг/м2, а плазменный клиренс не зависит от продолжительности инфузии или схемы применения. Фармакокинетические параметры эпирубицина после 6-10-минутных однократных в/в инфузий в дозах от 60 до 150 мг/м2 у пациентов с сóлидными опухолями представлены в таблице 1. Концентрация в плазме снижалась трехфазным образом со средним 1/2T1/2 для альфа-, бета- и гамма-фазы около 3 мин, 2,5 и 33 ч соответственно.
Таблица 1.
Значения (± стандартное отклонение) фармакокинетических параметров у пациентовa с сóлидными опухолями, получавших в/в эпирубицин в дозах от 60 до 150 мг/м2.
| Дозаb, мг/м2 | сmaxc, мкг/мл | AUC, мкг·ч/мл | T1/2d, ч | Плазменный клиренс, л/ч | Vss, л/кг |
| 60 | 5,7±1,6 | 1,6±0,2 | 35,3±9 | 65±8 | 21±2 |
| 75 | 5,3±1,5 | 1,7±0,3 | 32,1±5 | 83±14 | 27±11 |
| 120 | 9±3,5 | 3,4±0,7 | 33,7±4 | 65±13 | 23±7 |
| 150 | 9,3±2,9 | 4,2±0,8 | 31,1±6 | 69±13 | 21±7 |
a Прогрессирующие сóлидные опухоли, преимущественно в легких.
b n=6 пациентов на каждый уровень дозы.
c Концентрация в плазме крови в конце 6-10-минутной инфузии.
d 1/2T1/2 терминальной фазы.
Распределение.
После в/в введения эпирубицин быстро и широко распределяется в тканях. Связывание эпирубицина с белками плазмы, преимущественно с альбумином, составляет около 77% и не зависит от концентрации. Эпирубицин также связывается с эритроцитами, его концентрация в цельной крови примерно в 2 раза выше, чем в плазме крови.
Метаболизм.
Эпирубицин интенсивно и быстро метаболизируется печенью, а также другими органами и клетками, включая эритроциты. Идентифицированы четыре основных пути метаболизма:
- восстановление кето-группы в положении с-13 с образованием 13(S)-дигидропроизводного - эпирубицинола;
- конъюгация неизмененного вещества и эпирубицинола с глюкуроновой кислотой;
- отщепление аминосахаридного остатка в результате гидролиза с образованием агликонов доксорубицина и доксорубицинола;
- отщепление аминосахаридного остатка в результате окислительно-восстановительного процесса с образованием агликона 7-дезокси-доксорубицина и агликона 7-дезоксидоксорубицинола.
Эпирубицинол обладает in vitro цитотоксической активностью, в 10 раз меньшей, чем активность эпирубицина. Поскольку концентрации эпирубицинола в плазме крови ниже, чем у неизмененного вещества, маловероятно, что они достигнут in vivo >in vivo концентраций, достаточных для цитотоксичности. О значимой активности или токсичности других метаболитов не сообщалось.
Выведение.
Эпирубицин и его основные метаболиты выводятся с желчью и в меньшей степени с мочой. По данным массового баланса, полученным у 1 пациента, около 60% общей радиоактивности было обнаружено в фекалиях (34%) и моче (27%). Эти данные согласуются с данными 3 пациентов с внепеченочной обструкцией и чрескожным дренажем, у которых примерно 35 и 20% введенной дозы были выведены в виде эпирубицина или его основных метаболитов с желчью и мочой соответственно через 4 дня после завершения лечения.
Особые группы пациентов.
Возраст. Популяционный анализ данных плазмы крови 36 онкологических больных (13 мужчин и 23 женщины, возраст от 20 до 73 лет) показал, что возраст влияет на плазменный клиренс эпирубицина у пациентов женского пола. Предполагаемый плазменный клиренс для пациентки в возрасте 70 лет был примерно на 35% ниже, чем для пациентки в возрасте 25 лет. В исследование было включено недостаточное количество мужчин в возрасте >50 лет, чтобы сделать выводы о связанных с возрастом изменениях клиренса у мужчин. Хотя у женщин пожилого возраста нет необходимости в применении более низкой начальной дозы эпирубицина (не использовалась в клинических исследованиях), следует соблюдать особую осторожность при мониторинге токсичности при назначении эпирубицина женщинам >70 лет.
Пол. У пациентов в возрасте ≤50 лет средние значения клиренса у взрослых мужчин и женщин были сходными. Клиренс эпирубицина снижается у женщин пожилого возраста.
Раса. Влияние расовой принадлежности на фармакокинетику эпирубицина не оценивалось.
Печеночная недостаточность. Эпирубицин выводится из организма как путем печеночного метаболизма, так и с желчью, а клиренс снижается у пациентов с нарушениями функции печени. В исследовании влияния печеночной недостаточности пациенты с сóлидными опухолями были разделены на 3 группы. Пациенты в группе 1 (n=22) имели уровень АСТ в сыворотке крови выше ВГН (медиана 93 МЕ/л) и нормальный уровень билирубина в сыворотке крови (медиана 0,5 мг/дл) и получали эпирубицин в дозах от 12,5 до 90 мг/м2. Пациенты в группе 2 имели изменения как уровня АСТ (медиана 175 МЕ/л), так и уровня билирубина в сыворотке крови (медиана 2,7 мг/дл) и получали эпирубицин в дозе 25 мг/м2 (n=8). Фармакокинетические показатели этих пациентов сравнивали с фармакокинетическими показателями пациентов с нормальными уровнями АСТ и билирубина в сыворотке крови, которых лечили эпирубицином в дозах от 12,5 до 120 мг/м2. Средний плазменный клиренс эпирубицина был снижен по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени примерно на 30% у пациентов в группе 1 и на 50% у пациентов в группе 2. Пациенты с более тяжелой степенью нарушений функции печени не оценивались ( см «Меры предосторожности»).
Почечная недостаточность. У пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови Влияние паклитаксела.
Введение паклитаксела (175-225 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии) непосредственно перед или после эпирубицина (90 мг/м2 в виде болюса) вызывало различное увеличение системной экспозиции (средняя AUC) эпирубицина от 5 до 109%. При одинаковых дозах эпирубицина и паклитаксела средняя AUC неактивных метаболитов эпирубицина (эпирубицинол и 7-дезоксиагликон) увеличивалась на 120 и 70% соответственно, когда паклитаксел вводили сразу после эпирубицина. Эпирубицин не влиял на экспозицию паклитаксела независимо от того, вводился ли он перед или после паклитаксела.
Влияние доцетаксела.
Введение доцетаксела (70 мг/м2 в виде 1-часовой инфузии) непосредственно перед или после эпирубицина (90 мг/м2 в виде болюса) не влияло на системную экспозицию (средняя AUC) эпирубицина. Однако средняя AUC эпирубицинола и 7-дезоксиагликона увеличивалась на 22,5 и 95% соответственно, когда доцетаксел вводили сразу после эпирубицина по сравнению с монотерапией эпирубицином. Эпирубицин не влиял на экспозицию доцетаксела независимо от того, вводился ли он перед или после доцетаксела.
Влияние циметидина.
Совместное применение циметидина (400 мг 2 раза в день в течение 7 дней, начиная за 5 дней до химиотерапии) увеличивало среднюю AUC эпирубицина (100 мг/м2) на 50% и снижало его плазменный клиренс на 30%.
ЛС, метаболизирующиеся сYP450.
Систематической оценки in vitro >in vitro или in vivo >in vivo для изучения потенциала ингибирования или индуцирования эпирубицином окислительных изоферментов сYP450 не проводилось.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Стандартные долгосрочные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала эпирубицина не проводились, однако в/в введение самкам крыс однократной дозы эпирубицина 3,6 мг/кг (приблизительно 0,2 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) примерно в 2 раза увеличивало частоту возникновения опухолей молочной железы (в основном фиброаденомы) в течение 1 года наблюдения. Введение крысам в/в эпирубицина в дозе 0,5 мг/кг (приблизительно 0,025 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) каждые 3 нед, всего 10 доз, увеличивало частоту возникновения подкожных фибромиом у самцов в течение 18-месячного периода наблюдения. Кроме того, п/к введение эпирубицина в дозах 0,75 или 1 мг/кг/сут (приблизительно 0,015 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) новорожденным крысам в течение 4 дней, начиная с 1-го и 10-го дня после рождения, всего 8 доз, увеличивало частоту возникновения опухолей у животных по сравнению с контрольной группой в течение 24-месячного периода наблюдения.
Эпирубицин продемонстрировал признаки мутагенности in vitro >in vitro для бактерий (тест Эймса) в присутствии или в отсутствие метаболической активации и для клеток млекопитающих (анализ HGPRT в фибробластах легких китайского хомячка, линия V79) в отсутствие, но не в присутствии метаболической активации. Эпирубицин продемонстрировал признаки кластогенности in vitro (хромосомные аберрации в лимфоцитах человека) как в присутствии, так и в отсутствие метаболической активации, и in vivo (хромосомные аберрации в клетках костного мозга мыши).
В исследованиях фертильности на крысах самцы получали эпирубицин ежедневно в течение 9 нед и спаривались с самками, которые получали эпирубицин ежедневно в течение 2 нед до спаривания и до 7-го дня беременности. При введении обоим полам эпирубицина в дозе 0,3 мг/кг/сут (приблизительно 0,015 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) беременность не наступала. При дозе 0,1 мг/кг/сут не наблюдалось никакого влияния на поведение при спаривании или фертильность, но у самцов крыс наблюдалась атрофия семенников и придатков, а также снижение сперматогенеза. Доза 0,1 мг/кг/сут также вызывала эмбриолетальность. В данных исследованиях наблюдалась повышенная частота задержки роста плода при дозе 0,03 мг/кг/сут (приблизительно 0,015 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела). Многократные суточные дозы эпирубицина у кроликов и собак также вызывали атрофию мужских репродуктивных органов. Однократные в/в дозы эпирубицина 20,5 и 12 мг/кг вызывали атрофию яичек у мышей и крыс соответственно (обе дозы составляли приблизительно 0,5 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела). Однократное введение эпирубицина в дозе 16,7 мг/кг вызывало атрофию матки у крыс.
Клинические исследования.
Адъювантная терапия рака молочной железы.
В двух рандомизированных открытых многоцентровых исследованиях оценивали применение эпирубицина в дозах 100-120 мг/м2 в комбинации с циклофосфамидом и фторурацилом для адъювантной терапии у пациенток с пораженными подмышечными лимфатическими узлами в связи с раком молочной железы и с отсутствием признаков отдаленных метастазов (II или III стадия). В исследовании MA-5 оценивали применение эпирубицин в дозе 120 мг/м2 на курс в сочетании с циклофосфамидом и фторурацилом (схема сEF-120). В этом исследовании женщины в пре- и перименопаузе с одним или несколькими пораженными лимфатическими узлами были рандомизированы на схему лечения сEF-120, или сMF. В исследовании GFEA-05 оценивали применение эпирубицина в дозе 100 мг/м2 на курс в комбинации с фторурацилом и циклофосфамидом (схема FEC-100). В этом исследовании женщины в пре- и постменопаузе были рандомизированы в группу лечения по схеме FEC-100 или в группу с более низкой дозой по схеме FEC-50. В исследовании GFEA-05 пациентки, отвечающие критериям участия, должны были либо иметь ≥4 лимфоузлов, пораженных опухолью, либо, если только 1-3 лимфоузла были поражены, - отрицательные по рецепторам эстрогена и прогестерона и имеющие гистологическую степень опухоли 2 или 3. Всего в этих исследованиях приняла участие 1281 женщина. Пациентки с опухолями в стадии T4 не были допущены ни к одному из исследований. В таблице 2 представлены схемы лечения, которые получали пациентки. Безрецидивная выживаемость определялась как время до возникновения местного, регионального или отдаленного рецидива или смерти, связанной с заболеванием. Пациентки с контралатеральным раком молочной железы, вторым первичным злокачественным новообразованием или смертью от причин, не связанных с раком молочной железы, были исключены из исследования во время последнего посещения до этих событий.
Таблица 2.
Схемы лечения, применяемые в исследованиях III фазы у пациенток с ранним раком молочной железы.
| Исследование | Группа лечения | ЛС | Режим дозирования |
| MA-5a (n=716) | сEF-120 (всего 6 циклов)b (n=356) | Циклофосфамид | 75 мг/м2 перорально, дни 1-14, каждые 28 дней |
| Эпирубицин | 60 мг/м2 в/в, дни 1 и 8, каждые 28 дней | ||
| Фторурацил | 500 мг/м2 в/в, дни 1 и 8, каждые 28 дней | ||
| сMF (всего 6 циклов) (n=360) | 100 мг/м2 перорально, дни 1-14, каждые 28 дней | ||
| Метотрексат | 40 мг/м2 в/в, дни 1 и 8, каждые 28 дней | ||
| 600 мг/м2 в/в, дни 1 и 8, каждые 28 дней | |||
| GFEA-05c (n=565) | FEC-100 (всего 6 циклов) (n=276) | 500 мг/м2 в/в, день 1, каждые 21 день | |
| 100 мг/м2 в/в, день 1, каждые 21 день | |||
| FEC-50 (всего 6 циклов) (n=289) | |||
| 50 мг/м2 в/в, день 1, каждые 21 день | |||
| Тамоксифен, 30 мг/сут × 3 года, женщины в постменопаузе, любой статус рецептора |
a У женщин, перенесших лампэктомию, облучение молочной железы должно было проводиться после завершения химиотерапии, проводимой в рамках исследования.
b Пациентки также получали профилактическую антибиотикотерапию комбинацией триметоприм + сульфаметоксазол или фторхинолоном в течение всего периода химиотерапии.
c Все женщины должны были пройти облучение молочной железы после завершения химиотерапии.
В исследовании MA-5 средний возраст участниц исследования составил 45 лет. Приблизительно у 60% пациенток было от 1 до 3 пораженных лимфоузлов и приблизительно у 40% - ≥4 лимфоузлов, пораженных опухолью. В исследовании GFEA-05 средний возраст составлял 51 год и примерно половина пациенток находилась в постменопаузе. Около 17% исследуемой популяции имели от 1 до 3 пораженных лимфоузлов, а у 80% пациенток было ≥4 пораженных опухолью лимфоузлов. Демографические и опухолевые характеристики были хорошо сбалансированы между группами лечения в каждом исследовании.
Безрецидивная и общая выживаемость были проанализированы с помощью метода Каплана-Мейера в популяциях пациенток по назначенному лечению в каждом исследовании. Первоначально результаты были проанализированы после 5 лет наблюдения, и эти результаты представлены в тексте ниже и в таблице 3. Результаты анализа после 10 лет наблюдения также представлены в таблице 3. В исследовании MA-5 комбинированная терапия с применением эпирубицина (CEF-120), показала значительно более длительный период безрецидивной выживаемости по сравнению со схемой сMF (5-летняя оценка составила 62 против 53%, стратифицированный логранговый критерий для общей безрецидивной выживаемости p=0,013). Расчетное снижение риска развития рецидива составило 24% в течение 5 лет. Общая выживаемость также была выше для схемы сEF-120, содержащей эпирубицин, чем для схемы сMF (5-летняя оценка составила 77 против 70%, стратифицированный логранговый критерий для общей выживаемости p=0,043, нестратифицированный - p=0,13). Расчетное снижение риска летального исхода составило 29% через 5 лет.
В исследовании GFEA-05 пациентки, получавшие лечение по схеме с более высокой дозой эпирубицина (FEC-100), имели после 5-летней оценки значительно более продолжительный период безрецидивной выживаемости (65 против 52%, логранговый критерий для общей безрецидивной выживаемости p=0,007) и общей выживаемости (76 против 65%, логранговый критерий для общей выживаемости p=0,007), чем пациентки, получавшие схему с более низкой дозой эпирубицина (FEC-50). Расчетное снижение риска развития рецидива составило 32% через 5 лет. Расчетное снижение риска летального исхода составило 31% через 5 лет. Результаты наблюдения через 10 лет (медиана наблюдения 8,8 года и 8,3 года соответственно для исследования MA-5 и GFEA-05) также представлены в таблице 3.
Несмотря на то что исследования не обладали достаточной статистической базой для анализа подгрупп, в исследовании MA-5 наблюдались улучшения в пользу схемы лечения сEF-120 по сравнению со схемой сMF в отношении показателей безрецидивной и общей выживаемости как у пациентов с 1-3 пораженными лимфоузлами, так и у пациентов с ≥4 пораженными опухолью лимфоузлами. В исследовании GFEA-05 улучшение показателей безрецидивной и общей выживаемости наблюдалось как у женщин в пре-, так и постменопаузе, получавших лечение по схеме FEC-100 по сравнению с получавшими лечение по схеме FEC-50.
Таблица 3.
Результаты исследований эффективности лечения III фазы у пациенток с раком молочной железы в начальной стадииa.
| Показатель | Исследование MA-5 | Исследование GFEA-05 | ||
| сEF-120 (n=356) | сMF (n=360) | FEC-100 (n=276) | FEC-50 (n=289) | |
| Безрецидивная выживаемость через 5 лет, % | 62 | 53 | 65 | 52 |
| Отношение рисковb | 0,76 | 0,68 | ||
| Двусторонний 95% ДИ | 0,6; 0,96 | 0,52; 0,89 | ||
| Стратифицированный логранговый критерийc | p=0,013 | p=0,007 | ||
| Общая выживаемость через 5 лет, % | 77 | 70 | 76 | 65 |
| 0,71 | 0,69 | |||
| 0,52; 0,98 | 0,51; 0,92 | |||
| p=0,043 (нестратифицированный p=0,13) | p=0,007 | |||
| Безрецидивная выживаемость через 10 лет, % | 51 | 44 | 49 | 43 |
| 0,78 | 0,78 | |||
| 0,63; 0,95 | 0,62; 0,99 | |||
| p=0,017 (нестратифицированный p=0,023) | p=0,040 (нестратифицированный p=0,09) | |||
| Общая выживаемость через 10 лет, % | 61 | 57 | 56 | 50 |
| 0,82 | 0,75 | |||
| 0,65; 1,04 | 0,58; 0,96 | |||
| p=0,1 (нестратифицированный p=0,18) | p=0,023 (нестратифицированный p=0,039) | |||
a На основе оценок по методу Каплана-Мейера.
b Отношение рисков: сMF против сEF-120 в исследовании MA-5, FEC-50 против FEC-100 в исследовании GFEA-05.
c Пациенты в исследовании MA-5 были стратифицированы по статусу лимфоузлов (1-3, 4-10 и >10 пораженных лимфоузлов), типу первоначальной операции (лампэктомия против мастэктомии) и статусу гормональных рецепторов (положительные по эстрогенным или гестагенным рецепторам (≥10 фмоль), оба отрицательные (10 пораженных лимфоузлов).
Адъювантная терапии у пациентов с признаками опухолевого поражения подмышечных лимфатических узлов после резекции первичного рака молочной железы.
Тяжелая реакция гиперчувствительности к эпирубицину. Другим антрациклинам или антрацендионам. Тяжелая недостаточность миокарда. Недавно перенесенный инфаркт миокарда или тяжелые аритмии. Или предыдущее лечение максимальной кумулятивной дозой антрациклинов. Тяжелая устойчивая лекарственноассоциированная миелосупрессия. Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью или уровень билирубина в сыворотке крови более 5 мг/дл).
Беременность.
Обзор рисков. На основании результатов исследований на животных и механизма действия, эпирубицин может оказывать негативное воздействие на плод при введении беременной женщине, следует избегать применения эпирубицина в течение I триместра. Имеющиеся данные у человека не подтверждают наличие или отсутствие серьезных врожденных пороков развития и невынашивания беременности, связанных с применением эпирубицина во II и III триместрах. Имеются сообщения о кардиотоксичности у плода и/или новорожденного после внутриутробного воздействия эпирубицина.
В исследованиях репродуктивной функции на животных у беременных крыс эпирубицин приводил к летальному исходу эмбриона и плода и вызывал структурные аномалии при введении в период органогенеза в дозах, меньших, чем МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела.
Следует информировать беременных женщин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей популяции населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Побочные реакции у плода/новорожденного. Имеются редкие сообщения о транзиторной гипокинезии желудочков сердца у плода и/или новорожденного, транзиторном повышении активности сердечных ферментов и случае гибели плода от предполагаемой антрациклининдуцированной кардиотоксичности после внутриутробного воздействия эпирубицина во II и/или III триместрах беременности. Кардиотоксичность является подтвержденным риском лечения антрациклинами у взрослых ( см «Меры предосторожности»). Рекомендуется наблюдать за состоянием плода и/или новорожденного на предмет кардиотоксичности и проводить обследования в соответствии с общепринятыми стандартами лечения.
Данные, полученные на животных. В/в введение эпирубицина в дозе 0,8 мг/кг/сут (приблизительно 0,04 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) крысам с 5-го по 15-й день беременности приводило к эмбриофетальной летальности (увеличение числа резорбций и постимплантационных потерь) и вызывало задержку роста плода (снижение массы тела).
В/в введение эпирубицина в дозе 2 мг/кг/сут (приблизительно 0,1 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) крысам на 9-й и 10-й день беременности приводило к эмбриофетальной летальности (увеличение числа поздних резорбций, постимплантационных потерь и мертвых плодов, уменьшение числа живых плодов), задержке роста плода (снижение массы тела), а также снижению массы плаценты и многочисленным внешним (анальная атрезия, деформированный хвост, аномалии полового бугорка), висцеральным порокам развития (в основном со стороны ЖКТ, мочевыделительной и ССС) и порокам развития скелета (деформация длинных трубчатых костей и поясов, аномалии ребер, неравномерное окостенение позвоночника).
В/в введение эпирубицина кроликам в дозах до 0,2 мг/кг/сут (приблизительно 0,02 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) с 6-го по 18-й день беременности не продемонстрировало признаков тератогенности, но доза 0,32 мг/кг/сут, приводящая к материнской токсичности, увеличивала число абортов и задержку окостенения. Введение токсичной для беременных самок в/в дозы 1 мг/кг/сут эпирубицина кроликам (приблизительно 0,1 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) с 10-го по 12-й день беременности индуцировало аборты, но других признаков тератогенности не наблюдалось.
При введении эпирубицина в дозе до 0,5 мг/кг/сут (приблизительно 0,025 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) крысам с 17-го дня беременности по 21-й день после родов не наблюдалось никаких необратимых изменений в развитии, функциональной активности, поведении или показателях репродуктивной функции у потомства.
Кормление грудью.
Обзор рисков. Нет данных о проникновении эпирубицина в грудное молоко у женщин, влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока. Эпирубицин проникает в молоко у крыс. Если вещество обнаруживается в молоке животных, вероятно, оно будет обнаруживаться и в грудном молоке у женщин. Из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, кормящим женщинам следует отказаться от грудного вскармливания во время лечения эпирубицином и в течение как минимум 7 дней после введения последней дозы.
Данные, полученные на животных. В исследованиях пери- и постнатального периодов эпирубицин обнаруживался в молоке у крыс, получавших эпирубицин в дозе 0,5 мг/кг/сут (приблизительно 0,025 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела).
Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Проведение теста на беременность. У пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом следует проводить тест на наличие беременности до начала терапии эпирубицином.
Контрацепция (женщины). Применение эпирубицина может оказывать негативное воздействие на плод при введении беременной женщине. Пациентки с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 мес после введения последней дозы эпирубицина.
Контрацепция (мужчины). Учитывая механизм действия и результаты исследований генотоксичности, мужчинам, имеющим партнера женского пола с сохраненным репродуктивным потенциалом, следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 мес после введения последней дозы эпирубицина. Мужчинам, имеющим в качестве партнера беременных женщин, следует использовать презервативы во время лечения и в течение как минимум 7 дней после введения последней дозы эпирубицина.
Бесплодие (женщины). По результатам клинических исследований и исследований на животных, применение эпирубицина может оказывать негативное влияние на фертильность у женщин и приводить к аменорее. Может наступить преждевременная менопауза. Восстановление менструации и овуляции зависит от возраста, в котором начато лечение.
Бесплодие (мужчины). По результатам клинических исследований и исследований на животных, применение эпирубицина может вызвать олигоспермию, азооспермию и необратимую потерю фертильности. Сообщалось, что у некоторых мужчин количество сперматозоидов возвращалось к нормальному уровню. Данное явление может произойти через несколько лет после окончания терапии.
В разделе «Меры предосторожности» описаны также такие клинически значимые побочные реакции, как кардиотоксичность, вторичные злокачественные опухоли, экстравазация и некроз тканей, тяжелая миелосупрессия, синдром лизиса опухоли, тромбофлебит и тромбоэмболические явления, потенцирование лучевой токсичности и реактивация лучевых ожогов.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту возникновения нежелательных реакций, наблюдаемых в одном исследовании, не следует напрямую сопоставлять с полученной в другом клиническом исследовании, и она может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.
Безопасность применения эпирубицина оценивали в двух исследованиях (MA-5 и GFEA-05) с комбинированными схемами лечения пациенток с ранней стадией рака молочной железы. Из 1260 пациенток, принимавших участие в данных исследованиях, 620 женщин получали эпирубицин по схеме с более высокой дозой (FEC-100/CEF-120), 280 - по схеме с более низкой дозой (FEC-50), а 360 пациенток получали терапию по схеме сMF. Серотонинспецифическая противорвотная терапия и колониестимулирующие факторы в данных исследованиях не применялись. Клинически значимые побочные реакции обобщены в таблице 4.
Таблица 4.
Побочные реакции у пациенток с ранней стадией рака молочной железы.
| Побочная реакция | Доля пациентов, % | |||||
| FEC-100/CEF-120 (n=620) | FEC-50 (n=280) | сMF (n=360) | ||||
| Степень 1-4 | Степень 3-4 | |||||
| Со стороны крови | ||||||
| Лейкопения | 80 | 59 | 50 | 1,5 | 98 | 60 |
| Нейтропения | 80 | 67 | 54 | 11 | 96 | 78 |
| Анемия | 72 | 6 | 13 | 0 | 71 | 0,9 |
| Тромбоцитопения | 49 | 5 | 4,6 | 0 | 51 | 3,6 |
| Со стороны эндокринной системы | ||||||
| Аменорея | 72 | 0 | 69 | 0 | 68 | 0 |
| Приливы крови | 39 | 4 | 5 | 0 | 69 | 6 |
| Со стороны организма в целом | ||||||
| Летаргия | 46 | 1,9 | 1,1 | 0 | 73 | 0,3 |
| Лихорадка (повышенная температура) | 5 | 0 | 1,4 | 0 | 4,5 | 0 |
| Со стороны ЖКТ | ||||||
| Тошнота/рвота | 92 | 25 | 83 | 22 | 85 | 6 |
| Мукозит | 59 | 9 | 9 | 0 | 53 | 1,9 |
| Диарея | 25 | 0,8 | 7 | 0 | 51 | 2,8 |
| Анорексия | 2,9 | 0 | 1,8 | 0 | 6 | 0,3 |
| Инфекции | ||||||
| 22 | 1,6 | 15 | 0 | 26 | 0,6 | |
| Фебрильная нейтропения | Нет данных | 6 | 0 | 0 | 1,1 | |
| Со стороны органа зрения | ||||||
| Конъюнктивит/кератит | 15 | 0 | 1,1 | 0 | 38 | 0 |
| Со стороны кожи | ||||||
| Алопеция | 96 | 57 | 70 | 19 | 84 | 7 |
| Местная токсичность | 20 | 0,3 | 2,5 | 0,4 | 8 | 0 |
| Кожная сыпь/зуд | 9 | 0,3 | 1,4 | 0 | 14 | 0 |
| Изменения кожи | 4,7 | 0 | 0,7 | 0 | 7 | 0 |
Наблюдались изменения уровня трансаминаз 1-й или 2-й степени, но более часто при схеме терапии сMF, чем при схеме сEF.
Отсроченные реакции.
В таблице 5 приведены данные по частоте возникновения отсроченных побочных реакций у пациенток, принимавших участие в исследованиях MA-5 и GFEA-05.
Таблица 5.
Отсроченные побочные реакции у пациенток с ранней стадией рака молочной железы.
| Со стороны сердца | |||
| Бессимптомное падение ФВЛЖ | 2,1a | 1,4 | 0,8a |
| Застойная сердечная недостаточность | 1,5 | 0,4 | 0,3 |
| Лейкоз | |||
| Острый миелогенный лейкоз | 0,8 | 0 | 0,3 |
a В исследовании MA-5 по истечении 5 лет сердечную функцию не отслеживали. Два случая развития острого лимфоидного лейкоза наблюдались у пациентов, получавших эпирубицин. Однако связь между применением антрациклинов, таких как эпирубицин, и развитием острого лимфоидного лейкоза не была четко установлена.
Со стороны крови.
Дозозависимая обратимая лейкопения и/или нейтропения является преобладающим проявлением гематологической токсичности, связанной с применением эпирубицина, и представляет собой его наиболее распространенную острую дозолимитирующую токсичность. В большинстве случаев надир лейкоцитов достигается через 10-14 дней после введения эпирубицина. Лейкопения/нейтропения обычно являются транзиторными, количество лейкоцитов и нейтрофилов возвращается к нормальным значениям к 21-му дню после введения эпирубицина. Как и другие цитотоксические ЛС, эпирубицин в рекомендуемой дозе в комбинации с циклофосфамидом и фторурацилом может вызывать тяжелую лейкопению и нейтропению. Также могут возникать тяжелая тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии включают лихорадку, инфекцию, септицемию, септический шок, кровотечение, гипоксию тканей, симптоматическую анемию или смерть. При возникновении миелосупрессивных осложнений следует применять соответствующие поддерживающие меры (например, в/в антибактериальные ЛС, колониестимулирующие факторы, переливание крови). Миелосупрессия требует тщательного мониторинга. Следует оценивать общее количество лейкоцитов и проводить дифференцированный подсчет количества лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов до и во время каждого цикла терапии эпирубицином ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны ЖКТ.
Дозозависимый мукозит (в основном стоматит в полости рта, реже эзофагит) может возникать у пациентов, получающих эпирубицин. Клинические проявления мукозита могут включать боль или чувство жжения, эритему, эрозии, изъязвления, кровотечения или инфекции. Мукозит обычно развивается вскоре после начала введения ЛС и, если имеет тяжелую степень, может прогрессировать в течение нескольких дней до изъязвлений слизистой оболочки, у большинства пациентов данная побочная реакция разрешается к 3-й нед терапии. Также может наблюдаться гиперпигментация слизистой оболочки полости рта. Могут возникать тошнота, рвота и иногда диарея и боль в животе. Сильная рвота и диарея могут привести к обезвоживанию. Противорвотные ЛС могут уменьшить тошноту и рвоту, следует рассмотреть
Томографическое сканирование обычно рекомендуется в случаях, когда результаты рентгеновского исследования выявляют потенциальные патологии, требующие более тщательного анализа. Особенно это важно при пневмонии, где КТ грудной клетки превосходит другие методы по информативности.
Деформирующий артроз (современное название — остеоартроз, ОА) — это хроническое прогрессирующее заболевание суставов, при котором происходит разрушение и истончение суставного хряща, а также изменение костной ткани с образованием костных выростов (остеофитов) и деформацией сустава.
Эмиссионная компьютерная томография (ЭКТ) представляет собой современный метод образования внутренних органов с использованием радиоактивных маркеров. Этот высокотехнологичный процесс позволяет создавать трехмерные изображения органов человека с высокой степенью детализации.
Воспаление суставов — это не отдельное заболевание, а общий симптом, характерный для большой группы болезней, объединенных под названием артриты (от греч. arthron — сустав, -itis — воспаление).
