Филахромин

Другие названия и синонимы

Philachromin.

Действующие вещества

• Иматиниб

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства - ингибиторы протеинкиназ

Аналоги

Полные аналоги по веществу

• Филахромин ФС
• Гливек
• Неопакс
• Иглиб
• Иматиб

Аналоги по действию

• Цитарабин [Цитарабин]
• Алексан [Цитарабин]
• Имбрувика [Ибрутиниб]
• Дазатиниб-натив [Дазатиниб]

ATX код

L01EA01 Иматиниб.

Используется в лечении

• D72.1 Эозинофилия
• D47.1 Хроническая миелопролиферативная болезнь
• D46 Миелодиспластические синдромы
• C96.2 Злокачественная тучноклеточная опухоль
• C92.1 Хронический миелоидный лейкоз
• C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоз
• C91.0 Острый лимфобластный лейкоз
• C91 Лимфоидный лейкоз [лимфолейкоз]
• C79.2 Вторичное злокачественное новообразование кожи
• C78.8 Вторичное злокачественное новообразование других и неуточненных органов пищеварения
• C44.9 Злокачественные новообразования кожи неуточненной области
• C26 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных органов пищеварения

Описание лекарственной формы

Капсулы.
Дозировка 50 мг:
Твердые желатиновые капсулы № 3, корпус белого цвета, крышечка темно-зеленого цвета.
Дозировка 100 мг:
Твердые желатиновые капсулы № 1, корпус белого цвета, крышечка темно-зеленого цвета.
Содержимое капсул - порошок или порошок с гранулами от белого до желтого с коричневатым оттенком цвета.
Капсулы, 50 мг, 100 мг.
При производстве препарата на ООО «Натива», Россия.
Дозировка 50 Мг.
По 30 капсул во флаконы полимерные. На флаконы наклеивают самоклеящуюся этикетку.
По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной.
По 1 флакону или по 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Дозировка 100 мг:
По 24, 36, 48, 96, 120 или 180 капсул во флаконы полимерные. На флаконы наклеивают самоклеящуюся этикетку.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
По 12 или по 6 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной.
По 2, 3, 4, 8, 10, 15 контурных ячейковых упаковок (по 12 капсул) или по 4, 6, 8, 16, 20, 30 контурных ячейковых упаковок (по 6 капсул) вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
При производстве препарата на ОАО «Фармстандарт‑УфаВИТА», Россия.
Дозировка 50 мг:
По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Дозировка 100 мг:
По 12 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной.
По 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Состав

Состав на одну капсулу:

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг.
Фармакокинетические профили анализировали в первые сутки, а также при достижении равновесных концентраций иматиниба в плазме крови на 7‑е или 28‑е сутки.
Всасывание.
После приема внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет 40-60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.
При приеме иматиниба с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови (maxCmax) на 11%, AUC - на 7,4%) и уменьшение скорости всасывания (увеличение времени достижения сmax на 1,5 ч).
Распределение.
Связывание с белками плазмы крови составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа‑гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).
Метаболизм.
Иматиниб метаболизируется главным образом в печени с образованием основного метаболита (N‑деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. In vitro.
Метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC.
Иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы крови подобно таковому для иматиниба.
Выведение.
После приема одной дозы иматиниб выводится из организма в течение 7 суток, преимущественно в виде метаболитов (68% - кишечником и 13% - почками). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - кишечником и 5% - почками).
Период полувыведения иматиниба составляет около 18 часов.
При применении повторных доз иматиниба 1 раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ а для пациентов с массой тела 100 кг - 11,8 л/ однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозы иматиниба в зависимости от массы тела.
Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.
Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют коррекции дозы.
Пациенты пожилого и старшего возрастов.
У пациентов старше 65 лет объем распределения иматиниба незначительно увеличивается (на 12%).
Дети.
Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание иматиниба после приема внутрь. AUC у пациентов данной группы в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 и 600 мг соответственно. При сравнении значений AUC(0-24).
На 1‑е и 8‑е сутки после повторного приема иматиниба в дозе 340 мг/м2 1 раз в сутки у детей и подростков отмечается возрастание величины этого показателя в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба.
На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями (ХМЛ, Ph+ ОЛЛ ) было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела.
Другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что экспозиция иматиниба у детей при применении в диапазоне доз 260 мг/м2.
(не выше 400 мг) и 340 мг/м2 (не выше 600 мг) 1 раз в сутки сходна с таковой у взрослых пациентов, получавших иматиниб в дозах 400 мг или 600 мг 1 раз в сутки.
Пациенты с нарушениями функции печени.
У пациентов с различной степенью нарушений функции печени средние значения AUC не увеличиваются.
Пациенты с нарушениями функции почек.
При применении иматиниба у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина >30 мл/мин) отмечается увеличение экспозиции иматиниба в плазме крови в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа‑гликопротеинов (основных белков плазмы крови, связывающихся с иматинибом). Поскольку иматиниб выводится почками в незначительной степени, клиренс свободного иматиниба одинаковый у здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией иматиниба и тяжестью нарушений функции почек не выявлено.

Фармакодинамика

Иматиниб - ингибитор тирозинкиназы, который выраженно ингибирует вCR‑ABL.
Тирозинкиназу in vitro >in vitro, в клеточных культурах, а также in vivo >in vivo. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз вCR‑ABL‑положительных клеточных линий, а также незрелых лейкозных клеток пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелоидным лейкозом (Ph+ ХМЛ) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Ex vivo в периферической крови и костном мозге иматиниб селективно ингибирует вCR‑ABL‑положительные колонии клеток пациентов с ХМЛ. In vivo иматиниб демонстрирует противоопухолевую активность в режиме монотерапии у животных с вCR‑ABL‑положительными опухолевыми клетками.
Иматиниб ингибирует рецепторные тирозинкиназы PDGF и фактора роста стволовых клеток, а также клеточные реакции, регулируемые этими факторами. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО), которые экспрессируют активирующую мутацию KIT. Определенную роль в патогенезе миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний (МДС/МПЗ), гиперэозинофильного синдрома (ГЭС)/хронического эозинофильного лейкоза (ХЭЛ), а также выбухающей дерматофибросаркомы играет конститутивная активация тирозинкиназы PDGF‑рецептора или тирозинкиназы гена ABL вследствие встраивания/слияния с различными родственными белками или конститутивной выработки PDGF. Кроме того, конститутивная активация KIT или PDGFR также играет роль в патогенезе системного мастоцитоза (СМ). Иматиниб ингибирует передачу сигнала и пролиферацию клеток, являющуюся результатом нарушения регуляции киназной активности PDGFR, KIT и ABL. При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО отмечается достоверное увеличение общей выживаемости и выживаемости без признаков заболевания.
Адъювантная терапия иматинибом у пациентов с ГИСО в течение 1 года снижает риск развития рецидивов на 89%, увеличивает выживаемость без признаков заболевания.
Адъювантная терапия иматинибом у пациентов с ГИСО в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.

Фармакологическое действие

Механизм действия.
Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы, который выраженно ингибирует активность вCR‑ABL тирозинкиназы, а также тирозинкиназы некоторых рецепторов: KIT, рецептора роста стволовых клеток, кодирующегося KIT‑протоонкогеном, рецепторов домена дискоитина (DDR1 и DDR2), рецептора колониестимулирующего фактора и тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (PDGFR‑α и PDGFR‑β). Иматиниб также может ингибировать клеточные реакции, запускаемые активацией этих рецепторных тирозинкиназ.

Показания к применению

Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+ ХМЛ) у детей и взрослых;

Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;

Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз (Ph+ ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;

Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;

Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов у взрослых пациентов;

Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c‑Kit мутации или неизвестным c‑Kit мутационным статусом;

Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1‑PDGFR альфа‑тирозинкиназой;

Неоперабельные и/или метастатические злокачественные ГИСО, позитивные по c‑Kit (CD 117), у взрослых пациентов;

Адъювантная терапия ГИСО, позитивных по c‑Kit (CD 117), у взрослых пациентов;

Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата;

Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):
·.
До 1‑го года у пациентов с Ph+ ОЛЛ;
·.
До 2‑х лет у пациентов с Ph+ ХМЛ;
·.
До 18 лет по остальным показаниям;

Беременность и период грудного вскармливания.
С осторожностью.
Следует с осторожностью применять препарат Филахромин:

У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени;

У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени;

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности;

При проведении регулярной процедуры гемодиализа;

При одновременном применении с лекарственными средствами, ингибирующими изофермент сYP3A4, сильными индукторами изофермента сYP3A4, лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента сYP3A4;

При одновременном применении с парацетамолом, варфарином ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При беременности и кормлении грудью

Контрацепция.
Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом Филахромин.
Надежными являются такие методы контроля рождаемости, при правильном и постоянном использовании которых частота возникновения беременности не превышает 1% в год.
Беременность.
Применение препарата Филахромин во время беременности противопоказано.
В исследованиях у животных отмечена репродуктивная токсичность иматиниба. Данные о применении иматиниба во время беременности отсутствуют. Имеются сообщения о случаях самопроизвольного прерывания беременности и врожденных пороках развития у детей пациенток, принимавших иматиниб во время беременности.
Грудное вскармливание.
Как иматиниб, так и его активный метаболит могут выделяться с молоком человека.
Отношение концентрации в молоке к концентрации в плазме крови для иматиниба и его метаболита составило 0,5 и 0,9 соответственно, что свидетельствует о большей концентрации метаболита в грудном молоке. Принимая во внимание суммированное количество метаболита и неизмененного иматиниба, а также учитывая максимальное суточное потребление молока грудным младенцем, ожидается, что полученная с молоком доза иматиниба будет низкой (около 10% от терапевтической дозы). Однако в связи с отсутствием данных во время терапии препаратом Филахромин пациенткам следует отказаться от грудного вскармливания.
Влияние на фертильность.
Исследований влияния иматиниба на фертильность и сперматогенез у мужчин не проводилось.
Пациентам мужского пола, получающим иматиниб, по данному вопросу следует обратиться за консультацией к лечащему врачу.

Способ применения и дозы

Филахроми следует принимать внутрь во время приема пищи, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств.
Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например детям, препарат Филахромин можно принимать в разведенном виде; содержимое капсул разводят водой или яблочным соком.
Дозы 400 и 600 мг в сутки следует принимать в 1 прием, суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
Следует проводить рутинный контроль ответа на терапию у пациентов с Ph+ ХМЛ как во время применения препарата, так и в случае изменения терапии с целью выявления субоптимального ответа на лечение, потери ответа, недостаточной приверженности пациента к лечению (комплаентности) или возможного лекарственного взаимодействия. Коррекцию терапии следует проводить, основываясь на результатах мониторинга.
При ХМЛ рекомендуемая доза препарата Филахромин зависит от фазы заболевания.
В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сутки; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сутки. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.
При отсутствии выраженных нежелательных реакций и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы:

С 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания;

С 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе.
Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев терапии, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.
Расчет режима дозирования у детей старше 2‑х лет.
Основывается на площади поверхности тела (мг/м2).
Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.
При.
Ph+ ОЛЛ.
Рекомендуемая доза препарата Филахромин составляет 600 мг/сутки.
Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2.
Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.
У взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Ph+ ОЛЛ рекомендованная доза составляет 600 мг/сутки.
При.
Миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза препарата Филахромин.
Составляет 400 мг/сутки.
При.
Системном мастоцитозе при отсутствии D816V c‑Kit мутации рекомендуемая доза препарата Филахромин.
При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг/сутки. При наличии аномальной FIP1L1‑PDGFR альфа‑тирозинкиназы, образующейся в результате слияния генов Fip like1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных нежелательных реакций возможно повышение дозы до 400 мг/сутки.
При.
Гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе у взрослых пациентов рекомендуемая доза препарата Филахромин составляет 400 мг/сутки. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1‑PDGFR альфа‑тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных нежелательных реакций возможно повышение дозы до 400 мг/сутки. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
При.
Неоперабельных и/или метастатических злокачественных ГИСО рекомендуемая доза препарата Филахромин.
Составляет 400 мг/сутки. При отсутствии нежелательных реакций и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы препарата Филахромин.
С 400 мг до 600 мг или до 800 мг.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Филахромин.
Следует прекратить.
При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с ГИСО рекомендуемая доза составляет 400 мг/сутки. Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.
При.
Неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Филахромин составляет 800 мг/сутки.
Пациенты с нарушениями функции печени.
Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, у пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести препарат Филахромин.
Следует применять в минимальной суточной дозе 400 мг. При развитии нежелательных токсических реакций дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести.
Пациенты с нарушениями функции почек.
Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Филахромин.
Следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность.
При непереносимости иматиниба начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена.
Пациенты пожилого и старшего возрастов.
У пациентов пожилого и старшего возрастов не требуется коррекции режима дозирования препарата.
Коррекция режима дозирования при развитии негематологических нежелательных реакций препарата.
При развитии любой серьезной негематологической нежелательной реакции, связанной с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения состояния. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшейся нежелательной реакции.
При увеличении концентрации билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) соответственно лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5 . ВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значения менее 2,5 . ВГН.
Терапию препаратом Филахромии возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей - с 340 до 260 мг/м2 в сутки.
Коррекция режима дозирования при развитии серьезных нежелательных реакций со стороны системы кроветворения (тромбоцитопения, нейтропения тяжелой степени).
При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы в зависимости от степени выраженности этих нежелательных реакций.
Рекомендации по уменьшению дозы препарата Филахромин в зависимости от степени выраженности нейтропении и тромбоцитопении представлены в таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации по уменьшению дозы препарата Филахромин в зависимости от степени выраженности нейтропении и тромбоцитопении.

Побочные эффекты

Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Большинство пациентов при применении иматиниба могут испытывать те или иные нежелательные явления (НЯ). Наиболее частыми НЯ (>10%), связанными с приемом иматиниба, являются: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. Часто отмечаются периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и отеки нижних конечностей. В основном эти НЯ легкие или умеренно выраженные.
Типы нежелательных явлений и частота их развития схожи при приеме иматиниба взрослыми и детьми с лейкозами.
Миелосупрессия, НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отеки и сыпь могут возникать при применении иматиниба как по показанию ХМЛ, так и по поводу злокачественных ГИСО. Однако миелосупрессия чаще развивается у пациентов с ХМЛ, а у пациентов со злокачественными ГИСО чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения.
Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, чаще возникают при ГИСО.
Другими серьезными НЯ при применении иматиниба могут быть гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей. Возможна коррекция дозы иматиниба в зависимости от степени выраженности НЯ, вплоть до отмены терапии.
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов. Частота возникновения нежелательных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» - >10%, «часто» - >1% и 0,1% и 0,01% и Инфекционные и паразитарные заболевания.
Нечасто - простой герпес, опоясывающий герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис;
Редко. Микоз;
Частота неизвестна.
- реактивация вируса гепатита в.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы).
Редко. Синдром лизиса опухоли.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто.
- нейтропения, тромбоцитопения, анемия;
Часто. Панцитопения, фебрильная нейтропения;
Нечасто
Тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия;
Редко
Гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания.
Часто. Анорексия;
Нечасто. Гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипергликемия;
Редко
Гиперкалиемия, гипомагниемия.
Нарушения психики.
Часто. Бессонница;
Нечасто. Депрессия, тревога, снижение либидо;
Редко. Спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто.
- головная боль2;
Часто
Головокружение, нарушение вкуса, парестезии, гипестезия;
Нечасто. Мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушение памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт, отек мозга;
Редко. Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.
Нарушения со стороны органа зрения.
Часто. Отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, нечеткость (затуманенность) зрения, синдром «сухого глаза»;
Нечасто. Раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, макулярный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит;
Редко. Катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в стекловидное тело.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения.
Нечасто. Шум в ушах, вертиго, снижение слуха.
Нарушения со стороны сердца.
Нечасто - ощущение сердцебиения, хроническая сердечная недостаточность3, отек легких, тахикардия;
Редко. Аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, перикардит, тампонада сердца.
Нарушения со стороны сосудов.
Часто - «приливы»4, кровоизлияния4;
Нечасто. Артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, снижение артериального давления, синдром Рейно, тромбоз/эмболия;
Редко. Повышение артериального давления;
Очень редко.
- анафилактический шок.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто. Носовое кровотечение, одышка, кашель;
Нечасто - плевральный выпот5, боль в глотке или гортани, фарингит, острая дыхательная недостаточность10, интерстициальная пневмония;
Редко. Плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровоизлияние.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто.
- тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе6;
Часто. Вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит;
Нечасто - изъязвление слизистой оболочки полости рта, стоматит, отрыжка, желудочно-кишечные кровотечения7, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, кровотечения из опухоли ГИСО, некроз опухоли ГИСО, перфорация ЖКТ11;
Редко. Колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника, дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE‑синдром).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Часто. Повышение активности «печеночных» ферментов;
Нечасто. Желтуха, гепатит, гипербилирубинемия;
Редко - печеночная недостаточность9, некроз печени9.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто.
- периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь;
Часто. Отечность лица, кожный зуд, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации;
Нечасто. Пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, пурпура, фолликулит, псориаз, буллезная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия;
Редко. Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), ангионевротический отек, изменение цвета ногтей, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса‑Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай;
Очень редко.
- токсический эпидермальный некролиз;
Частота неизвестна.
- лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Очень часто.
- мышечные спазмы и судороги, костно-мышечная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях8;
Часто. Припухание суставов;
Нечасто. Скованность мышц и суставов;
Редко. Мышечная слабость, артрит, аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия;
Частота неизвестна.
- замедление роста у детей.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Нечасто. Боль в области почек, частое мочеиспускание, гематурия, острая почечная недостаточность.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы.
Нечасто. Гинекомастия, увеличение молочных желез, боль в сосках, отек мошонки, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла;
Очень редко.
- кровотечения из кисты желтого тела/яичника.
Общие расстройства и нарушения в месте введения.
Очень часто.
- задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела;
Часто. Слабость, повышение температуры тела, озноб, дрожь, анасарка, снижение массы тела;
Нечасто. Общее недомогание, боль в груди.
Лабораторные и инструментальные данные.
Нечасто. Повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и концентрации креатинина в плазме крови;
Редко. Повышение активности амилазы в плазме крови.
1 Пневмония наиболее часто отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
2 Головная боль наиболее часто отмечается у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
3 НЯ со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечаются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе.
4 «Приливы».
Наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечаются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
5