Флутерио

Действующие вещества

• Диметилфумарат

Фармакологическая группа

Другие нейротропные средства

Аналоги

Полные аналоги по веществу

• Текфидера
• Диметилфумарат
• Диметилфумарат-ТЛ
• ЭУМИЛЕО

Аналоги по действию

• Окревус [Окрелизумаб]
• Тизабри [Натализумаб]
• Кайендра [Сипонимод]
• Глацетат [Глатирамера ацетат]

ATX код

N07XX09 Диметилфумарат.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Список литературы

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.

Характеристика вещества

Диметиловый эфир фумаровой кислоты: бесцветные кристаллы с молярной массой 144,13 г/моль.

Фармакодинамика

Фармакодинамика.
Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе не до конца изучен. В доклинических исследованиях было показано, что действие диметилфумарата в основном обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2 (Nrf2). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены (например NQO1 (NAD(P)H-дегидрогеназа, хинон 1).
Влияние на иммунную систему.
Диметилфумарат оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Также показано, что диметилфумарат и его основной метаболит, монометилфумарат, существенно снижают иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию. У пациентов с псориазом диметилфумарат оказывает влияние на фенотип лимфоцитов за счет снижения образования провоспалительных цитокинов (ТH1, TH17) и повышения продукции противовоспалительных цитокинов (ТH2). Терапевтическая активность диметилфумарата подтверждена при моделировании воспаления и нейровоспалительной травмы. В течение первого года применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови в среднем на 30% от исходного значения с последующей его стабилизацией.
Влияние на ССС.
Однократный прием диметилфумарата в дозе 240 или 360 мг не изменяет продолжительность интервала QTc.
Клиническая эффективность.
Эффективность и безопасность диметилфумарата была подтверждена в ходе двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых двухлетних исследований (исследование 1, DEFINE, и исследование 2, сONFIRM) с участием соответственно 1234 и 1417 пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС). Пациенты с прогрессирующими формами заболевания не были включены в эти исследования.
Основные усредненные характеристики пациентов, участвовавших в исследовании 1, были следующими: возраст - 39 лет; продолжительность заболевания - 7 лет; сумма баллов по расширенной шкале оценки инвалидизацни (РШОИ) - 2. Кроме того, у 16% пациентов сумма баллов по РШОИ была >3,5; у 28% пациентов зарегистрировано ≥2 рецидивов за предыдущий год, а 42% пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. У 36% пациентов в подгруппе с дополнительной оценкой результатов МРТ отмечали по крайней мере одно поражение, накапливающее гадолиний (Gd+). В среднем количество Gd+-очагов составляло 1,4.
В качестве первичной конечной точки в исследовании 1 была выбрана доля пациентов с рецидивом заболевания через 2 года терапии. Вторичные конечные точки включали количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов, количество Gd+-очагов, ежегодная частота рецидивов и время до подтвержденного стойкого (в течение 12 нед) прогрессирования инвалидизации. В исследовании 1 диметилфумарат продемонстрировал клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении всех первичных и вторичных конечных точек. Доля пациентов, у которых отмечали рецидив заболевания на фоне применения диметилфумарата и плацебо составляла соответственно 0,27 и 0,461 (снижение риска на 49%, р+-очагов было соответственно 0,1 и 1,8 (снижение относительного риска на 90%, рДизайн исследования 2 отличался от дизайна исследования 1 тем, что врач/исследователь, оценивавший эффективность применения диметилфумарата, не знал, каким методом проводилось лечение, а также наличием третьей группы пациентов, получавших ЛС сравнения на основе глатирамера ацетата (ГА). Усредненные исходные характеристики пациентов в исследовании 2 были следующими: возраст - 37 лет; длительность заболевания - 6 лет; сумма баллов по РШОИ - 2,5. Кроме того, у 17% пациентов сумма баллов по РШОИ была >3,5, у 32% пациентов было зарегистрировано ≥2 рецидивов за предыдущий год, а 30% пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. Первичной конечной точкой в исследовании 2 была ежегодная частота рецидивов в течение 2 лет. В качестве вторичных конечных точек были выбраны количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов, количество T1-гипоинтенсивных очагов, относительное число рецидивов и время до подтвержденного стойкого (в течение 12 нед) прогрессирования инвалидизации.
Применение диметилфумарата продемонстрировало клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении первичной и большинства вторичных конечных точек в исследовании 2. Ежегодная частота рецидивов составила 0,224 в группе пациентов, получавших диметилфумарат, 0,401 - в группе плацебо (снижение риска на 44%, р+-очагов соответственно 0,5; 2 (относительное снижение рисков 74%, рКлиническая эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания.
В подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания была продемонстрирована стабильная клиническая эффективность диметилфумарата в отношении снижения количества рецидивов заболевания, тогда как влияние на период времени до наступления трехмесячного устойчивого прогрессирования инвалидизации четко не установлено.
Фармакокинетика.
Фармакокинетику диметилфумарата изучали у пациентов с рассеянным склерозом и здоровых добровольцев. Диметилфумарат после приема внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит - монометилфумарат - который также обладает фармакологической активностью. В связи с тем, что диметилфумарат не определяется в плазме крови после приема внутрь, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита - монометилфумарата.
Всасывание.
Тmax монометилфумарата составляет 2-2,5 Так как диметилфумарат в исследованиях применяется в виде кишечнорастворимых капсул, всасывание происходит только после эвакуации из желудка (обычно менее чем через 1 час). После приема диметилфумарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки во время приема пищи у пациентов с рассеянным склерозом медиана Сmax составляет 1,72 мг/л, а общая экспозиция (AUC) - 8,02 мг·ч/л. В целом, Сmax и AUC повышаются примерно пропорционально принятой дозе в диапазоне изученных доз (от 120 до 360 мг). Прием пациентами с рассеянным склерозом двух доз диметилфумарата 240 мг с интервалом 4 ч в рамках трехразового приема в сутки сопровождается минимальной кумуляцией монометилфумарата в крови и не оказывает влияние на профиль безопасности (увеличение медианы Сmax составляет 12% по сравнению с этим показателем при приеме диметилфумарата 2 раза в сутки - 1,72 и 1,93 мг/л соответственно при двуx- и трехкратном приеме).
Применение диметилфумарата во время приема пищи не влияет на концентрацию монометилфумарата в крови. Тем не менее прием во время еды может улучшить переносимость лечения с учетом возможности развития таких нежелательных явлений, как приливы крови или нарушения со стороны ЖКТ ( см «Побочные действия»).
Распределение.
Кажущийся dVd монометилфумарата после приема внутрь в дозе 240 мг варьирует от 60 до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека находится в диапазоне 27-40%.
Метаболизм.
У человека метаболизм диметилфумарата в значительной мере происходит под воздействием эстераз ЖКТ, крови и тканей организма; менее 0,1% диметилфумарата выводится в неизмененном виде с мочой. Затем метаболизм диметелфумарата продолжается с участием цикла трикарбоновых кислот без вовлечения изоферментов системы цитохрома Р450. При однократном приеме 240 мг меченного изотопом диметилфумарата глюкоза была определена в плазме крови человека в качестве основного метаболита. Другими циркулирующими в крови метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Последующий метаболизм фумаровой кислоты происходит с участием цикла трикарбоновых кислот, а выделение СО2 с дыханием является основным путем выведения.
Выведение.
Выдыхание СО2 является основным путем выведения диметилфумарата; с дыханием выводится примерно 60% принятой дозы. Выведение почками и кишечником является вторичным путем элиминации и составляет 15,5 и 0,9% введенной дозы соответственно.
Т1/2 монометилфумарата - короткий (»1 ч), и через 24 ч в крови большинства пациентов не обнаруживается монометилфумарат. При многократном приеме диметелфумарата в терапевтических дозах не наблюдается кумуляции ди- или монометилфумарата.
Линейность.
Концентрация диметилфумарата увеличивается примерно пропорционально дозе в диапазоне от 120 до 360 мг как при однократном, так и многократном приеме.
Особые группы пациентов.
Масса тела. Согласно результатам дисперсионного анализа (ANOVA) масса тела пациентов является основной ковариантой экспозиции (Cmax и AUC) у пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС). Однако она не влияет на параметры эффективности и безопасности, оцениваемые в ходе клинических исследований.
Пол и возраст. Не оказывают клинически значимое влияние на параметры фармакокинетики.
Пожилой возраст. У пациентов в возрасте 65 лет и старше не проводилось исследований фармакокинетики.
Дети. Не проводилось исследований фармакокинетики у пациентов до 18 лет.
Почечная недостаточность. В связи с тем, что почки являются вторичным путем выведения диметилфумарата (менее 16% от принятой дозы), оценка параметров фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась.
Печеночная недостаточность. В связи с тем, что диметилфумарат и монометилфумарат подвергаются метаболизму с участием ферментов печени, но без вовлечения системы цитохрома Р450, оценка параметров фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилась.
Результаты доклинической оценки безопасности.
Побочные реакции, описанные в представленных ниже разделах, не были отмечены в клинических исследованиях, но были зарегистрированы в исследованиях на животных при уровнях экспозиции, сопоставимых с клинической экспозицией.
Мутагенность.
Результаты стандартной серии тестов in vitro >in vitro и in vivo >in vivo (тест Эймса, тест хромосомных аберраций в клетках млекопитающих) для диметилфумарата и монометилфумарата были отрицательными. Результат микроядерного теста in vivo >in vivo на крысах для диметилфумарата был отрицательный.
Канцерогенность.
Исследования канцерогенности диметилфумарата на крысах и мышах длились до 2 лет. Мыши получали диметилфумарат внутрь в дозах до 400 мг/кг/день, крысы - до 150 мг/кг/день. У мышей участились случаи развития карциномы почечных канальцев при применении дозы 75 мг/кг/день, обеспечивающей экспозицию (AUC), эквивалентную терапевтической. У крыс частота случаев развития карциномы почечных канальцев увеличилась при применении дозы 100 мг/кг/день, что приблизительно в 3 раза выше рекомендуемой терапевтической. Применимость приведенных данных для человека неизвестна.
Частота появления плоскоклеточной папилломы и карциномы переднего отдела желудка увеличивалась у мышей при экспозиции эквивалентной, а у крыс меньшей, чем терапевтическая (на основе AUC).
Токсикология.
Доклинические исследования на грызунах, кроликах и обезьянах проведены с введением суспензии диметилфумарата (диметилфумарат в 0,8 % гидроксипропилметилцеллюлозе) перорально через зонд. Длительное исследование на собаках проведено с пероральным применением капсул диметилфумарата.
После повторного перорального введения диметилфумарата мышам, крысам, собакам и обезьянам были отмечены изменения в почках. У всех видов животных выявлена регенерация эпителия почечных канальцев, предполагающая наличие повреждения. При пожизненном применении диметилфумарата (двухлетнее исследование) наблюдалась гиперплазия почечных канальцев у крыс. У собак и обезьян отмечена кортикальная атрофия; точечный некроз и интерстициальный фиброз наблюдались у обезьян, получавших диметилфумарат внутрь ежедневно в течение 12 мес, в дозе, в 6 раз превышающей рекомендованную, рассчитанную на основе AUC. Значимость данных наблюдений для человека неизвестна.
У крыс и собак была отмечена дегенерация эпителия семенных канальцев яичек. Данные изменения обнаружены при применении доз, близких к терапевтическим, у крыс и в 6 раз превышающих терапевтические (на основе AUC) - у собак. Применимость данных результатов для человека неизвестна.
В переднем отделе желудка мышей и крыс была выявлена гиперплазия и гиперкератоз плоского эпителия, воспаление, а при длительности исследования более 3 мес - плоскоклеточная папиллома и карцинома. Строение желудка грызунов не соответствует строению желудка человека.
Репродуктивная токсичность.
Пероральное применение диметилфумарата в дозах до 375 мг/кг/день (по меньшей мере в 2 раза выше терапевтической) у самцов крыс до и в период спаривания не оказало влияние на фертильность. Пероральное применение диметилфумарата у самок крыс в дозах до 250 мк/кг/день до и в период спаривания, продолжающееся до 7-го дня гестации, привело к снижению числа эстральных циклов за 14 дней, а также к увеличению числа животных с удлиненным диэструсом в группе, получавшей самую высокую из изучаемых доз (в 11 раз выше терапевтической). Тем не менее, данные изменения не повлияли на фертильность и число полноценных эмбрионов.
Диметилфумарат проникает через плацентарный барьер в кровь эмбрионов у крыс и кроликов, соотношение концентрации в крови плода и самки равно 0,48-0,64 и 0,1 соответственно. Не было выявлено новообразований у крыс и кроликов при применении диметилфумарата в любых дозах. Пероральное введение диметилфумарата беременным крысам в период органогенеза в дозах до 250 мг/кг/день привело к появлению побочных эффектов у самки (доза в 4 раза выше терапевтической), снижению веса плода и задержке оссификации плюсневых костей и фаланг задних конечностей (доза в 11 раз выше терапевтической). Снижение веса плода и задержка оссификации были расценены как вторичное проявление токсического влияния на организм самки (снижение веса тела и потребления корма).
Пероральное введение диметилфумарата в дозах до 150 мг/кг/день беременным кроликам в период органогенеза не оказало влияние на эмбриофетальное развитие. Вес тела самки снижался при применении дозы в 7 раз выше терапевтической, число выкидышей увеличилось при применении дозы в 16 раз выше терапевтической.
Пероральное введение диметилфумарата в дозах до 250 мг/кг/день крысам во время беременности и лактации привело к снижению веса тела потомства генерации F1. Замедление полового созревания самцов генерации F1 наблюдалось при применении дозы в 11 раз выше терапевтической. Изменений фертильности потомства генерации F1 отмечено не было. Снижение веса тела потомства было расценено как вторичный эффект по отношению к токсическому влиянию диметилфумарата на организм самки.

Показания к применению

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ди- и/или монометилфумарату; возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).

Ограничения к использованию

Исходно низкое общее количество лимфоцитов крови (9/л); тяжелое нарушение функции почек (Cl креатинииа 2 - отсутствие клинических данных); тяжелое нарушение функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью - отсутствие клинических данных); одновременное применение противоопухолевых и иммуносупрессивных ЛС; заболевания ЖКТ в стадии выраженного обострения; беременность; период грудного вскармливания (в связи с ограниченными данными).

При беременности и кормлении грудью

Данные о применении диметилфумарата у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных было показано токсическое действие на репродуктивную систему. Не рекомендуется применять диметилфумарат при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих надежные методы контрацепции. Диметилфумарат можно назначать во время беременности только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Неизвестно, проникает ли диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко человека, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных детей и младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии должно быть принято после тщательной оценки соотношения пользы для матери и риска для ребенка.
Данные о влиянии диметилфумарата на фертильность человека отсутствуют. Результаты доклинических исследований не выявили повышенного риска снижения фертильности на фоне его применения.

Побочные эффекты

У пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, наиболее часто (у ≥10% пациентов) отмечались такие нежелательные реакции (НР), как приливы крови и НP со стороны ЖКТ (в тч диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). Приливы крови и НР со стороны ЖКТ чаще развиваются в начале терапии (в основном в течение первого месяца). У пациентов, у которых развиваются подобные симптомы, приливы крови и желудочно-кишечные явления могут периодически возникать и в течение всего периода лечения. Наиболее часто причиной отмены диметилфумарата (у >1% пациентов) были приливы крови (3%) и НР со стороны ЖКТ (4%).
НР представлены в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - гастроэнтерит.
Со стороны крови и лимфатической системы. Часто - лейкопения, лимфопения.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - гиперчувствительность.
Со стороны нервной системы. Часто - ощущение жжения.
Со стороны сосудов. Очень часто - приливы крови; часто - ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея, тошнота, боль в верхних отделах живота, боль в животе; часто - рвота, диспепсия, гастрит, желудочно-кишечное расстройство.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - зуд, сыпь, эритема.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - протеинурия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - ощущение жара.
Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - кетонурия; часто - альбуминурия, повышение активности ACT, АЛТ.
Дополнительная информация.
Приливы крови.
Приливы описываются пациентами как ощущение прилива крови к коже или жара, но могут включать и другие проявления (например ощущение тепла, покраснения, покалывания, жжения). В ходе плацебо-контролируемых исследований отмечалось увеличение частоты возникновения эпизодов приливов крови (34% по сравнению с 4%) и ощущения жара (7% по сравнению с 2%) у пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев интенсивность приливов отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Случаи тяжелого течения приливов, которые проявлялись распространенной эритемой, кожной сыпью и/или зудом кожи, наблюдались менее чем у 1% пациентов, принимавших диметилфумарат.
НР со стороны ЖКТ.
У пациентов, получающих фумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, частота НР со стороны ЖКТ была выше (например диарея (14% по сравнению с 10%), тошнота (12% по сравнению с 9%), боль в верхних отделах живота (10% по сравнению с 6%), боль в животе (9% по сравнению с 4%), рвота (8% по сравнению с 5%) и диспепсия (5% по сравнению с 3%). В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны ЖКТ отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Тяжелые НР со стороны ЖКТ, в тч гастроэнтерит и гастрит, наблюдались в 1% случае у пациентов, принимавших диметилфумарат.
Активность печеночных трансаминаз.
В ходе плацебо-контролируемых исследований наблюдались случаи повышения активности печеночных трансаминаз. У большинства пациентов активность печеночных трансаминаз не превышала ВГН данных показателей более чем в 3 раза. Повышение активности печеночных трансаминаз у пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, наблюдалось преимущественно в течение первых 6 мес терапии. Повышение активности AЛT и АСТ в 3 и более раз относительно ВГН отмечены соответственно у 5 и 2% пациентов, получавших плацебо, и у 6 и 2% пациентов, получавших диметилфумарат. Случаев одновременного повышения активности печеночных трансаминаз в 3 и более раз и общего билирубина в 2 и более раз относительно ВГН не наблюдалось. Повышение активности печеночных трансаминаз послужило причиной отмены терапии менее чем у 1% пациентов как в группе пациентов, принимавших диметилфумарат, так и плацебо.
НР со стороны почек и мочевыводящих путей.
Протеинурия наблюдалась чаще у пациентов, принимавших препарат диметилфумарат (9%), по сравнению с плацебо (7%). Общая частота НP со стороны почек и мочевыводящих путей не отличалась у пациентов, получавших диметилфумарат или плацебо. Случаев тяжелой почечной недостаточности не зарегистрировано. Доля пациентов с протеинурией (1+ и выше) была сопоставима на фоне применения диметилфумарата (43%) и плацебо (40%). Как правило, выраженность протеинурии не нарастала. По сравнению с группой плацебо, у пациентов, получавших диметилфумарат, СКФ повышалась, в тч у пациентов, у которых протеинурия составляла ≥1+ при 2 последовательных исследованиях.
НР со стороны крови и лимфатической системы.
У большинства пациентов (>98%) не было выявлено отклонений общего числа лимфоцитов в крови до применения диметилфумарата в рамках плацебо-контролируемых исследований. После начала лечения диметилфумаратом отмечено снижение общего числа лимфоцитов в течение первого года с последующей их стабилизацией. В среднем общее число лимфоцитов снижалось примерно на 30% от исходного значения. При этом медиана и среднее число лимфоцитов оставались в пределах нормы. Общее число лимфоцитов 9/л наблюдалось менее чем у 1% пациентов, получавших плацебо, и у 6% - получавших диметилфумарат. Количество лимфоцитов 9/л отмечено у 1 пациента, принимавшего диметилфумарат, но не наблюдалось в группе плацебо. В клинических исследованиях, как контролируемых, так и неконтролируемых, у 2% пациентов снизилось число лимфоцитов до значений 9/л на период длительностью не менее 6 мес. У большинства из этих пациентов снижение числа лимфоцитов оставалось на том же уровне при продолжении терапии. У пациентов, принимавших диметилфумарат или плацебо, частота инфекционных заболеваний не отличалась и составляла соответственно 60 и 58%, в тч и тяжелых - 2 и 2%. Не наблюдалось более частого развития инфекционных заболеваний, в тч серьезных, у пациентов с количеством лимфоцитов 9/л или 9/л. Отмечен случай прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) на фоне выраженной и длительной лимфопении. В первые 2 мес терапии у пациентов отмечалась транзиторная эозинофилия.
Другие изменения лабораторных показателей.
В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов, которые получали диметилфумарат, кетонурия (1+ и выше) определялись чаще (45%), чем в группе плацебо (10%). Клиническая значимость данного наблюдения не определена.
Концентрация 1,25-дигидроксивитамина D в крови снижалась у пациентов, принимавших диметилфумарат или плацебо, соответственно в среднем на 25 и 15% от исходного значения через 2 года лечения, а концентрация паратгормона повышалась соответственно в среднем на 29 и 15%. Средние значения обоих показателей оставались в пределах нормы.

Взаимодействие

Не проводилось исследований диметилфумарата в комбинации с противоопухолевыми или иммуносупрессивными ЛС, поэтому при одновременном применении следует проявлять осторожность. Сопутствующее кратковременное в/в применение ГКС для профилактики рецидивов рассеянного склероза в ходе клинических исследований диметилфумарата не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций.
Применение вакцин в период лечения диметилфумаратом не изучалось. Сведения о возможном снижении эффективности каких-либо вакцин на фоне применения диметилфумарата отсутствуют. Живые вакцины могут повышать риск инфекционных заболеваний, поэтому не должны применяться у пациентов, получающих диметилфумарат, за исключением случаев, когда потенциальная польза вакцинации превышает риск ее проведения.
Во время терапии диметилфумаратом следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (как для местного, так и системного применения).
Перед попаданием в системный кровоток диметилфумарат метаболизируется в организме человека при участии эстераз. Далее в метаболизме участвуют ферменты цикла трикарбоновых кислот без участия изоферментов системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro >in vitro не было выявлено потенциального риска ингибирования и индукции изоферментов системы цитохрома Р450, так же как при оценке влияния Р-gp и изучении связывания диметилфумарата и монометилфумарата (основной метаболит диметилфумарата) с белками плазмы крови.
Установлено, что интерферон бета-1а для в/м введения и глатирамера ацетат, часто применяемые для лечения рассеянного склероза, не оказывали влияние на фармакокинетический профиль диметилфумарата.
Прием в течение 4 дней 325 мг некишечнорастворимой лекарственной формы ацетилсалициловой кислоты (или аналога) за 30 мин до приема диметилфумарата не оказывал влияние на его фармакокинетический профиль, но приводил к снижению частоты и тяжести приливов крови у здоровых добровольцев. Тем не менее длительное применение ацетилсалициловой кислоты для лечения приливов крови не рекомендуется. Следует учитывать потенциальные риски применения ацетилсалициловой кислоты до принятия решения о совместном назначении с диметилфумаратом.
Одновременное применение диметилфумарата с ЛС, обладающими нефротоксическим действием (такими как аминогликозиды, диуретики, НПВС или литийсодержащие ЛС), может повышать риск НP со стороны почек и мочевыводящих путей (например вызывать протеинурию) ( см «Побочные действия»).
Употребление умеренного количества алкоголя не изменяет экспозицию диметилфумарата и не сопровождается повышением частоты НP. Употребление большого количества неразбавленных крепких алкогольных напитков (более 30 об.%) может приводить к увеличению скорости растворения диметилфумарата и, как следствие, повышению частоты НP со стороны ЖКТ.
Результаты исследований in vitro >in vitro возможной индукции изоферментов системы цитохрома Р450 не обнаружили взаимодействия между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами. Исследования in vivo >in vivo по изучению взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводились. Несмотря на то что взаимодействие между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами маловероятно, следует рассмотреть возможность применения негормональных контрацептивных средств на фоне лечения диметилфумаратом.

Передозировка

О случаях передозировки диметилфумарата не сообщалось.

Способ применения и дозы

Внутрь. Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в день. Через 7 дней дозу рекомендуется увеличить до 240 мг 2 раза в день.

Меры предосторожности применения

Лабораторные показатели.
Применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови. Диметилфумарат не изучали у пациентов, которые исходно имели сниженное количество лимфоцитов, поэтому следует соблюдать осторожность при его применении у таких пациентов. До начала лечения следует оценить результаты развернутого клинического анализа крови пациента (включая подсчет числа лимфоцитов, давностью не более 6 мес). Повторную оценку анализа крови (включая подсчет числа лимфоцитов) рекомендуется провести через 6 мес, а затем регулярно проводить исследование крови каждые 6-12 мес с учетом клинических показаний.
В клинических исследованиях у 2% пациентов снизилось число лимфоцитов до уровня 9/л на период длительностью не менее 6 мес. У большинства из этих пациентов такое низкое количество лимфоцитов оставалось и при продолжении терапии. Необходимо рассмотреть целесообразность перерыва в приеме диметилфумарата у пациентов со снижением числа лимфоцитов 9/л, сохраняющимся на протяжении 6 мес. Подсчет числа лимфоцитов следует осуществлять регулярно, до нормализации показателя.
Изменения отдельных функциональных показателей печени и почек наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, принимающих диметилфумарат. Клиническая значимость этих изменений неизвестна. Рекомендуется контролировать функцию почек (например по результатам исследования азота мочевины и креатинина крови, общего анализа мочи) и печени (например определение активности АЛТ и ACT) до лечения и спустя 3 и 6 мес от начала лечения, а затем - каждые 6-12 мес, в зависимости от клинических показаний.
Тяжелые нарушения функций почек и печени.
В связи с тем, что диметилфумарат не изучали у пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек и печени, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью.
Заболевания ЖКТ в период выраженного обострения.
В связи с тем, что диметилфумарат не изучали у пациентов с выраженными обострениями заболеваний ЖКТ, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью.
Приливы крови.
В клинических исследованиях 34% пациентов, получающих диметилфумарат, отмечали приливы крови. В большинстве случаев интенсивность приливов оценивалась как легкая или умеренно тяжелая.
По данным клинических исследований, у 3 из 2560 пациентов, применявших диметилфумарат, симптомы приливов характеризовались как тяжелые. Возможно они были обусловлены реакциями гиперчувствительности или анафилактоидными реакциями. Указанные реакции не носили жизнеугрожающий характер, однако стали причиной госпитализации пациентов. Врачи и пациенты должны быть осведомлены о возможной причине развития у пациентов выраженных симптомов приливов.
Инфекции.
Частота инфекционных заболеваний, в тч тяжелого течения, была сопоставима у пациентов, принимавших диметилфумарат и плацебо, соответственно 60 или 58% и 2 или 2%. Не наблюдалось повышение частоты тяжелых инфекций у пациентов с количеством лимфоцитов в крови менее 0,8·109/л или менее 0,5·109/л. У пациентов, получающих диметилфумарат, в течение первого года лечения было отмечено снижение общего количества лимфоцитов примерно на 30% от исходного значения с последующей стабилизацией. Среднее количество лимфоцитов при этом оставалось в пределах нормальных значений. Снижение числа лимфоцитов до уровня 9/л отмечено у В клинических исследованиях (контролируемых и неконтролируемых) у 2% пациентов снизилось число лимфоцитов до уровня 9/л на период не менее 6 мес. У большинства из этих пациентов снижение числа лимфоцитов оставалось на таком же уровне при продолжении терапии. Необходимо рассмотреть целесообразность перерыва в приеме диметилфумарата у пациентов со снижением числа лимфоцитов 9/л, сохраняющимся на протяжении 6 мес. Подсчет числа лимфоцитов следует осуществлять регулярно до нормализации показателя.
При умеренной лимфопении в течение 6 мес рассматривают отношение польза/риск.
При развитии у пациента тяжелой инфекции следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении диметилфумаратом. Для решения вопроса о возобновлении лечения следует оценить соотношение пользы и риска для пациента. Пациенты, получающие диметилфумарат, обязаны информировать врача о возникновении симптомов любой возможной инфекции. Пациентам с тяжелым течением инфекционного заболевания не следует применять диметилфумарат до его излечения.
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).
Случаи развития ПМЛ были отмечены в ходе лечения диметилфумаратом на фоне продолжительной лимфопении средней или тяжелой степени. ПМЛ - оппортунистическая инфекция головного мозга, вызванная вирусом Джона Каннингема, которая может привести к смертельному исходу или тяжелой инвалидизации.
ПМЛ может развиться только в случае инфицирования вирусом Джона Каннингема. При проведении тестирования на наличие антител к вирусу Джона Каннингема следует учитывать, что влияние лимфопении на точность определения антител к вирусу Джона Каннингема не было изучено у пациентов, получающих терапию диметилфумаратом. Следует также отметить, что отрицательный тест на антитела к вирусу Джона Каннингема (при нормальном количестве лимфоцитов) не исключает возможности последующего инфицирования вирусом Джона Каннингема.
Симптомы ПМЛ могут быть похожими на симптомы основного заболевания (РРРС). Типичные симптомы ПМЛ разнообразны, нарастают в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость в одной стороне тела или скованность конечностей, нечеткость зрения, изменения в мышлении, нарушения памяти и ориентации, приводящие к изменению личности.
При первом проявлении симптомов, вызывающих подозрение в развитии ПМЛ, необходимо отменить терапию диметилфумаратом и провести необходимое обследование.
Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами. Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами не изучено.

Используется в лечении

• G35 Рассеянный склероз

Противопоказания компонентов

Противопоказания Dimethyl fumarate

Повышенная чувствительность к ди- и/или монометилфумарату; возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).

Побочные эффекты компонентов

Побочные эффекты Dimethyl fumarate

У пациентов. получавших лечение диметилфумаратом. наиболее часто (у ≥10% пациентов) отмечались такие нежелательные реакции (НР). как приливы крови и НP со стороны ЖКТ (в тч диарея. тошнота. боль в животе. боль в верхней части живота). Приливы крови и НР со стороны ЖКТ чаще развиваются в начале терапии (в основном в течение первого месяца). У пациентов, у которых развиваются подобные симптомы, приливы крови и желудочно-кишечные явления могут периодически возникать и в течение всего периода лечения. Наиболее часто причиной отмены диметилфумарата (у >1% пациентов) были приливы крови (3%) и НР со стороны ЖКТ (4%).
НР представлены в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - гастроэнтерит.
Со стороны крови и лимфатической системы. Часто - лейкопения, лимфопения.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - гиперчувствительность.
Со стороны нервной системы. Часто - ощущение жжения.
Со стороны сосудов. Очень часто - приливы крови; часто - ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея. тошнота. боль в верхних отде