Фромилид

Другие названия и синонимы

Fromilid.

Фромилид

Действующие вещества

• Кларитромицин (250 мг)

Фармакологическая группа

Макролиды и азалиды

Аналоги

Полные аналоги по веществу

• Кларитросин
• Кларитромицин
• Кларитромицин-Акрихин
• Экозитрин
• Кларитромицин Экозитрин

Аналоги по действию

• Азитрал [Азитромицин]
• Тремак-Сановель [Азитромицин]
• Азитромицин-АКОС [Азитромицин]
• Сумамед форте [Азитромицин]

ATX код

J01FA09 Кларитромицин.

Используется в лечении

• L98.9 Поражение кожи и подкожной клетчатки неуточненное
• L73.8.1* Фолликулит
• L08.9 Местная инфекция кожи и подкожной клетчатки неуточненная
• K25 Язва желудка
• K26 Язва двенадцатиперстной кишки
• K04.4 Острый апикальный периодонтит пульпарного происхождения
• J98.9 Респираторное нарушение неуточненное
• J42 Хронический бронхит неуточненный
• J40 Бронхит, не уточненный как острый или хронический
• J32 Хронический синусит
• J31.2 Хронический фарингит
• J22 Острая респираторная инфекция нижних дыхательных путей неуточненная
• J20 Острый бронхит
• J18 Пневмония без уточнения возбудителя
• J15.9 Бактериальная пневмония неуточненная
• J14 Пневмония, вызванная Haemophilus influenzae [палочкой Афанасьева - Пфейффера]
• J13 Пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae
• J06 Острые инфекции верхних дыхательных путей множественной и неуточненной локализации
• J03.9 Острый тонзиллит неуточненный (ангина агранулоцитарная)
• J02.9 Острый фарингит неуточненный
• J01 Острый синусит
• H67.0 Средний отит при бактериальных болезнях, классифицированных в других рубриках
• H66 Гнойный и неуточненный средний отит
• B20.0 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями микобактериальной инфекции
• A49.8 Другие бактериальные инфекции неуточненной локализации
• A46 Рожа
• A31.9 Инфекция, вызванная Mycobacterium, неуточненная
• A31 Инфекции, вызванные другими микобактериями

Состав

Описание лекарственной формы

Таблетки, 250 мг. Овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-коричнево-желтого цвета.
Таблетки, 500 мг. Овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-коричнево-желтого цвета.
Вид на изломе. Шероховатая масса белого цвета со слоем оболочки светло коричнево-желтого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг и 500 мг. По 7 табл. в блистере из ПВХ/ПВДХ - алюминиевой фольги; 2 бл. упакованы в картонную пачку.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие
Антибактериальное.

Фармакодинамика

Кларитромицин является полусинтетическим антибиотиком группы макролидов и оказывает антибактериальное действие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей и подавляя синтез белка бактерий, чувствительных к нему.
Кларитромицин продемонстрировал высокую активность in vitro >in vitro в отношении как стандартных лабораторных штаммов бактерий, так и выделенных у пациентов в ходе клинической практики. Проявляет высокую активность в отношении многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. МПК кларитромицина для большинства возбудителей меньше, чем МПК эритромицина, в среднем на одно log2 разведение.
Кларитромицин в условиях in vitro >in vitro высокоактивен в отношении Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae. Оказывает бактерицидное действие в отношении Helicobacter pylori, данная активность кларитромицина выше при нейтральном pH, чем при кислом.
Кроме того, данные в условиях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo указывают на то, что кларитромицин действует на клинически значимые виды микобактерий. Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp. также как и другие, не ферментирующие лактозу грамотрицательные бактерии, не чувствительны к кларитромицину.
Активность кларитромицина в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов доказана как в условиях in vitro >in vitro, так и в клинической практике при заболеваниях, перечисленных в разделе «Показания».
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.
Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, сhlamydia pneumoniae (TWAR).
Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC) (комплекс, включающий: Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare).
Продукция бета-лактамазы не оказывает влияние на активность кларитромицина. Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицину.
Helicobacter pylori. Чувствительность Helicobacter pylori к кларитромицину изучалась на изолятах Helicobacter pylori, выделенных от 104 пациентов до начала терапии препаратом. У 4 пациентов были выделены резистентные к кларитромицину штаммы Helicobacter pylori, у 2 пациентов - штаммы с умеренной резистентностью, у остальных 98 пациентов изоляты Helicobacter pylori были чувствительны к кларитромицину.
Кларитромицин оказывает действие в условиях in vitro >in vitro и в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов (однако безопасность и эффективность применения кларитромицина в клинической практике не подтверждена клиническими исследованиями, и практическое значение остается неясным):
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы С, F, G), Viridans group streptococci.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: вordetella pertussis, Pasteurella multocida.
Анаэробные грамположительные микроорганизмы: сlostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.
Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: вacteroides melaninogenicus.
Спирохеты: вorrelia burgdorferi, Treponema pallidum.
Кампилобактерии: сampilobacter jejuni.
Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин).
Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного вещества, или в 2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключение составляет Haemophilus influenzae, в отношении которой эффективность метаболита в 2 раза выше. Исходное соединение и его основной метаболит оказывают аддитивный; синергический эффект в отношении Haemophilus influenzae в условиях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo в зависимости от штамма бактерий.

Фармакокинетика

Всасывание. Препарат быстро всасывается в ЖКТ. Абсолютная биодоступность составляет около 50%. При многократном приеме дозы препарата кумуляции практически не обнаружено, и характер метаболизма в организме человека не изменялся. Прием пищи непосредственно перед приемом препарата увеличивал биодоступность препарата, в среднем на 25%. Кларитромицин может применяться до еды или во время еды.
Распределение, метаболизм и выведение.
In vitro. Кларитромицин связывается с белками плазмы крови на 70% в концентрации от 0,45 до 4,5 мкг/мл. При концентрации 45 мкг/мл связывание снижается до 41%, вероятно, в результате насыщения мест связывания. Это наблюдается только при концентрациях, многократно превышающих терапевтическую концентрацию.
In vivo. Исследования in vivo >in vivo на животных показали, что кларитромицин присутствует во всех тканях, за исключением ЦНС, в концентрациях, в несколько раз превышающих плазменные. Наиболее высокие концентрации (в 10-20 раз выше плазменных) обнаруживались в печени и легких.
Здоровые. При применении кларитромицина в дозе 250 мг 2 раза в день ssCss кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в плазме крови достигалась через 3 дня и составляла 1 и 0,6 мкг/мл соответственно. 1/2T1/2 кларитромицина и его основного метаболита составил 3-4 и 5-6 ч соответственно. При применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в день maxCmax кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в плазме крови достигалась после приема 5-й дозы и составила в среднем 2,7-2,9 и 0,88-0,83 мкг/мл соответственно. 1/2T1/2 кларитромицина и его основного метаболита составил 4,5-4,8 и 6,9-8,7 ч соответственно.
Cmax 14-ОН-кларитромицина в плазме крови не увеличивалась пропорционально принятой внутрь дозе кларитромицина, в то время как 1/2T1/2 как кларитромицина, так и 14-ОН-кларитромицин имели тенденцию к удлинению с повышением дозы. Такая нелинейная фармакокинетика кларитромицина в сочетании с уменьшением образования 14-гидроксилированных и N-деметилированных продуктов при высоких дозах указывает на нелинейный метаболизм кларитромицина, который становится более выраженным при высоких дозах.
Почками выводится около 37,9% после приема внутрь кларитромицина в дозе 250 мг и 46% после приема кларитромицина в дозе 1200 мг; через кишечник выводится около 40,2 и 29,1% соответственно.
Пациенты. Кларитромицин и 14-ОН-кларитромицин быстро проникают в ткани и жидкости организма.
Имеются ограниченные данные, свидетельствующие о том, что концентрация кларитромицина в цереброспинальной жидкости при приеме внутрь незначительна ( только 1-2% от концентрации в сыворотке крови при нормальной проницаемости ГЭБ). Концентрация в тканях обычно в несколько раз выше, чем в сыворотке крови.
В таблице приведены примеры тканевых и сывороточных концентраций.

Нарушение функции печени. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени, но с сохраненной функцией почек, коррекция дозы кларитромицина не требуется. ssCss в плазме крови и системный клиренс кларитромицина не отличаются у пациентов данной группы и здоровых пациентов. ssCss 14-ОН-кларитромицина у пациентов с нарушениями функции печени ниже, чем у здоровых пациентов.
Нарушение функции почек. При нарушении функции почек увеличиваются maxCmax и сmin кларитромицина в плазме крови, 1/2T1/2, AUC кларитромицина и его метаболита (14-ОН-кларитромицина). Константа элиминации и выведение почками уменьшаются. Степень изменений этих параметров зависит от степени нарушения функции почек.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста концентрация кларитромицина и его метаболита 14-ОН-кларитромицина в плазме крови была выше, а выведение медленнее, чем у группы молодых людей. Однако после коррекции с учетом почечного клиренса креатинина не было отличий в обеих группах. Таким образом, основное влияние на фармакокинетические параметры кларитромицина оказывает функция почек, а не возраст.
Пациенты с микобактериальными инфекциями. ssCss кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших кларитромицин в обычных дозах (500 мг 2 раза в день), были сходными с таковыми показателями у здоровых людей. Однако при применении кларитромицина в более высоких дозах, которые могут потребоваться для лечения микобактериальных инфекций, концентрации антибиотика могут значительно превышать обычные. У пациентов с ВИЧ-инфекцией, принимавших кларитромицин в дозе 1000 или 2000 мг/сут в 2 приема, ssCss обычно составляли 2-4 и 5-10 мкг/мл соответственно. При применении кларитромицина в более высоких дозах отмечалось удлинение 1/2T1/2 по сравнению с таковым показателем у здоровых добровольцев, получавших кларитромицин в обычных дозах. Повышение концентрации в плазме крови и удлинение 1/2T1/2 при применении кларитромицина в более высоких дозах связано с нелинейной фармакокинетикой препарата.
Комбинированное лечение с омепразолом. Кларитромицин по 500 мг 3 раза в сутки в комбинации с омепразолом в дозе 40 мг/сут способствует удлинению 1/2T1/2 и увеличению AUC0-24 омепразола. У всех пациентов, получавших комбинированную терапию, в сравнении с пациентами, получавшими один омепразол, наблюдалось повышение на 89% AUC0-24 и на 34% 1/2T1/2 омепразола. У кларитромицина maxCmax, сmin и AUC0-8 увеличивались, соответственно, на 10, 27 и 15% по сравнению с аналогичными показателями при применении кларитромицина без омепразола. ssCss кларитромицина в слизистой оболочке желудка через 6 ч после приема кларитромицина в группе, получавшей комбинацию, в 25 раз превосходили таковые показатели по сравнению с пациентами, получавшими один кларитромицин. Концентрации кларитромицина в тканях желудка через 6 ч после приема кларитромицина и омепразола в 2 раза превышали данные, полученные в группе пациентов, получавших один кларитромицин.

Показания к применению

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:
Инфекции нижних дыхательных путей (такие как бронхит, пневмония);
Инфекции верхних дыхательных путей (такие как фарингит, синусит);
Инфекции кожи и мягких тканей (такие как фолликулит, воспаление подкожной клетчатки, рожа);
Диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare;
Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum и Mycobacterium kansasii;
Профилактика распространения инфекции, обусловленной комплексом Mycobacterium avium (MAC), ВИЧ-инфицированные пациенты с содержанием лимфоцитов сD4 (Т-хелперных лимфоцитов) не более 100 в 1 мм3;
Эрадикация Helicobacter pylori и снижение частоты рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки;
Одонтогенные инфекции (только для препарата Фромилид, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к кларитромицину, другим компонентам препарата и другим макролидам;
Одновременный прием кларитромицина со следующими препаратами: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин ( см «Взаимодействие»);
Одновременный прием кларитромицина с алкалоидами спорыньи, например, эрготамин, дигидроэрготамин ( см «Взаимодействие»);
Одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для приема внутрь ( см «Взаимодействие»);
Одновременный прием кларитромицина с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами). Которые в значительной степени метаболизируются изоферментом сYP3A4 (ловастатин. Симвастатин). В связи с повышением риска миопатии. Включая рабдомиолиз ( см «Взаимодействие»);
Одновременный прием кларитромицина с колхицином;
Одновременный прием кларитромицина с тикагрелором или ранолазином;
Удлинение интервала QT на ЭКГ в анамнезе, желудочковая аритмия или желудочковая тахикардия типа «пируэт»;
Гипокалиемия (риск удлинения интервала QT на ЭКГ);
Тяжелая печеночная недостаточность, протекающая одновременно с почечной недостаточностью;
Холестатическая желтуха/гепатит в анамнезе, развившаяся при применении кларитромицина ( см «Особые указания»);
Порфирия;
Период грудного вскармливания;
Возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью. Почечная недостаточность средней и тяжелой степени. Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени. Одновременный прием кларитромицина с бензодиазепинами. Такими как алпразолам. Триазолам. Мидазолам для в/в применения ( см «Взаимодействие»). Одновременный прием кларитромицина с другими ототоксичными препаратами. Особенно аминогликозидами ( см «Взаимодействие»). Одновременный прием с препаратами. Которые метаболизируются изоферментом сYP3A. Например карбамазепин. Цилостазол. Циклоспорин. Дизопирамид. Метилпреднизолон. Омепразол. Непрямые антикоагулянты (например варфарин). Хинидин. Рифабутин. Силденафил. Такролимус. Винбластин ( см «Взаимодействие»). Одновременный прием с препаратами. Индуцирующими изофермент сYP3A4. Например рифампицин. Фенитоин. Карбамазепин. Фенобарбитал. Зверобой продырявленный ( см «Взаимодействие»). Одновременный прием кларитромицина со статинами. Не зависящими от метаболизма изофермента сYP3A (например флувастатин) ( см «Взаимодействие»). Одновременный прием с БКК. Которые метаболизируются изоферментом сYP3A4 (например верапамил. Амлодипин. Дилтиазем). Пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС). Тяжелой сердечной недостаточностью. Гипомагниемией. Выраженной брадикардией (менее 50 уд./мин). А также пациенты. Одновременно принимающие антиаритмические препараты IA класса (хинидин. Прокаинамид) и III класса (дофетилид. Амиодарон. Соталол). Беременность.

При беременности и кормлении грудью

Безопасность применения кларитромицина при беременности и в период грудного вскармливания не установлена.
Применение кларитромицина при беременности (особенно в I триместре) возможно только в случае, когда отсутствует альтернативная терапия, а потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Кларитромицин выводится с грудным молоком. При необходимости приема в период грудного вскармливания кормление грудью необходимо прекратить.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от времени приема пищи.
Обычная рекомендованная доза кларитромицина у взрослых и детей старше 12 лет - 250 мг 2 раза в день (в этом случае возможно применение препарата Фромилид, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг).
Кларитромицин 500 мг 2 раза в день применяют в случае более тяжелых инфекций. Обычная продолжительность лечения составляет от 5 до 14 дней.
Исключение составляют внебольничная пневмония и синусит, которые требуют лечения от 6 до 14 дней.
Дозы для лечения микобактериалъных инфекций, кроме туберкулеза. При микобактериальных инфекциях рекомендована доза кларитромицина 500 мг 2 раза в день. Лечение диссеминированных MAC-инфекций у пациентов со СПИДом следует продолжать до тех пор, пока имеется клиническая и микробиологическая эффективность.
Кларитромицин следует назначать в комбинации с другими антимикробными препаратами, активными в отношении данных возбудителей. Длительность лечения других нетуберкулезных микобактериальных инфекций устанавливает врач.
Для профилактики инфекций, вызванных MAC. Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых - 500 мг 2 раза в день.
При одонтогенных инфекциях доза кларитромицина составляет 250 мг (1 табл. препарата Фромилид, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг) 2 раза в день в течение 5 дней.
Для эрадикации Helicobacter pylori. У пациентов с язвенной болезнью, вызванной инфекцией Helicobacter pylori, кларитромицин можно применять по 500 мг 2 раза в день в комбинации с другими антимикробными препаратами и ингибиторами протонного насоса в течение 7-14 дней, в соответствии с национальными и международными рекомендациями по лечению инфекции Helicobacter pylori.
Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с сl креатинина менее 30 мл/мин назначают половину обычной дозы кларитромицина (в данном случае - 250 мг). Лечение таких пациентов продолжают не более 14 дней.

Побочные эффекты

Классификация частоты развития побочных эффектов (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов), рекомендуемая ВОЗ: очень часто ≥1/10; часто от ≥1/100 до Аллергические реакции: часто - кожная сыпь; нечасто - анафилактоидная реакция1, гиперчувствительность, дерматит буллезный1, кожный зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь3; частота неизвестна - анафилактическая реакция, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; нечасто - потеря сознания1, дискинезия1, головокружение, сонливость, тремор, беспокойство, повышенная возбудимость3;частота неизвестна - судороги, психотические расстройства, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, нарушения сновидений (кошмарные сновидения), парестезия, мания.
Со стороны кожных покровов. Часто - интенсивное потоотделение; частота неизвестна - акне, геморрагии.
Со стороны мочевыделительной системы. Частота неизвестна - почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.
Со стороны обмена веществ и питания. Нечасто - анорексия, снижение аппетита.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - мышечный спазм, костно-мышечная скованность, миалгия; частота неизвестна: рабдомиолиз2*, миопатия.
Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в области живота; нечасто: эзофагит1, ГЭРБ2, гастрит, прокталгия2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, отрыжка, метеоризм, холестаз4, гепатит в тч холестатический или гепатоцеллюлярный4; частота неизвестна - острый панкреатит, изменение цвета языка и зубов, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха.
Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхиальная астма1, носовое кровотечение2, ТЭЛА1.
Со стороны органов чувств. Часто - дисгевзия (извращение вкуса); нечасто - вертиго, нарушение слуха, звон в ушах; частота неизвестна - глухота, агевзия (потеря вкусовых ощущений), паросмия, аносмия.
Со стороны ССС: часто - вазодилатация1; нечасто - внезапная остановка сердца1, фибрилляция предсердий1, удлинение интервала QT на ЭКГ, экстрасистолия1, трепетание предсердий; частота неизвестна - желудочковая тахикардия, в тч типа «пируэт».
Лабораторные показатели: часто - отклонение лабораторных показателей функции печени; нечасто - повышение концентрации креатинина1, повышение концентрации мочевины1 в плазме крови, изменение отношения альбумин/глобулин1, лейкопения, нейтропения4, эозинофилия4, тромбоцитемия3, повышение активности AЛT, АCT4, ГГТ4, ЩФ4, ЛДГ4 в плазме крови; частота неизвестна - агранулоцитоз, тромбоцитопения, увеличение значения МНО, удлинение ПВ, изменение цвета мочи, повышение концентрации билирубина в плазме крови.
Прочие: частота неизвестна - недомогание4, гипертермия3, астения, боль в грудной клетке4, озноб4, повышенная утомляемость4.
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - целлюлит1, кандидоз, гастроэнтерит2, вторичные инфекции3 (в тч вагинальные); частота неизвестна - псевдомембранозный колит, рожа.
Пациенты с подавленным иммунитетом.
У пациентов со СПИДом и другими иммунодефицитами, получающих кларитромицин в более высоких дозах в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций, часто трудно отличить нежелательные эффекты препарата от симптомов ВИЧ-инфекции или сопутствующего заболевания.
Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, принимавших суточную дозу кларитромицина, равную 1000 мг, были: тошнота, рвота, дисгевзия (извращение вкуса), боль в области живота, диарея, кожная сыпь, метеоризм, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение активности ACT и АЛТ в плазме крови. Также отмечались случаи нежелательных явлений с низкой частотой возникновения, такие как одышка, бессонница и сухость слизистой оболочки полости рта.
У пациентов с подавленным иммунитетом проводили оценку лабораторных показателей, анализируя их значительные отклонения от нормы (резкое повышение или снижение). На основании данного критерия у 2-3% пациентов, получавших кларитромицин в дозе 1000 мг ежедневно, было зарегистрировано значительное повышение активности ACT и АЛТ в плазме крови, а также снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов. У небольшого числа пациентов также было зарегистрировано повышение концентрации остаточного азота мочевины в плазме крови.
* В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин принимался одновременно с другими ЛС, с приемом которых, как известно, связано развитие рабдомиолиза (статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).
1 Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.
2 Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой.
3 Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме порошок для приготовления суспензии для приема внутрь.
4 Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Взаимодействие

Применение следующих лекарственных препаратов одновременно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов.
Цизаприд, пимозид, терфенадин и астемизол. При одновременном приеме кларитромицина с цизапридом, пимозидом, терфенадином или астемизолом сообщалось о повышении концентрации последних в плазме крови, что может привести к удлинению интервала QT на ЭКГ и появлению сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию (в тч желудочковую тахикардию типа «пируэт») и фибрилляцию желудочков ( см «Противопоказания»).
Алкалоиды спорыньи. Постмаркетинговые исследования показывают, что при одновременном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая ЦНС. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано ( см «Противопоказания»).
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Одновременный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан ( см «Противопоказания») в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом сYP3A4, и одновременное применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин одновременно с данными препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следует прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии. Кларитромицин следует применять с осторожностью в случае комбинированной терапии с другими статинами. Рекомендуется применять статины, метаболизм которых не зависит от изофермента сYP3A (например флувастатин). В случае необходимости одновременного приема рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии.
Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин.
Лекарственные препараты, являющиеся индукторами изофермента сYP3A (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина и, соответственно, к снижению его эффективности. Кроме того, необходимо наблюдать за концентрацией индуктора изофермента сYP3A в плазме крови, которая может повыситься из-за ингибирования изофермента сYP3A кларитромицином. При одновременном применении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение концентрации рифабутина и снижение концентрации кларитромицина в плазме крови с повышенным риском развития увеита.
Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови, в случае их одновременного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция дозы или переход на альтернативное лечение.
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин. Сильные индукторы системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме крови и ослаблять терапевтический эффект, и вместе с тем повышать концентрацию в плазме крови 14-ОН-кларитромицина - метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при одновременном применении кларитромицина и индукторов системы цитохрома Р450.
Этравирин. Концентрация кларитромицина в плазме крови снижается при одновременном применении с этравирином, но повышается концентрация в плазме крови активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям MAC, может изменяться общая активность в отношении этих возбудителей, поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.
Флуконазол. Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в день у 21 здорового добровольца привел к увеличению среднего значения равновесной сmin кларитромицина и AUC на 33 18 % соответственно. При этом одновременный прием значительно не влиял на среднюю ssCss активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае одновременного приема флуконазола не требуется.
Ритонавир. Фармакокинетическое исследование показало, что одновременный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 ч и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При одновременном приеме ритонавира maxCmax кларитромицина увеличилась на 31%, сmin увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%. Было отмечено полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при сl креатинина 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%, при сl креатинина менее 30 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%. Ритонавир не следует одновременно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/сут.
Действие кларитромицина на другие лекарственные препараты.
Антиаритмические средства (хинидин и дизопирамид). Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» при одновременном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль ЭКГ на предмет удлинения интервала QT, а также контролировать сывороточные концентрации этих препаратов.
При постмаркетинговом применении сообщалось о случаях развития гипогликемии при одновременном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида.
Гипогликемические средства для приема внутрь/инсулин. При одновременном применении кларитромицина и гипогликемических средств для приема внутрь (например производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. Одновременное применение кларитромицина с некоторыми гипогликемическими препаратами (например натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированию изофермента сYP3A кларитромицином, в результате чего может развиться гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.
Взаимодействия, обусловленные изоферментом сYP3A. Одновременный прием кларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент сYP3A, и препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом сYP3A, может ассоциироваться с взаимным повышением их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Кларитромицин следует с осторожностью применять пациентам, получающим препараты, являющиеся субстратами изофермента сYP3A, особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (например карбамазепин), и/или препараты, которые интенсивно метаболизируются этим изоферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата, принимаемого одновременно с кларитромицином. Также по возможности, должен проводиться мониторинг сывороточных концентраций препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом сYP3A.
Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом сYP3A, что и метаболизм кларитромицина: алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, непрямые антикоагулянты (например варфарин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, триазолам и винбластин. Также к ингибиторам изофермента сYP3A относятся следующие препараты, противопоказанные к одновременному применению с кларитромицином: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, ловастатин, симвастатин и алкалоиды спорыньи ( см «Противопоказания»). К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты в рамках системы цитохрома Р450, относятся: фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.
Непрямые антикоагулянты. При одновременном приеме варфарина и кларитромицина возможно кровотечение, выраженное увеличение МНО и удлинение ПВ. В случае одновременного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать МНО и ПВ.
Омепразол. Кларитромицин (по 500 мг каждые 8 ч) исследовался у здоровых взрослых добровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). При одновременном применении кларитромицина и омепразола плазменные ssCss омепразола были увеличены (Cmax, AUC0-24 и 1/2T1/2 увеличились на 30, 89 и 34% соответственно). Среднее значение pH желудка в течение 24 ч составило 5,2 (при приеме омепразола в отдельности) и 5,7 (при приеме омепразола одновременно с кларитромицином).
Силденафил, тадалафил и варденафил. Каждый из этих ингибиторов ФДЭ метаболизируется по крайней мере частично, с участием изофермента сYP3A. В то же время изофермент сYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Одновременное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При применении этих препаратов одновременно с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.
Теофиллин, карбамазепин. При одновременном применении кларитромицина и теофиллина или карбамазепина возможно повышение концентрации данных препаратов в системном кровотоке.
Толтеродин. Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через изофермент сYP2D6. Однако в части популяции, лишенной изофермента сYP2D6, метаболизм происходит через изофермент сYP3A. В этой группе населения подавление изофермента сYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке крови. В популяции с низким уровнем метаболизма через изофермент сYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина при одновременном применении ингибиторов изофермента сYP3A, таких как кларитромицин.
Бензодиазепины (например алпразолам, мидазолам, триазолам). При одновременном применении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг 2 раза в день) отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2,7 раза после в/в введения мидазолама и в 7 раз после приема внутрь. Одновременное применение кларитромицина с мидазоламом для приема внутрь противопоказано. Если одновременно с кларитромицином применяется мидазолам, в лекарственной форме раствор для в/в введения, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы мидазолама.