Газива

Другие названия и синонимы

Gazyva.

Газива

Действующие вещества

• Обинутузумаб (1000 мг)

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства - моноклональные антитела

Аналоги

Полные аналоги по веществу

• Обинутузумаб

Аналоги по действию

• Дарбинес [Флударабин]
• Флударабин [Флударабин]
• Веро-Флударабин [Флударабин]
• Ацеллбия [Ритуксимаб]

ATX код

L01XC15 Обинутузумаб.

Используется в лечении

• C91 Лимфоидный лейкоз [лимфолейкоз]
• C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома

Состав

Концентрат для приготовления раствора для инфузий	1 фл./1 мл
действующее вещество:
обинутузумаб	1000 мг/25 мг
вспомогательные вещества: L-гистидин - 57,6 мг; L-гистидина гидрохлорида моногидрат - 89,6 мг; α,α-трегалозы дигидрат - 3632,0 мг; полоксамер 188 - 8,0 мг; вода для инъекций - до 40 мл

Описание лекарственной формы

Прозрачная или опалесцирующая жидкость от бесцветного до слегка коричневатого цвета.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 1000 мг/40 мл. По 1000 мг/40 мл препарата помещают во флакон бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированный фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой.
1 флакон с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
С целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная голографическая наклейка.
В случае упаковки на ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА». С целью контроля первого вскрытия на пачку наклеивают самоклеящиеся стикеры с надписью «контроль вскрытия».

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие
Противоопухолевое.

Фармакодинамика

Механизм действия. Обинутузумаб представляет собой рекомбинантное, гуманизированное, моноклональное антитело II типа с модифицированной схемой гликозилирования, принадлежащее к классу IgG1 и обладающее специфичностью к антигену сD20. Обинутузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточным участком трансмембранного антигена СD20, расположенного на поверхности нормальных и злокачественных зрелых в-лимфоцитов и их предшественников, при этом не связывается со стволовыми гемопоэтическими клетками, про-В-лимфоцитами, плазматическими клетками, а также другими нормальными тканями.
Благодаря модификации схемы гликозилирования Fc-фрагмента, обинутузумаб обладает повышенным сродством к рецепторам FcγRIII на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в частности натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов, по сравнению с антителами, не прошедшими такую модификацию.
Обинутузумаб напрямую индуцирует гибель клеток, опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) путем привлечения FcγRIII-положительных эффекторных клеток иммунной системы. Кроме того, обинутузумаб в низкой степени индуцирует комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦ). По сравнению с анти-CD20-антителами I типа обинутузумаб (антитело II типа) обладает повышенной способностью к прямой индукции гибели клеток на фоне пониженной способности вызывать КЗЦ. Благодаря модификации схемы гликозилирования, обинутузумаб более эффективно индуцирует АЗКЦ и АЗКФ по сравнению с анти-CD20-антителами, не прошедшими такую модификацию, что проявляется в более выраженном истощении пула в-клеток и повышенной противоопухолевой активности.
Истощение пула сD19+ в-клеток (до значений 9/L) наблюдалось у 91% пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) после завершения терапии обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом и сохранялось в течение 6 месяцев.
Восстановление числа В-клеток происходило в течение 12-18 месяцев у 35% пациентов при отсутствии прогрессирования и у 13% пациентов с прогрессированием заболевания.
В опорном клиническом исследовании у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой у 97% оцениваемых пациентов, получающих препарат Газива, отмечалось истощение пула в-клеток в конце терапии, а у 97% пациентов истощение сохранялось более 6 месяцев после введения последней дозы. Восстановление числа в-клеток наблюдалось в течение 12-18 месяцев у 11% оцениваемых пациентов.
Иммуногенность. Тестирование на наличие антител к лекарственному препарату (антитерапевтических антител, AТA) проводилось в различных временных точках у пациентов с ХЛЛ. У 10 из 146 пациентов, получавших препарат Газива, были обнаружены антитела к препарату через 12 месяцев после завершения последнего цикла терапии. У пациентов не выявлено случаев анафилаксии или реакций гиперчувствительности, связанных с AТA, или негативного влияния на клинический ответ.
У пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ) не отмечалось образования HAHA (антитела человека к антителам человеческого происхождения - Human Anti-Human Antibody) по сравнению с исходным уровнем. У 0,2% пациентов с ранее нелеченной фолликулярной лимфомой развивались HAHA на момент завершения индукции. Несмотря на то что клиническая значимость HAHA неизвестна, потенциальная взаимосвязь между развитием HAHA и клиническим течением заболевания не может быть исключена.
Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология проведения анализа, чувствительность анализа к концентрации препарата Газива/антител в сыворотке крови, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты обнаружения антител к препарату Газива и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

Фармакокинетика

Всасывание. Обинутузумаб вводится внутривенно. Другие пути введения препарата не изучались.
Рассчитанное значение медианы максимальной концентрации (maxCmax) после инфузии в цикле 6, день 1-й, у пациентов с ХЛЛ составило 465,7 мкг/мл, а значение площади под кривой «концентрация-время» за период дозирования AUC(τ) составило 8961 мкг×д/мл и у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ) - 539,3 мкг/мл и 10956 мкг×д/мл, соответственно.
Распределение. После внутривенного введения объем распределения в центральной камере (dVd) составляет 2,72 л и приблизительно равен объему сыворотки. Значения dVd и объема распределения обинутузумаба при равновесном состоянии (ssVss) свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме крови и внеклеточной жидкости.
Метаболизм. Отдельных исследований метаболизма обинутузумаба не проводилось. Как и другие антитела, обинутузумаб преимущественно подвергается катаболизму.
Выведение. Клиренс обинутузумаба у пациентов с ХЛЛ составлял примерно 0,11 л/день и у пациентов с иНХЛ примерно 0,08 л/день с медианой периода полувыведения (1/2T1/2) 26,4 дня при ХЛЛ и 36,8 дня для иНХЛ.
Выведение обинутузумаба характеризуется как линейным, так и нелинейным клиренсом. В начальном периоде лечения зависящий от времени нелинейный клиренс является основным, но с продолжением терапии его вклад постепенно уменьшается, и доминирующим становится линейный путь. Это указывает на опосредованное мишенью распределение препарата (ОМРП), при котором избыток сD20+ В-клеток определяет резкое снижение концентрации обинутузумаба в сыворотке крови. Когда большинство сD20+ В-клеток связано с обинутузумабом, ОМРП оказывает минимальное влияние на фармакокинетику препарата.
Особые группы пациентов.
Пол. По данным популяционного анализа, клиренс в равновесном состоянии (Clss) и dVd у мужчин выше на 18 и 19%, соответственно. Тем не менее, отличия в экспозиции обинутузумаба у мужчин и у женщин незначительны (при ХЛЛ медианы AUC и maxCmax в 6-м цикле составили 11282 мкг×д/мл и 578,9 мкг/мл у женщин и 8451 мкг×д/мл и 432,5 мкг/мл у мужчин соответственно; при иНХЛ медианы AUC и maxCmax составили 13172 мкг×д/мл и 635,7 мкг/мл у женщин и 9769 мкг×д/мл и 481,3 мкг/мл у мужчин соответственно), коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.
Пожилой и старческий возраст. Не отмечено значительных различий в фармакокинетике обинутузумаба у пациентов в возрасте 75 лет.
Нарушение функции почек. Значения фармакокинетических параметров обинутузумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина (Cl креатинина) 50-89 мл/мин) и средней (Cl креатинина 30-49 мл/мин) степени тяжести схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин). Данные по фармакокинетике у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина 15-29 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.
Нарушения функции печени. Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.

Показания к применению

Хронический лимфолейкоз. В комбинации с хлорамбуцилом у взрослых пациентов с ранее нелеченным хроническим лимфолейкозом и с сопутствующими заболеваниями, при которых невозможно проведение терапии на основе флударабина в полной дозе.
Фолликулярная лимфома (ФЛ). В комбинации с химиотерапией и последующей поддерживающей монотерапией препаратом Газива (при достижении. Как минимум. Частичной ремиссии) у взрослых пациентов с ранее нелеченной ФЛ (стадия II с любыми нодальными или экстранодальными вовлечениями ≥7 см в диаметре. Стадия III или IV).
В комбинации с бендамустином и последующей поддерживающей монотерапией препаратом Газивау взрослых пациентов с фолликулярной лимфомой. Не ответивших на лечение ритуксимабом или на лечение по содержащей ритуксимаб схеме. Или у которых развилось прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после такого лечения.

Противопоказания

Гиперчувствительность к обинутузумабу и к другим компонентам препарата;
Активный гепатит в и/или другие инфекции в активной фазе;
Нарушения функции почек тяжелой степени при хроническом лимфолейкозе (Cl креатинина Нарушения функции печени (эффективность и безопасность применения не установлены);
Вакцинация живыми вирусными вакцинами;
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).
С осторожностью. Хронические и рецидивирующие инфекции в анамнезе.

При беременности и кормлении грудью

Беременность и период грудного вскармливания. Необходимо рассмотреть отсрочку проведения вакцинации живыми вакцинами у младенцев, чьи матери получали препарат Газива во время беременности, до тех пор, пока число В-клеток у них не восстановится до нормы.
Обинутузумаб проникает в молоко животных. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и как минимум в течение 18 месяцев после введения последней дозы препарата Газива.
Контрацепция. Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Газива и в течение 18 месяцев после окончания терапии.

Способ применения и дозы

Внутривенно (в/в) капельно, через отдельный катетер. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя.
Препарат Газива должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.
Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях, препарат Газива не содержит антимикробных консервантов.
Для введения препарата Газива следует использовать только 0,9% раствор натрия хлорида. Не следует использовать другие растворители, в частности раствор декстрозы (5%).
Совместимость. Препарат Газива в виде раствора с концентрацией 0,4-20 мг/мл совместим с инфузионными пакетами из поливинилхлорида, полиэтилена, полипропилена или полиолефина, инфузионными системами из поливинилхлорида, полиуретана или полиэтилена, со встраиваемыми фильтрами из полиэфирсульфона, 3-ходовым запорным краном из поликарбоната, с катетерами из полиэфируретана.
Раствор препарата Газива нельзя замораживать и встряхивать.
Премедикация и профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО). Пациентам с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови (>25·109/л) и/или нарушением функции почек (Cl креатинина Премедикация и профилактика инфузионных реакций. Информация о проведении премедикации для снижения риска развития инфузионных реакций приведена в таблице 1. Премедикация глюкокортикостероидами (ГКС) рекомендована для пациентов с ФЛ и обязательна для пациентов с ХЛЛ при первой инфузии. Премедикацию при последующих инфузиях и другие виды премедикации следует проводить как описано ниже.
Учитывая то, что одним из проявлений инфузионных реакций может быть понижение артериального давления, следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными средствами в течение 12 часов перед каждой инфузией на протяжении инфузии и в течение 1 часа после ее окончания.
Таблица 1.
Премедикация перед введением препарата Газива, необходимая для снижения риска развития инфузионных реакций (ИР).

День цикла приема препарата	Пациенты, требующие премедикации	Лекарственное средство	Применение
Цикл 1-й
ХЛЛ, дни 1-й, 2-й	Все пациенты	ГКС (в/в)1,2	Введение необходимо завершить не менее чем за 1 час до начала инфузии препарата Газива
ФЛ, день 1-й		Анальгетик/антипиретик, перорально (п/о)3	Не менее чем за 30 минут до начала инфузии препарата Газива
		Антигистаминный препарат4
Все последующие инфузии ХЛЛ и ФЛ
	Пациенты без ИР при предшествующей инфузии
	Пациенты с ИР (1-й или 2-й степеней) при предшествующей инфузии
	Пациенты с ИР 3-й степени при предшествующей инфузии или пациенты с числом лимфоцитов >25·109/л перед проведением инфузии

1 100 мг преднизона/преднизолона или 20 мг дексаметазона или 80 мг метилпреднизолона. Не следует применять гидрокортизон, он не является эффективным для предотвращения ИР.
2 Профилактическое внутривенное введение ГКС не требуется в том случае, если препарат Газива вводится в один день с комплексной химиотерапией, уже содержащей ГКС. В таком случае необходимо принять ГКС перорально как минимум за 60 минут до введения препарата Газива. .
3 Например 1000 мг ацетаминофена/парацетамола.
4 Например 50 мг дифенгидрамина.
Стандартный режим дозирования.
ХЛЛ (в комбинации с хлорамбуцилом).
Цикл 1. Рекомендуемая доза препарата Газивасоставляет 1000 мг в/в в течение 1-го и 2-го дней, далее в 8-й день и 15-й день 1-го 28-дневного цикла, как указано в таблице 2.
Для введения первой дозы препарата Газиванеобходимо подготовить два инфузионных пакета, содержащих 100 мг препарата для первой инфузии и 900 мг - для второй.
В том случае, если при введении 100 мг препарата Газиване потребуется снизить скорость или прервать введение препарата, то 900 мг препарата Газиваможно вводить в тот же день (без приостановки лечения) при условии, что в течение всей инфузии имеются соответствующие условия, необходимое время для проведения инфузии и медицинское наблюдение. Если введение 100 мг препарата пришлось прервать или изменить скорость, вводить 900 мг в тот же день нельзя ( см таблицу 2).
Циклы 2-6. Рекомендуемая доза препарата Газива составляет 1000 мг с введением в 1-й день каждого 28-дневного цикла лечения, как указано в таблице 2.
Таблица 2.
Введение препарата Газивапри ХЛЛ.

День цикла терапии		Доза препарата Газива	Скорость инфузии (рекомендации по купированию инфузионных реакций, возникающих во время введения, указаны в Таблице 4)
	День 1-й	100 мг	25 мг/ч в течение 4 часов. Не увеличивать скорость инфузии
	День 2-й или День 1-й продолжение)	900 мг	Если во время предыдущей инфузии ИР не возникло, скорость инфузии составляет 50 мг/ Скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ Если во время предыдущей инфузии развилась ИР, начальная скорость инфузии должна составлять 25 мг/ Скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом не более 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч
	День 8-й	1000 мг	Если во время предыдущей инфузии (конечная скорость инфузии ≥100 мг/ч) ИР не возникло, начальная скорость инфузии может быть 100 мг/ч и затем постепенно увеличиваться с шагом 100 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ Если во время предыдущей инфузии развилась ИР, скорость инфузии должна составлять 50 мг/ Скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч
	День 15-й	1000 мг
Циклы 2-6-й		1000 мг

Режим дозирования хлорамбуцила. Применение препарата Газивав комбинации с хлорамбуцилом изучено для режима дозирования хлорамбуцила 0,5 мг/кг перорально в день 1 и день 15 каждого цикла терапии (циклы 1-6-й).
Пропуск дозы (ХЛЛ). При пропуске запланированной дозы препарата Газива необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения. Между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал.
ФЛ.
Рекомендуемая доза препарата Газива составляет 1000 мг в/в как указано в таблице 3.
Ранее нелеченная ФЛ.
- шесть 28-дневных циклов в комбинации с бендамустином или.
- шесть 21-дневных циклов в комбинации с сHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон), затем - 2 дополнительных цикла препарата Газивав монотерапии или.
- восемь 21-дневных циклов в комбинации с сVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон).
Пациенты с ранее нелеченной ФЛ, ответившие на терапию препаратом Газивав комбинации с химиотерапией с достижением полного или частичного ответа, должны продолжать поддерживающую терапию препаратом Газивав виде монотерапии в дозе 1000 мг один раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом Газива следует прекратить.
Рефрактерная/рецидивирующая ФЛ.
Пациентам с ФЛ, не ответившим на ритуксимабсодержащую терапию или имевшим прогрессирование заболевания во время/после такой терапии, следует вводить препарат Газива в комбинации с бендамустином в течение шести 28-дневных циклов.
Пациенты с рефрактерной/рецидивирующей ФЛ, которые достигли полного или частичного ответа, или пациенты со стабильным заболеванием должны продолжать поддерживающую терапию препаратом Газивав виде монотерапии в дозе 1000 мг один раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом Газива следует прекратить.
Препарат Газива следует вводить со стандартной скоростью инфузии в цикле 1 ( см таблицу 3). Пациентам, у которых не возникает инфузионных реакций ≥3-й степени тяжести во время цикла 1-го, препарат Газива может вводиться в виде короткой (приблизительно 90 минут) инфузии, начиная с цикла 2-го и далее ( см таблицу 4).
Таблица 3.
Введение препарата Газивапри ФЛ.

День цикла терапии		Доза препарата Газива	Скорость инфузии (рекомендации по купированию инфузионных реакций, возникающих во время введения, указаны в таблице 5)
		1000 мг	50 мг/ Скорость инфузии может быть постепенно увеличена с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч
		1000 мг	Если во время предыдущей инфузии (конечная скорость инфузии ≥100 мг/ч) ИР не возникло или развилась ИР 1-й степени тяжести, начальная скорость инфузии может быть 100 мг/ч и затем постепенно увеличиваться с шагом 100 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ Если во время предыдущей инфузии развилась ИР≥2-й степени тяжести, скорость инфузии должна составлять 50 мг/ Скорость инфузии может быть постепенно увеличена с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч
		1000 мг
Циклы 2-6-й или 2-8-й		1000 мг
Поддерживающая терапия пациентов с ФЛ	1 раз в 2 мес не более 2 лет или до прогрессирования заболевания	1000 мг

Таблица 4.
Введение препарата Газивакороткими инфузиями при ФЛ.

			Скорость инфузии (рекомендации по купированию инфузионных реакций, возникающих во время введения, указаны в Таблице 5)
		1000 мг	Если во время цикла 1-го не возникло ИР ≥3-й степени тяжести: 100 мг/час в течение 30 минут, затем 900 мг/час в течение приблизительно 60 минут. Если во время предыдущей короткой инфузии развилась ИР 1-2-й степени тяжести с продолжающимися симптомами или ИР 3-й степени тяжести, то необходимо вводить препарат Газива со стандартной скоростью ( см Таблицу 3)
Поддерживающая терапия	1 раз в 2 мес., не более 2 лет или до прогрессирования заболевания	1000 мг

Режим дозирования бендамустина при рефрактерной/рецидивирующей и ранее нелеченной ФЛ. Применение препарата Газивав комбинации с бендамустином изучено для режима дозирования бендамустина 90 мг/м2/сут внутривенно в дни 1 и 2 всех циклов терапии (циклы 1-6).
Режим дозирования циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и преднизолона при ранее нелеченной ФЛ. Необходимо следовать рекомендациям по дозированию циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и преднизолона (стандартные схемы сHOP и сVP), представленным в одобренных инструкциях по медицинскому применению данных препаратов и в специальной литературе.
Пропуск дозы (ФЛ). При пропуске запланированной дозы препарата Газива необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения или исключать пропущенную дозу.
Если проявления токсичности развиваются перед днем 8-м или днем 15-м цикла 1-го и возникает необходимость отложить введение, необходимо дождаться разрешения симптомов и после этого ввести соответствующую дозу. В таких случаях с учетом возникшей задержки должны быть перенесены все последующие визиты и начало цикла 2-го.
Во время поддерживающей терапии для введения последующих доз следует придерживаться изначального графика введения препарата.
Коррекция дозы (все показания).
Изменение дозы препарата Газива не рекомендуется.
Рекомендации по изменению режима дозирования при возникновении симптоматических нежелательных явлений (включая инфузионные реакции) представлены в таблице 5 и в разделе «Особые указания».
Таблица 5.
Рекомендации по коррекции скорости инфузии при развитии ИР (также см «Особые указания»).

Степень ИР	Рекомендации
4-я степень (жизнеугрожающие ИР)	Остановить инфузию и полностью прекратить терапию
3-я степень (тяжелые ИР)	Временно прекратить инфузию и провести симптоматическую терапию. При развитии ИР 3-й степени при стандартной скорости инфузии после разрешения симптомов возобновить инфузию со скоростью в два раза ниже, чем скорость предыдущей инфузии (скорость, с которой вводился препарат в то время, когда развились ИР). В дальнейшем при отсутствии каких-либо симптомов ИР скорость инфузии можно повышать с шагом и интервалом, рекомендованными в таблицах 2 и 3. При развитии ИР 3-й степени у пациентов с ФЛ при короткой инфузии после разрешения симптомов возобновить инфузию со скоростью в два раза ниже, чем скорость предыдущей инфузии (скорость, с которой вводился препарат в то время, когда развились ИР) и не более чем 400 мг/ Если инфузия завершается без повторного развития ИР 3-й степени, то следующую инфузию необходимо проводить со стандартной скоростью. В первом цикле терапии для пациентов с ХЛЛ, получающих первую дозу препарата Газива, разделенную на два дня, в день 1 скорость инфузии может быть повышена через час после разрешения симптомов ИР, но не более чем до 25 мг/ При повторном развитии ИР 3-й степени тяжести инфузию следует остановить и полностью прекратить терапию
1-2-я степень (ИР легкой и средней степени тяжести)	Снизить скорость инфузии и провести симптоматическую терапию. После разрешения симптомов продолжить инфузию. Если у пациента отсутствуют симптомы ИР, скорость инфузии можно повышать с шагом и интервалом, рекомендованными в таблице 2, 3 и 4. В первом цикле терапии для пациентов с ХЛЛ, получающих первую дозу препарата Газива, разделенную на два дня, в день 1-й скорость инфузии может быть повышена через час после разрешения симптомов ИР, но не более чем до 25 мг/ч

Особые указания по дозированию.
Пожилой и старческий возраст. Коррекции дозы у пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет) не требуется.
Дети. Эффективность и безопасность препарата Газивау детей и подростков младше 18 лет не установлена.
Нарушение функции почек. Коррекции дозы препарата Газивау пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина ≥30 мл/мин) не требуется. Эффективность и безопасность препарата Газивау пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не установлены.
Нарушение функции печени. Эффективность и безопасность препарата Газивау пациентов с нарушением функции печени не установлены.
Инструкция по приготовлению раствора для инфузий.
Для введения первой дозы (1000 мг) препарата Газива в первом цикле терапии ХЛЛ рекомендуется использовать 2 инфузионных пакета разного размера, что позволит различать дозу 100 мг, предназначенную для введения в цикле 1-м в день 1-й, и дозу 900 мг для введения в цикле 1-м в день 1-й или день 2-й ( см таблицу 6).
Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Газива.
Ввести 4 мл концентрата в инфузионный пакет объемом 100 мл, а оставшиеся 36 мл концентрата - в инфузионный пакет объемом 250 мл, содержащий стерильный апирогенный 0.9% раствор натрия хлорида. Промаркировать каждый инфузионный пакет.
Таблица 6.

Доза препарата Газива, предназначенная для введения	Необходимое количество концентрата препарата Газива	Объем инфузионного пакета
100 мг	4 мл	100 мл
900 мг	36 мл	250 мл
1000 мг	40 мл	250 мл

Введение препарата Газива в 8-й день и 15-й день 1-го цикла и в 1-й день 2-6-го циклов терапии ХЛЛ и во все циклы терапии ФЛ.
Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Газиваи ввести в инфузионный пакет из ПВХ или полиолефина (неПВХ), содержащий стерильный апирогенный 0,9% раствор натрия хлорида.
Пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая избыточного образования пены.
Следует визуально проверить приготовленный раствор для инфузии на предмет механических включений и изменения окраски.
С точки зрения микробиологической чистоты, приготовленный раствор для инфузии следует использовать немедленно. В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2-8°C, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.
Приготовленный раствор препарата Газива физически и химически стабилен в течение 24 часов при 2-8°C, затем в течение 24 часов при комнатной температуре (≤30 °C) и затем в течение не более 24 часов, во время которых должна быть завершена инфузия.

Побочные эффекты

Профиль безопасности препарата Газива основан на данных клинического изучения препарата у пациентов с различными гематологическими заболеваниями (включая ХЛЛ и иНХЛ; всего около 4900 пациентов). Преимущественно препарат применялся в комбинации с режимами химиотерапии (CHOP, сVP, хлорамбуцил или бендамустин).
Наиболее серьезными нежелательными реакциями (НР) являлись:
- инфузионные реакции, наиболее часто встречавшиеся у пациентов с ХЛЛ ( см «Особые указания»);
- синдром лизиса опухоли, наиболее часто встречавшийся у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови и/или нарушением функции почек ( см «Особые указания»);
- тромбоцитопения, в некоторых случаях имевшая летальный исход в 1-м цикле ( см «Особые указания»).
Наиболее часто встречающимися НР у пациентов независимо от заболевания были ИР, нейтропения, диарея, запор и кашель.
В перечне ниже представлены нежелательные реакции, связанные с применением препарата Газива в комбинации с различными режимами химиотерапии и по различным показаниям. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA >MedDRA.
В каждой категории нежелательные реакции указаны в порядке убывания частоты.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: очень часто - инфузионные реакции1.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, синусит, инфекции мочевыводящих путей, опоясывающий лишай (Herpes Zoster), пневмония, назофарингит; часто - ринит, герпес слизистой оболочки полости рта, грипп, легочная инфекция, фарингит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - утомляемость, повышение температуры тела, астения; часто - боль в груди.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - кашель; часто - боль в ротоглотке, заложенность носа, ринорея.
Нарушения обмена веществ и питания. Часто - гипокалиемия, синдром лизиса опухоли, гиперурикемия.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - артралгия, боль в спине, боли в конечностях; часто - боли в костях, скелетно-мышечные боли в грудной клетке.
Нарушения психики. Очень часто - бессонница; часто - тревожность, депрессия.
Нарушения со стороны мочевыделительной системы. Часто - недержание мочи, дизурия.
Нарушения со стороны сосудов. Часто - повышение артериального давления.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований. Часто - снижение числа нейтрофилов, увеличение массы тела, снижение числа лейкоцитов.
Нарушения со стороны сердца. Часто - фибрилляция предсердий.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома кожи.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто - запор, диарея; часто - диспепсия, геморрой.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - алопеция, зуд; часто - экзема.
Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль.
1Определяется как любое связанное с терапией нежелательное явление, возникшее во время или в течение 24 часов после инфузии.
Описание отдельных нежелательных реакций.
ИР.
Наиболее часто (≥5%) наблюдались следующие симптомы ИР: тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, утомляемость, озноб, повышение температуры тела, понижение артериального давления, приливы, повышение артериального давления, тахикардия, одышка и дискомфорт в области грудной клетки. Кроме того, сообщалось о симптомах ИР со стороны дыхательной системы, таких как бронхоспазм, раздражение горла и гортани, хрипы, отек гортани и со стороны сердца: фибрилляция предсердий.
ХЛЛ. Частота инфузионных реакций составляет 65% при введении первой дозы (1000 мг). У 20% пациентов наблюдались ИР 3-4-й степени тяжести. У 7% пациентов ИР послужили причиной прекращения лечения препаратом Газива. Частота ИР при последующих введениях составила соответственно 3% после 2-й дозы препарата Газива (1000 мг) и 1% после введения последующих доз. ИР 3-4-й степени тяжести наблюдались только при введении первых 1000 мг препарата Газива. При последующих введениях ИР 3-5-й степени не наблюдалось.
Комплекс мер по предупреждению ИР ( см «Способ применения и дозы») позволяет снизить частоту ИР за исключением ИР 3-4-й степени тяжести.
Неходжкинская лимфома. В цикле 1-м общая частота возникновения ИР была выше у пациентов, получавших препарат Газива в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами из соответствующих групп сравнения. У пациентов, получавших препарат Газивав комбинации с химиотерапией, частота возникновения ИР была самой высокой в день 1-й, постепенно снижалась при последующих инфузиях и продолжала снижаться во время поддерживающей монотерапии препаратом Газива.
В целом у 4% пациентов развились ИР, послужившие причиной прекращения лечения препаратом Газива.
В клиническом исследовании, разработанном для изучения профиля безопасности коротких (приблизительно 90 минут) инфузий после цикла 1 у пациентов с ранее нелеченной ФЛ, частота, тяжесть и типы симптомов ИР были аналогичны тем, что наблюдались у пациентов, получавших инфузии со стандартной скоростью введения.
Нейтропения и инфекции.
ХЛЛ. Частота развития нейтропении на фоне терапии препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом составляет 40,7%, при этом частота развития инфекций составляет 38%. Нейтропения разрешалась спонтанно или после терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. Инфекционные осложнения 3-5-й степени тяжести наблюдались у 12% пациентов, а частота случаев с летальным исходом была Неходжкинская лимфома. Нейтропения возникала чаще у пациентов, получавших лечение препаратом Газива в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами из контрольных популяций, а риск ее развития был повышен в периоде индукции.
Частоты длительной нейтропении и нейтропении с поздним началом при лечении препаратом Газива и химиотерапией составляли соответственно 3 и 7%. Частота возникновения инфекций составляла 78% при лечении препаратом Газива в комбинации с химиотерапией (явления 3-5-й степени тяжести отмечались у 22%, и летальные исходы зарегистрированы у 3% пациентов).
Среди пациентов, получивших профилактическое лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, инфекции 3-5 степени тяжести встречались реже.
Тромбоцитопения и кровотечения.
ХЛЛ. Общая частота развития тромбоцитопении на фоне терапии препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом составила 15,4%, при этом острая тромбоцитопения, развивающаяся в течение 24 часов после инфузии, наблюдалась у 4% пациентов. Частота кровотечений составила 8%. О фатальных случаях кровотечений сообщалось только в первом цикле терапии у 1% пациентов. Причинно-следственная связь между тромбоцитопенией и развитием кровотечений не установлена.
Неходжкинская лимфома. <