Генвоя

Другие названия и синонимы

Genvoya.

Генвоя

Действующие вещества

• Кобицистат + Тенофовира алафенамид + Элвитегравир + Эмтрицитабин
• Эмтрицитабин
• Тенофовира алафенамид

Фармакологическая группа

Средства для лечения ВИЧ-инфекции в комбинациях

Аналоги по действию

• Биктарви [Биктегравир+Тенофовир алафенамид+Эмтрицитабин Эмтрицитабин, Тенофовира алафенамид]
• Эмтрицитабин Канон [Эмтрицитабин]
• Эмтритаб [Эмтрицитабин]
• Эмтрицитабин-ТЛ [Эмтрицитабин]

ATX код

J05AR18 Кобицистат, тенофовира алафенамид, элвитегравир и эмтрицитабин.

Используется в лечении

• B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная

Состав

Описание лекарственной формы

Таблетки. Капсулообразные, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета, с гравировкой «GSI» на одной стороне и «510» - на другой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг+10 мг+150 мг+200 мг. По 30 табл. во флаконе белого цвета, вместимостью 100 мл, из ПЭВП, запаянном алюминиевой фольгой, укупоренном полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.
Свободное пространство во флаконе заполняют ватой из полиэстера. Внутрь флакона помещают поглотитель влаги (силикагель) 3 г.
По 1 флакону вместе с иструкцией по применению в пачке картонной.
При вторичной упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства».
По 30 табл. во флаконе белого цвета, вместимостью 100 мл, из ПЭВП, запаянном алюминиевой фольгой, укупоренном полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.
Свободное пространство во флаконе заполняют ватой из полиэстера.
Внутрь флакона помещают поглотитель влаги (силикагель) 3 г.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке из картона с контролем первого вскрытия.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие
Антиретровирусное.

Фармакодинамика

Механизм действия.
Генвоя - это комбинированный препарат с фиксированной дозой кобицистата, тенофовира алафенамида, элвитегравира и эмтрицитабина.
Элвитегравир является ингибитором переноса цепи интегразой вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) (ингибитор интегразы). Интеграза представляет собой кодируемый фермент ВИЧ-1, необходимый для репликации вируса. Ингибирование интегразы предотвращает интеграцию ДНК ВИЧ-1 в геномную ДНК организма хозяина, блокируя образования провируса ВИЧ-1 и распространение вирусной инфекции.
Кобицистат является селективным необратимым ингибитором ферментов цитохрома P450 (CYP) подсемейства сYP3А. Кобицистат ингибирует сYP3A-опосредованный метаболизм, что усиливает системное воздействие субстратов цитохрома сYP3A, таких как элвитегравир, чья биодоступность ограничивается, а время полувыведения укорачивается при метаболизме с участием сYP3A.
Эмтрицитабин является НИОТ и аналогом нуклеозида 2’-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабин трифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Эмтрицитабин обладает активностью в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита в (ВГВ).
Тенофовира алафенамид - это нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы (НтИОТ), представленный фосфонамидатом, который является пролекарством тенофовира (аналог 2’дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид способен проникать в клетки и, благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином A, тенофовира алафенамид более эффективен, чем тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации тенофовира в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) (включая лимфоциты и другие клетки-мишени для ВИЧ) и в макрофагах. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью ОТ ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает противовирусной активностью в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.
Противовирусная активность in vitro.
Элвитегравир, эмтрицитабин и тенофовира алафенамид продемонстрировали синергическую противовирусную активность в клеточной культуре. Противовирусная синергия сохранялась при исследовании элвитегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в присутствии кобицистата.
Противовирусная активность элвитегравира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивали на лимфобластоидных клетках, моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови, при этом значения 50% эффективной концентрации (ЭК50) находились в диапазоне 0,02-1,7 нМ. Элвитегравир показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении клад A, в, с, D, E, F, G и O ВИЧ-1 (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,1-1,3 нМ), а также активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК50 0,53 нМ).
Кобицистат не имеет определимой противовирусной активности в отношении ВИЧ-1 и не является антагонистом в отношении противовирусных эффектов элвитегравира, эмтрицитабина или тенофовира.
Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на лимфобластоидных клеточных линиях, клеточной линии MAGI сCR5 и МКПК. Значения ЭК50 для эмтрицитабина находились в диапазоне 0,0013-0,64 мкМ. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении клад A, в, с, D, E, F и G ВИЧ-1 (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,007-0,075 мкМ), а также продемонстрировал штамм-специфическую активность в отношении ВИЧ-2 (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,007-1,5 мкМ).
Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 субтипа в оценивали на лимфобластоидных клеточных линиях, МКПК, первичных моноцитах/макрофагах и сD4+-T лимфоцитах. Значения ЭК50 для тенофовира алафенамида находились в диапазоне 2-14,7 нМ. Тенофовира алафенамид показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении всех групп ВИЧ-1 (M, N и O), включая субтипы A, в, с, D, E, F и G (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,10-12,0 нМ), а также продемонстрировал штамм-специфическую активность в отношении ВИЧ-2 (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,91-2,63 нМ).
Резистентность.
In vitro. Снижение чувствительности к элвитегравиру наиболее часто связано с первичными мутациями интегразы T66I, E92Q и Q148R. Дополнительные мутации интегразы, выявленные в ходе селекции клеточных культур, включали H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q и R263K. ВИЧ-1 с вызванными действием ралтегравира заменами T66A/K, Q148H/K и N155H показал перекрестную резистентность к элвитегравиру.
Резистентность in vitro к кобицистату не может быть продемонстрирована из-за отсутствия у этого препарата противовирусной активности.
Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с мутациями M184V/I в ОТ ВИЧ-1.
Изоляты ВИЧ-1 со снижением чувствительности к тенофовира алафенамиду экспрессируют мутацию K65R в ОТ ВИЧ-1; кроме того, временно наблюдали мутацию K70E в ОТ ВИЧ-1. Изоляты ВИЧ-1 с мутацией K65R имеют слабое снижение чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину.
Пациенты, не получавшие ранее антиретровирусную терапию. В объединенном анализе выполняли генотипирование изолятов ВИЧ-1, полученных от ранее не получавших антиретровирусную терапию пациентов, принимавших препарат Генвоя в исследованиях фазы 3, с уровнем РНК ВИЧ-1 ≥400 копий/мл при подтвержденном отсутствии вирусологического ответа, на 144-й неделе или в момент досрочного прекращения приема исследуемого препарата. Вплоть до 144-й недели развитие одной или более первичных мутаций, ассоциированных с резистентностью к элвитегравиру, эмтрицитабину или тенофовира алафенамиду, наблюдали в изолятах ВИЧ-1, полученных у 12 из 22 пациентов с пригодными для оценки данными генотипирования от парных изолятов - исходных и полученных после неэффективной терапии препаратом Генвоя (12 из 866 пациентов [1,4%]) - в сравнении с 12 из 20 изолятов с неэффективным лечением, полученных у пациентов с пригодными для оценки данными генотипирования в группе лечения E/C/F/TDF (элвитегравир + кобицистат + эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил фумарат) (12 из 867 пациентов [1,4%]). Из изолятов ВИЧ-1 от 12 пациентов с развитием резистентности в группе препарата Генвоя возникшими мутациями являлись M184V/I (n=11) и K65R/N (n=2) в ОТ и T66T/A/I/V (n=2), E92Q (n=4), Q148Q/R (n=1) и N155H (n=2) в интегразе. Из изолятов ВИЧ-1 от 12 пациентов с развитием резистентности в группе E/C/F/TDF возникшими мутациями являлись M184V/I (n=9), K65R/N (n=4) и L210W (n=1) в ОТ и E92Q/V (n=4), Q148R (n=2) и N155H/S (n=3) в интегразе. У большинства изолятов ВИЧ-1, полученных от пациентов в обеих группах терапии, у которых развились мутации резистентности к элвитегравиру, развились мутации резистентности и к эмтрицитабину, и к элвитегравиру.
В фенотипических анализах пациентов в популяции для итогового анализа резистентности у 7 из 22 пациентов (32%) имелись изоляты ВИЧ-1 со снижением чувствительности к элвитегравиру в группе препарата Генвоя в сравнении с изолятами ВИЧ-1 от 7 из 20 пациентов (35%) в группе E/C/F/TDF; в изолятах ВИЧ-1 от 8 пациентов (36%) отмечалось снижение чувствительности к эмтрицитабину в группе препарата Генвоя в сравнении с изолятами ВИЧ-1 от 7 пациентов (35%) в группе E/C/F/TDF. У одного пациента в группе препарата Генвоя (1 из 22 [4,5%]) и у 2 пациентов в группе E/C/F/TDF (2 из 20 [10%]) имелось снижение чувствительности к тенофовиру.
Пациенты с вирусологической супрессией. Три пациента с возникшей резистентностью ВИЧ-1 к препарату Генвоя (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) были выявлены до 96-й недели в клиническом исследовании с участием пациентов с вирусологической супрессией, переведенных со схемы лечения, включающей эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат и третий препарат.
Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ. В клиническом исследовании фазы 3 с участием пациентов с вирусологической супрессией ВИЧ и сочетанной инфекцией хронического гепатита В, получавших препарат Генвоя на протяжении 48 недель (n=72), 2 пациента подходили для проведения анализа резистентности. У этих 2 пациентов, не было выявлено никаких замен аминокислот, связанных с резитентностью к любому из компонентов препарата Генвоя при ВИЧ-1 или ВГВ.
Перекрестная резистентность у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, ранее неполучавших лечения или достигших вирусологической супрессии. Вирусы, резистентные к элвитегравиру, показывают различные степени перекрестной резистентности к ингибитору интегразы ралтегравиру в зависимости от типа и количества мутаций. Вирусы, экспрессирующие мутации T66I/A, сохраняют чувствительность к ралтегравиру, тогда как большинство других паттернов показало снижение чувствительности к ралтегравиру. Вирусы, экспрессирующие мутации резистентности к элвитегравиру или ралтегравиру, сохраняют чувствительность к долутегравиру.
Резистентные к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I проявляли перекрестную резистентность к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.
Мутации K65R и K70E приводят к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, но сохраняют чувствительность вируса к зидовудину.

Фармакокинетика

Всасывание. После приема внутрь во время еды у ВИЧ-1-инфицированных пациентов maxCmax в плазме крови наблюдались приблизительно через 4 ч после приема дозы для элвитегравира, через 3 ч после приема дозы для кобицистата, через 3 ч после приема дозы для эмтрицитабина и через 1 ч после приема дозы для тенофовира алафенамида. Средние значения в равновесном состоянии показателей maxCmax, AUCtau и сtrough (среднее значение ± СО) у ВИЧ-1-инфицированных пациентов составили соответственно (1,7±0,39) мкг/мл, (23±7,5) мкг·ч/мл и (0,45±0,26) мкг/мл для элвитегравира, который обеспечивает коэффициент ингибирования ~10 (отношение сtrough: концентрация, при которой достигается IC95 с поправкой на связывание с белками для вируса ВИЧ-1 дикого типа). Соответствующие средние значения в равновесном состоянии показателей maxCmax, AUCtau и сtrough (среднее значение ± СО) составили (1,1±0,4) мкг/мл, (8,3±3,8) мкг·ч/мл и (0,05±0,13) мкг/мл для кобицистата; (1,9±0,5) мкг/мл, (13±4,5) мкг·ч/мл и (0,14±0,25) мкг/мл для эмтрицитабина. Средние значения в равновесном состоянии показателей maxCmax и AUCtau для тенофовира алафенамида составили (0,16±0,08) мкг/мл и (0,21±0,15) мкг·ч/мл соответственно.
Для элвитегравира показатели maxCmax и AUC увеличивались на 22 и 36% при приеме с легкой пищей и на 56 и 91% при приеме с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак. Экспозиции кобицистата не изменялись под влиянием легкой пищи и, несмотря на незначительное снижение на 24 и 18% показателей maxCmax и AUC соответственно при приеме с пищей с высоким содержанием жиров, никаких различий в ее способности приводить к усилению фармакологического действия элвитегравира не наблюдалось. Экспозиции эмтрицитабина не изменялись под влиянием легкой пищи или пищи с высоким содержанием жиров. По сравнению с приемом препарата натощак, прием препарата Генвоя с легкой пищей (~400 ккал, 20% жиров) или пищей с высоким содержанием жиров (~800 ккал, 50% жиров) в целом не влияет на экспозиции тенофовира алафенамида в клинически значимой степени (при приеме с легкой пищей или пищей с высоким содержанием жиров AUC приблизительно на 15 и 18% выше по сравнению с приемом натощак соответственно).
Распределение. Элвитегравир на 98-99% связывался с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне от 1 нг/мл до 1,6 мкг/мл. Среднее отношение концентраций препарата в плазме и в крови составляло 1,37.
Кобицистат на 97-98% связывался с белками плазмы крови человека, и среднее отношение концентрации препарата в плазме к концентрации препарата в крови составляло 2.
In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляло max в плазме крови среднее отношение концентрации препарата в плазме к концентрации в крови составляло ~1,0, а среднее отношение концентрации препарата в сперме к концентрации в плазме составляло ~4,0.
Связывание тенофовира с белками плазмы крови человека in vitro составляет Метаболизм. Элвитегравир первоначально подвергается окислительному метаболизму посредством цитохрома сYP3A, затем вторичной глюкуронизации ферментами УДФ-ГТ 1A1/3. После приема внутрь меченого (14C ) элвитегравира он являлся преобладающим препаратом в плазме крови, составляя ~94% циркулирующих радиоактивных соединений. Метаболиты ароматического и алифатического гидроксилирования или глюкуронизации присутствуют в очень низких концентрациях, что отражает значительно более низкую противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 и отсутствие их вклада в общую противовирусную активность элвитегравира.
Кобицистат метаболизируется путем опосредованного цитохромом сYP3A (основного) и цитохромом сYP2D6 (второстепенного) окисления и не подвергается глюкуронизации. После приема внутрь (14C)-кобицистата 99% циркулирующих радиоактивных соединений в плазме крови приходилось на долю неизмененного кобицистата.
Исследования in vitro показывают, что эмтрицитабин не является ингибитором ферментов цитохрома P450 человека. После приема (14C)-эмтрицитабина полное выведение дозы эмтрицитабина осуществлялось с мочой (~86%) и калом (~14%). Тринадцать процентов дозы выводилось с мочой в виде трех предполагаемых метаболитов. Метаболизм эмтрицитабина включает окисление тиольной части с образованием 3’-сульфоксидных диастереомеров (~9% от дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2’-O-глюкуронида (~4% от дозы). Другие идентифицируемые метаболиты отсутствовали.
Для человека метаболизм является основным способом выведения тенофовира алафенамида, на его долю приходится >80% пероральной дозы. Исследования in vitro показали, что тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основной метаболит) катепсином A в МКПК (включая лимфоциты и другие клетки-мишени ВИЧ) и макрофагах; а также карбоксилэстеразой-1 в гепатоцитах. In vivo тенофовира алафенамид гидролизуется внутри клеток с образованием тенофовира (основной метаболит), который фосфорилируется с образованием активного метаболита тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях с участием людей прием пероральной дозы 10 мг тенофовира алафенамида в препарате Генвоя приводил к тому, что концентрации тенофовира дифосфата были более чем 4-кратно выше в МКПК и на >90% ниже в плазме крови по сравнению с таковыми для пероральной дозы 245 мг тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) в составе E/C/F/TDF.
In vitro тенофовира алафенамид не метаболизируется под действием цитохромов сYP1A2, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19 или сYP2D6. Тенофовира алафенамид минимально метаболизируется при посредстве цитохрома сYP3A4. При совместном применении с пробой умеренного индуктора цитохрома сYP3A эфавиренза значимые изменения экспозиции тенофовира алафенамида отсутствовали. После приема тенофовира алафенамида (14C)-радиоактивность в плазме крови демонстрировала зависимый от времени профиль, причем первые несколько часов преобладающим соединением являлся тенофовира алафенамид, а в оставшийся период - мочевая кислота.
Выведение. После приема внутрь (14C)-элвитегравира/ритонавира 94,8% дозы выводилось с калом, что соответствует данным о гепатобилиарной экскреции элвитегравира; 6,7% принятой дозы выводилось с мочой. Медиана конечного 1/2T1/2 элвитегравира из плазмы крови после приема E/C/F/TDF составляет приблизительно 12,9.
После приема внутрь (14C)-кобицистата 86 и 8,2% дозы выводилось с калом и мочой соответственно. Медиана конечного 1/2T1/2 кобицистата из плазмы крови после приема E/C/F/TDF составляет приблизительно 3,5 а связанные с этим экспозиции кобицистата обеспечивают приблизительно 10-кратное повышение сtrough элвитегравира относительно IC95 с поправкой на связывание с белками для вируса ВИЧ-1 дикого типа.
Эмтрицитабин преимущественно выделяется почками с полным выведением полученной дозы с мочой (приблизительно 86%) и калом (приблизительно 14%). Тринадцать процентов дозы эмтрицитабина обнаруживались в моче в виде трех метаболитов. Общий клиренс эмтрицитабина составлял в среднем 307 мл/мин. После приема внутрь 1/2T1/2 эмтрицитабина составляет приблизительно 10.
Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида представляет собой вспомогательный путь, по которому с мочой выводится менее 1% дозы. Тенофовира алафенамид большей частью выводится после метаболизма до тенофовира. Медиана 1/2T1/2 тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляют 0,51 и 32,37 ч соответственно. Тенофовир выводится из организма почками, в этом задействованы два механизма - КФ и активная канальцевая секреция.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Возраст, пол и этническая принадлежность. Не было выявлено клинически значимых фармакокинетических различий, связанных с половой или этнической принадлежностью, для элвитегравира, усиленного кобицистатом, кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида.
Экспозиции элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида, достигнутые у 24 пациентов-подростков от 12 до Таблица 1.
Фармакокинетика элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида у подростков и взрослых, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

EVG = элвитегравир; сOBI = кобицистат; FTC = эмтрицитабин; TAF = тенофовира алафенамида фумарат; TFV = тенофовир; Н/П = не применимо.
Данные представлены в виде среднего значения (% КВ).
a n = 24 подростка.
b n = 23 подростка.
c AUClast.
d n = 15 подростков.
e n = 19 взрослых.
f n = 539 (TAF) или 841 (TFV) взрослых.
Средние экспозиции элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида, полученные у детей от 8 до 25 кг; n=23), получавших препарат Генвоя в рамках исследования фазы 2/3, были выше (от 20 до 80%), чем средние экспозиции у взрослых (таблица 2).
Таблица 2.
Фармакокинетика элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида у детей и взрослых с вирусологической супрессией.

EVG = элвитегравир: сOBI = кобицистат: FTC = эмтрицитабин: TAF = тенофовира алафенамида фумарат; TFV = тенофовир.
Н/Д - нет данных.
a n = 23 ребенка.
b n = 23 ребенка.
c n = 20 детей.
d AUClast.
e n = 19 взрослых.
f n = 539 (TAF) или 841 (TFV) взрослых.
Пациенты с нарушением функции почек. Клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира, кобицистата, тенофовира алафенамида или тенофовира между здоровыми участниками исследований и пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетный сl креатинина ≥15, но Экспозиции эмтрицитабина и тенофовира у 12 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина Отсутствуют фармакокинетические данные для элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида у пациентов, не находящихся на постоянном гемодиализе. Безопасность элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида у таких пациентов не установлена.
Пациенты с нарушением функции печени. Элвитегравир и кобицистат преимущественно метаболизируются в печени и выводятся печенью. Исследование фармакокинетики элвитегравира, усиленного кобицистатом, было выполнено с участием пациентов, не инфицированных ВИЧ-1, с нарушением функции печени средней степени тяжести (Класс в по классификации Чайлд-Пью). Клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира или кобицистата между пациентами с нарушением функции печени средней степени тяжести и участниками с нормальной функцией печени не наблюдалось. Влияние нарушения функции печени тяжелой степени (Класс с по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику элвитегравира или кобицистата не исследовалось.
У пациентов с нарушением функции печени фармакокинетику эмтрицитабина не исследовали; тем не менее значимого метаболизма эмтрицитабина ферментами печени не происходит, поэтому влияние нарушения функции печени должно быть ограниченным.
Клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира алафенамида или его метаболита тенофовира у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести выявлено не было. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени в целом концентрации тенофовира алафенамида и тенофовира в плазме крови были ниже, чем таковые, наблюдаемые у участников исследования с нормальной функцией печени. С поправкой на связывание с белками концентрации несвязанного (свободного) тенофовира алафенамида в плазме крови у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени и нормальный функцией печени были схожими.
Коинфекция, вызванная ВГB и/или гепатита с (ВГС). Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира алафенамида не была полностью изучена у пациентов с коинфекцией ВГB и/или ВГС. Ограниченные данные популяционного анализа фармакокинетики (n=24) показали, что инфекция, обусловленная ВГB и/или ВГC, не оказывала клинически значимого влияния на экспозицию усиленного элвитегравира.
Беременность и период после родов. Результаты проспективного пострегистрационного исследования показали, что терапия во время беременности режимами, содержащими кобицистат и элвитегравир, приводит к более низким экспозициям элвитегравира и кобицистата.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-1-инфекции при отсутствии каких-либо мутаций, связанных с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы, эмтрицитабину или тенофовиру, в следующих случаях:
- взрослые и дети старше 12 лет и c массой тела не менее 35 кг;
- дети старше 6 лет и c массой тела не менее 25 кг, для которых не подходят альтернативные схемы лечения вследствие токсичности.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к кобицистату, тенофовира алафенамиду, элвитегравиру, эмтрицитабину или любому другому компоненту препарата;
Дети до 6 лет и c массой тела менее 25 кг (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
Дети до 12 лет и c массой тела менее 35 кг с нарушением функции почек (отсутствуют данные по режиму дозирования);
Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
Пациенты с расчетным сl креатинина ≥15 мл/мин и Беременность;
Период грудного вскармливания;
Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
Совместное применение с лекарственными препаратами. Которые метаболизируются преимущественно под действием цитохрома сYP3A и для которых повышение концентрации в плазме крови связано с возможностью развития серьезных или угрожающих жизни нежелательных реакций ( см «Взаимодействие»): альфа1-адреноблокаторы (алфузозин). Антиаритмические препараты (амиодарон. Хинидин). Производные спорыньи (дигидроэрготамин. Эргометрин. Эрготамин). Препараты. Стимулирующие моторику ЖКТ (цизаприд). Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин. Симвастатин). Гиполипидемические препараты (ломитапид). Нейролептики/антипсихотики (пимозид. Луразидон). Ингибиторы ФДЭ 5-го типа (силденафил для лечения легочной артериальной гипертензии). Седативные/снотворные препараты (мидазолам. Триазолам (для приема внутрь);
Совместное применение с лекарственными препаратами. Являющимися сильными индукторами цитохрома сYP3A ( см «Взаимодействие»): противосудорожные (карбамазепин. Фенобарбитал. Фенитоин). Антимикобактериальные (рифампицин). Лекарственные препараты растительного происхождения (зверобой продырявленный (Hypericum perforatum);
Совместное применение с дабигатрана этексилатом, субстратом P-gp ( см «Взаимодействие»).
С осторожностью. Пациенты с указанием на заболевание печени в анамнезе. В тч хронический активный гепатит В или С ( см «Особые указания»). Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ ( см «Особые указания»). Одновременное применение ( см «Особые указания») с противогрибковыми препаратами (кетоконазол. Итраконазол. Вориконазол. Позаконазол. Флуконазол). Антибиотиками группы макролидов (телитромицин). Противодиабетическими препаратами (метформин). Пероральными контрацептивными препаратами. Содержащими дроспиренон или норгестимат в качестве прогестагена. Антиаритмическими средствами (дигоксин. Дизопирамид. Флекаинид. Лидокаин системного действия. Мексилетин. Пропафенон). Блокаторами рецепторов эндотелина (бозентан). Гиполипидемическими средствами (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы : аторвастастин. Питавастатин). Тадалафилом для лечения легочной артериальной гипертензии.
Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами ( см «Взаимодействие»): антимикобактериальные препараты (рифабутин). ГКС. Которые метаболизируются под действием цитохрома сYP3A. Включая бетаметазон. Будесонид. Флутиказон. Мометазон. Преднизон. Триамцинолон. Антикоагулянты (апиксабан. Ривароксабан. Эдоксабан). Антиагреганты (клопидогрел). Ингаляционные бета-агонисты (сальметерол).
Следует избегать совместного применения со следующими препаратами ( см «Взаимодействие»): содержащие тенофовира алафенамид. Тенофовира дизопроксил. Ламивудин или адефовира дипивоксил. Применяемые для лечения ВГВ-инфекции. Лекарственные препараты для лечения ВИЧ-инфекции. Пероральные контрацептивные препараты. Содержащие иной прогестаген. Чем дроспиренон или норгестимат. Препарат колхицин - у пациентов с нарушением функции почек или печени.

При беременности и кормлении грудью

Женщины, способные к деторождению/мужская и женская контрацепция. Применение препарата Генвоя должно сопровождаться применением эффективных методов контрацепции ( см «Взаимодействие» и «Особые указания»).
Беременность. Соответствующие и строго контролируемые исследования применения препарата Генвоя или его компонентов у беременных женщин отсутствуют. Данные по применению препарата Генвоя у беременных женщин ограничены или отсутствуют (менее 300 исходов беременности). Однако большое количество данных по беременным женщинам (более 1000 исходов у подвергавшихся воздействию препарата) указывает на отсутствие как мальформационной, так и фетальной/неонатальной токсичности, связанной с эмтрицитабином.
Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное неблагоприятное воздействие элвитегравира, кобицистата и эмтрицитабина, принимаемых отдельно, на показатели фертильности, беременность, фетальное развитие, родоразрешение и постнатальное развитие. Исследования тенофовира алафенамида на животных показали отсутствие признаков неблагоприятного воздействия тенофовира алафенамида на показатели фертильности, беременность или фетальное развитие.
Было показано, что терапия кобицистатом и элвитегравиром во II и III триместрах беременности приводит к снижению экспозиции элвитегравира. Содержание кобицистата уменьшается и может не обеспечить достаточного усиления. Существенное снижение экспозиции элвитегравира может привести к вирусологической неудаче и повышенному риску передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку. В связи с этим, применение препарата Генвоя противопоказано во время беременности. Женщины, которые забеременели во время терапии препаратом Генвоя, должны быть переведены на альтернативный режим ( см «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Период грудного вскармливания. Сведения о том, выделяются ли элвитегравир, кобицистат и тенофовира алафенамид в женское молоко, отсутствуют. Эмтрицитабин выделяется в грудное молоко. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что элвитегравир, кобицистат и тенофовир выделяются в молоко.
Недостаточно информации о влиянии элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/младенцев. Поэтому препарат Генвоя противопоказан в период грудного вскармливания.
Во избежание вертикальной передачи ВИЧ младенцу ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется осуществлять грудное вскармливание ни при каких обстоятельствах.
Фертильность. Данные о влиянии препарата Генвоя на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных влияние элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида на спаривание или показатели фертильности отсутствовало.

Способ применения и дозы

Внутрь, во время еды. Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Взрослые и дети от 6 лет и старше, массой тела не менее 25 кг. Рекомендуемая доза препарата Генвоя - 1 табл./сут. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать. Пациенты, которые не могут проглотить таблетку целиком, могут разделить ее пополам и принять обе половины одну за другой, обеспечив прием полной дозы.
Если пропуск в приеме дозы препарата Генвоя составляет менее 18 ч от обычного времени приема, пациент должен как можно скорее принять препарат Генвоя с пищей и продолжить обычную схему лечения. Если прием дозы препарата Генвоя пропущен более чем на 18 пациенту не нужно принимать эту дозу, а следует просто продолжить прием препарата по обычной схеме.
В случае возникновения рвоты в течение часа после приема препарата Генвоя следует принять еще 1 табл.
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты. Коррекции дозы препарата Генвоя у пациентов пожилого возраста не требуется ( см «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»).
Нарушение функции почек. Коррекции дозы препарата Генвоя у взрослых или подростков (в возрасте старше 12 лет и с массой тела не менее 35 кг) с расчетным сl креатинина ≥30 мл/мин не требуется.
Прием препарата Генвоя следует прервать пациентам, расчетный сl креатинина которых опустился Коррекция дозы препарата Генвоя у взрослых с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный сl креатинина Следует избегать применения препарата Генвоя у пациентов (с расчетным сl креатинина ≥15 и Отсутствуют данные, позволяющие дать рекомендации относительно дозирования препарата у детей до 12 лет с нарушением функции почек или у детей до 18 лет с терминальной стадией почечной недостаточности.
Нарушение функции печени. Не требуется коррекция дозы препарата Генвоя для пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности. Действие препарата Генвоя не исследовано у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью), поэтому прием препарата Генвоя противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности ( см «Фармакокинетика» и «Особые указания»).
Дети. Безопасность и эффективность препарата Генвоя у детей в возрасте до 6 лет или с массой тела

Побочные эффекты

Сводные данные по профилю безопасности.
Оценка нежелательных реакций основана на данных по безопасности на протяжении всех исследований фаз 2 и 3 с применением препарата Генвоя, а также на опыте пострегистрационного применения. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях на протяжении 144 недель были тошнота (11%), диарея (7%) и головная боль (6%).
Сводная таблица нежелательных реакций.
Нежелательные реакции в таблице 3 перечислены согласно классу систем органов и частоте встречаемости. Категории частоты определены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от