Инкресинк

Инкресинк

Действующие вещества

• Алоглиптин + Пиоглитазон
• Алоглиптин
• Пиоглитазон

Фармакологическая группа

Гипогликемические синтетические и другие средства в комбинациях

Инкресинк

Аналоги по действию

• Випдомет 850 [Метформина гидрохлорид Алоглиптин]
• Сигдуо Лонг [Дапаглифлозин + Метформин Дапаглифлозин, Метформин]
• Випдомет [Алоглиптин + Метформин Алоглиптин, Метформин]
• Янумет [Метформин + Ситаглиптин Метформин, Ситаглиптин]

ATX код

A10BD09 Пиоглитазон и алоглиптин.

Используется в лечении

• E11 Инсулинонезависимый сахарный диабет

Состав

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг + 15 мг. Желтые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с надписями «A/P» и «25/15» на одной стороне.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг + 30 мг. Светлые желто-красные, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с надписями «A/P» и «25/30» на одной стороне.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг + 15 мг, 25 мг + 30 мг. По 14 табл. в алюминий/алюминиевом блистере. По 2 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению (листок-вкладыш) помещают в картонную пачку.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие
Гипогликемическое.

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты.
Препарат Инкресинк представляет собой комбинацию двух гипогликемических средств с взаимодополняющими и разными механизмами действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2): алоглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и пиоглитазона, представителя класса тиазолидиндионов. Результаты исследований на животных при лечении диабета указывали на то, что комбинированное применение алоглиптина и пиоглитазона продуцировало синергическое аддитивное улучшение гликемического контроля, увеличение содержания панкреатического инсулина и нормализованное распределение бета-клеток поджелудочной железы.
Алоглиптин. Является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстрой деградации гормонов семейства инкретина: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью. Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови.
Пиоглитазон. Действие пиоглитазона опосредовано снижением инсулинорезистентности. Пиоглитазон действует путем активации специфических ядерных рецепторов (гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом), приводя к увеличению чувствительности к инсулину клеток печени, жировой ткани и скелетных мышц. Лечение пиоглитазоном приводит к уменьшению выработки глюкозы в печени и увеличению периферической утилизации глюкозы при инсулинорезистентности. У пациентов с СД2 на фоне лечения пиоглитазоном снижается уровень гликемии как натощак, так и после приема пищи. Улучшение гликемического контроля сопровождается снижением концентрации инсулина в плазме натощак и после приема пищи. Результаты анализа с гомеостатической моделью оценки (индекс HOMA) указывают на то, что пиоглитазон улучшает функцию бета-клеток, а также увеличивает чувствительность к инсулину. Результаты двухлетних клинических исследований указывали на сохранение подобного эффекта. В ходе однолетних клинических исследований выяснилось, что пиоглитазон стабильно обеспечивал статистически значимое уменьшение отношения альбумин/креатинин по сравнению с исходным уровнем. Эффект пиоглитазона (монотерапия 45 мг по сравнению с плацебо) изучался в ходе исследования СД2 продолжительностью 18 недель. Значимое увеличение массы тела было связано с применением пиоглитазона. Количество висцерального жира значительно уменьшалось, тогда как экстраабдоминальная жировая масса увеличивалась. Подобные изменения в распределении жировой массы в организме при приеме пиоглитазона сопровождались увеличением чувствительности к инсулину. В большинстве клинических исследований наблюдалось снижение общего уровня триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови, а также повышение уровня Хс ЛПВП по сравнению с плацебо и еще незначительное повышение уровня Хс ЛПНП. В ходе клинического исследования продолжительностью до двух лет пиоглитазон способствовал снижению общего уровня триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови, а также повышению уровня Хс ЛПВП по сравнению с плацебо, метформином или гликлазидом. Применение пиоглитазона не приводило к статистически значимому повышению уровня Хс ЛПНП по сравнению с плацебо, в то время как в сравнении с метформином и гликлазидом наблюдалось его снижение. В ходе исследования продолжительностью 20 нед выяснилось, что пиоглитазон, наряду со снижением уровня триглицеридов натощак, снижал также гипертриглицеридемию после приема пищи посредством воздействия на поглощенные и синтезированные в печени триглицериды. Данные эффекты не зависели от воздействия пиоглитазона на гликемию и статистически значимо отличались от эффектов воздействия глибенкламида.
Клиническая эффективность.
Клинические исследования, проведенные с целью подтверждения эффективности препарата Инкресинк, включали одновременный прием алоглиптина и пиоглитазона в качестве отдельных таблеток. Тем не менее результаты исследований биоэквивалентности указывали на то, что Инкресинк, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, являются биоэквивалентными по отношению к соответствующим дозам алоглиптина и пиоглитазона, которые принимали совместно в виде отдельных таблеток. Совместный прием алоглиптина и пиоглитазона изучался в рамках двухкомпонентной терапии у пациентов, первоначально проходивших лечение одним пиоглитазоном (с метформином или сульфонилмочевиной или без них), а также в рамках дополнительной терапии к метформину.
Применение 25 мг алоглиптина у пациентов с СД2 продуцировало максимальное ингибирование ДПП-4 в течение 1-2 часов, которое превышало 93% после однократного приема 25 мг и после 14 дней приема 25 мг 1 раз в сутки. Ингибирование ДПП-4 после 14 дней приема сохранялось на уровне выше 81% через 24 После того как вывели среднее значение концентрации глюкозы через 4 ч после приема пищи (завтрак, обед и ужин), по завершении 14 дней лечения алоглиптином 25 мг зафиксировали средний показатель снижения с поправкой на плацебо относительно исходных значений −35,2 мг/дл.
После приема только 25 мг алоглиптина и 25 мг алоглиптина в комбинации с 30 мг пиоглитазона отмечалось значимое снижение уровня глюкозы и глюкагона после приема пищи, а также значимое повышение постпрандиального уровня активного ГПП-1 на 16-й нед по сравнению с плацебо (р0-8 относительно исходных значений по сравнению с плацебо.
В общей сложности 3504 пациента с СД2, включая 1908 пациентов, проходивших лечение алоглиптином и пиоглитазоном, участвовали в 3 двойных слепых контролируемых по плацебо или активному препарату клинических исследованиях 4-й фазы, проведенных с целью оценки эффекта совместного применения алоглиптина и пиоглитазона на гликемический контроль и их безопасность. В этих исследованиях возраст 312 пациентов, проходивших лечение алоглиптином/пиоглитазоном, составил ≥65 лет. Исследования включали 1269 пациентов с легким нарушением функции почек и 161 пациента с умеренным нарушением функции почек, проходивших лечение алоглиптином/пиоглитазоном. В целом лечение с приемом рекомендованной суточной дозы 25 мг алоглиптина в комбинации с пиоглитазоном улучшало гликемический контроль. Это доказывалось клинически значимым и статистически достоверным снижением содержания гликозилированного Hb (HbA1c) и содержания глюкозы в плазме крови натощак по сравнению с контрольной группой, начиная с исходных и заканчивая конечными точками исследования. Снижение содержания HbA1c оказалось схожим в разных подгруппах, включая нарушение функции почек, возраст, пол и индекс массы тела, тогда как различия между расами (например, белокожие и небелокожие пациенты) были небольшими. Также наблюдалось клинически значимое снижение содержания HbA1c по сравнению с контрольной группой, независимо от исходной фоновой дозы лекарственного препарата. Повышенное исходное содержание HbA1c было связано с более заметным снижением содержания HbA1c. Таким образом, влияние алоглиптина на массу тела и уровень липидов оказалось нейтральным.
Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону. Добавление 25 мг алоглиптина, принимаемого 1 раз в сутки, в схему терапии пиоглитазоном (средняя доза = 35,0 мг, с метформином или препаратом сульфонилмочевины или без них) приводило к статистически значимому улучшению содержания HbA1c и глюкозы в плазме натощак на 26-й нед относительно исходных значений по сравнению с добавлением плацебо (таблица 1). Также наблюдалось клинически значимое снижение содержания HbA1c по сравнению с плацебо при приеме 25 мг алоглиптина, независимо от того, проходили ли пациенты сопутствующую терапию метформином или препаратами сульфонилмочевины. У значительно большего числа пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (49,2%), отмечалось целевое содержание HbA1c ≤7,0% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (34,0%) на 26-й нед (р=0,004).
Таблица 1.
Изменение содержания 1cHbA1c, % относительно исходных значений при приеме 25 мг алоглиптина через 26 нед в ходе плацебо-контролируемого исследования (FAS, LOCF).

FAS - полная выборка для анализа.
LOCF - перенос данных последнего наблюдения вперед.
*Среднеквадратичное среднее с поправкой на статус ранее проведенной гипогликемической терапии и исходные значения.
**рАлоглиптин в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону и метформину. Добавление 25 мг алоглиптина, принимаемого один раз в сутки, в схему терапии 30 мг пиоглитазона в комбинации с метформина гидрохлоридом (средняя доза=1,867,9 мг) приводило к улучшению содержания 1cHbA1c относительно исходных значений на 52-й нед, что не уступало, а статистически превосходило показатели, получаемые при приеме 45 мг пиоглитазона в комбинации с метформином гидрохлоридом (средняя доза=1,847,6 мг, таблица 2). Значимое снижение содержания 1cHbA1c, наблюдаемое при приеме 25 мг алоглиптина с 30 мг пиоглитазона и метформина, оказалось сопоставимым на всем протяжении периода лечения продолжительностью 52 нед по сравнению с приемом 45 мг пиоглитазона и метформина (рc≤7,0% по сравнению с пациентами, получавшими 45 мг пиоглитазона и метформина (21,3%) на 52-й нед (рТаблица 2.
Изменения содержания HbAlc, % относительно исходных значений при приеме 25 мг алоглиптина в ходе исследования, контролируемого по активному препарату (PPS, LOCF).

PPS - Выборка для анализа по протоколу.
** Статистически доказанная не меньшая эффективность и более высокая эффективность.
Пациенты с нарушением функции почек. Препарат Инкресинк не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа ( см «Способ применения и дозы»).
Пациенты старше 65 лет. Эффективность и безопасность рекомендованных доз алоглиптина и пиоглитазона в подгруппе пациентов с СД2 ≥65 лет изучались и признаны соответствующими профилю для пациентов Клиническая безопасность.
Сердечно-сосудистая безопасность. Согласно обобщенному анализу данных из 13 исследований, общая частота смертельных случаев от сердечно-сосудистых заболеваний, нелетальных случаев инфаркта миокарда и нелетальных случаев инсульта оказалась сопоставимой у пациентов, проходивших лечение 25 мг алоглиптина, активным контролем или плацебо. Кроме того, проводилось проспективное рандомизированное исследование безопасности сердечно-сосудистых исходов с участием 5380 пациентов с высоким риском первопричинного сердечно-сосудистого заболевания для изучения влияния алоглиптина в сравнении с плацебо (при добавлении к стандартному лечению) на серьезные нежелательные сердечно-сосудистые явления (СССЯ), включая время до возникновения первого явления, такого как смерть от сердечно-сосудистого заболевания, нелетальный инфаркт миокарда (ИМ) и нелетальный инсульт, у пациентов, недавно перенесших (от 15 до 90 дней) острое коронарное явление (таблица 3). В начале исследования, средний возраст пациентов составил 61 год, средняя продолжительность заболевания диабетом составила 9,2 лет, а средний уровень HbAlc составил 8,0%. Результаты исследования указывали на то, что алоглиптин не повышал риск возникновения СССЯ по сравнению с плацебо (ОР 0,96; односторонний 99% ДИ 0-1,16]. В группе, получавшей алоглиптин, у 11,3% пациентов отмечались СССЯ по сравнению с 11,8% у пациентов в группе, получавшей плацебо.
Таблица 3.
СССЯ, зарегистрированные в ходе исследования сердечно-сосудистых исходов.

*В целом умерли 153 участника (5,7%) в группе, получавшей алоглиптин, и 173 участника (6,5%) в группе, получавшей плацебо (смертность по любой причине).
Было зарегистрировано 703 пациента, перенесших явление во вторичной комбинированной конечной точке СССЯ (первое явление смерти от сердечно-сосудистого заболевания, нелетального ИМ, нелетального инсульта и неотложной реваскуляризации вследствие нестабильной стенокардии). В группе, получавшей алоглиптин, 12,7% (344 участника) перенесли явление во вторичной комбинированной конечной точке СССЯ по сравнению с 13,4% (359 участников) в группе, получавшей плацебо (ОР=0,95; односторонний 99% ДИ: 0-1,14).
В ходе контролируемых клинических исследований частота сообщений о сердечной недостаточности при прохождении лечения пиоглитазоном была такой же, как в группах лечения плацебо, метформином и препаратами сульфонилмочевины, но повышалась при приеме препарата в рамках комбинированной терапии с инсулином. В ходе исследования исходов с участием пациентов с предсуществующим основным макрососудистым заболеванием частота развития серьезной сердечной недостаточности была на 1,6% выше при приеме пиоглитазона, чем при приеме плацебо, в случае добавления в схему терапии, предусматривающей применение инсулина. Тем не менее в этом исследовании это не привело к повышению показателя смертности. Сердечная недостаточность регистрировалась редко согласно опытным данным пострегистрационного применения пиоглитазона, но чаще, если пиоглитазон применялся в комбинации с инсулином или у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе.
В ходе исследования сердечно-сосудистых исходов PROActive 5238 пациентов с СД2 и основным макрососудистым заболеванием в анамнезе были рандомизированы для получения пиоглитазона или плацебо дополнительно к проводимой гипогликемической и сердечно-сосудистой терапии, в течение до 3,5 года. Средний возраст популяции исследования составил 62 года; средняя продолжительность заболевания диабетом составила 9,5 года. Приблизительно одна треть пациентов получала инсулин в комбинации с метформином и/или сульфонилмочевиной. Чтобы соответствовать критериям включения в исследование, пациенты должны были иметь одно или несколько следующих заболеваний: ИМ, инсульт, чрескожное кардиологическое вмешательство или аортокоронарное шунтирование, острый коронарный синдром, коронарная болезнь сердца или обструктивное заболевание периферических артерий. Почти половина пациентов ранее перенесла ИМ и приблизительно 20% пациентов перенесли инсульт. Приблизительно половина популяции соответствовала по крайней мере двум критериям включения в исследование по сердечно-сосудистым заболеваниям в анамнезе. Почти все участники (95%) принимали лекарственные средства, воздействующие на сердечно-сосудистую систему (бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, БКК, нитраты, диуретики, аспирин, статины, фибраты).
Хотя в ходе исследования не удалось достичь первичной конечной точки, которой был показатель смертности по любой причине, нелетальный ИМ, инсульт, острый коронарный синдром, большая ампутация ноги, коронарная реваскуляризация и реваскуляризация ноги, результаты позволяют предположить отсутствие угроз для сердечно-сосудистой системы по причине продолжительного применения пиоглитазона. Тем не менее показатель частоты возникновения отеков, увеличения массы тела и развития сердечной недостаточности был повышенным. Увеличения смертности от сердечной недостаточности не наблюдалось.
Гипогликемия. Согласно обобщенному анализу данных из 12 исследований, общая частота возникновения эпизодов гипогликемии была ниже у пациентов, проходивших лечение 25 мг алоглиптина, чем у пациентов, проходивших лечение 12,5 мг алоглиптина, активным контролем или плацебо (3,6; 4,6; 12,9 и 6,2% соответственно). Большинство из этих эпизодов были от легкой до умеренной степени интенсивности. Общая частота эпизодов тяжелой гипогликемии оказалась сопоставимой у пациентов, проходивших лечение 25 мг алоглиптина или 12,5 мг алоглиптина, и ниже, чем частота эпизодов у пациентов, проходивших лечение активным контролем или плацебо (0,1; 0,1; 0,4 и 0,4% соответственно). В ходе проспективного, рандомизированного контролируемого исследования сердечно-сосудистых исходов, исследователь сообщил, что частота возникновения случаев гипогликемии была схожей у пациентов, принимающих плацебо (6,5%), и пациентов, принимающих алоглиптин (6,7%) дополнительно к стандартному лечению.
Результаты клинического исследования алоглиптина в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону указывали на отсутствие клинически значимого повышения частоты развития гипогликемии по сравнению с плацебо. Частота развития гипогликемии была выше, когда алоглиптин применялся в виде трехкомпонентной терапии с пиоглитазоном и метформином (по сравнению с активным контролем). Такая же ситуация наблюдалась при приеме других ингибиторов ДПП-4.
Пациентов ≥65 лет с СД2 считают более подверженными эпизодам гипогликемии, чем пациентов Дети. Данные отсутствуют.

Фармакокинетика

Результаты исследований биоэквивалентности у здоровых добровольцев продемонстрировали, что комбинированный препарат Инкресинк биоэквивалентен алоглиптину и пиоглитазону в аналогичных дозах, принимаемых совместно в виде монопрепаратов.
У здоровых добровольцев не наблюдалось клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина, пиоглитазона или их активных метаболитов после двенадцатидневного совместного приема алоглиптина в дозе 25 мг 1 раз в день и пиоглитазона в дозе 45 мг 1 раз в день.
Одновременный прием препарата Инкресинк с пищей не оказывал влияния на площадь под кривой концентрация-время (AUC) алоглиптина или пиоглитазона. Препарат Инкресинк следует принимать 1 раз в день независимо от приема пищи ( см «Способ применения и дозы»).
В следующем разделе описываются фармакокинетические свойства отдельных компонентов препарата Инкресинк (алоглиптин/пиоглитазон).
Алоглиптин.
Фармакокинетика алоглиптина схожа у здоровых лиц и пациентов с СД2.
Всасывание. Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%. Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал влияние на AUC алоглиптина, поэтому его можно принимать вне зависимости от приема пищи. У здоровых лиц после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с временем достижения максимальной концентрации (maxCmax) в плазме крови (maxTmax) алоглиптина в интервале от 1 до 2 ч с момента приема.
Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с СД2 не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.
AUC алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6,25 до 100 мг. Коэффициент вариабельности AUC алоглиптина среди пациентов небольшой (17%).
Распределение. После однократного в/в введения алоглиптина в дозе 12,5 мг у здоровых добровольцев dVd в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях. Связь с белками плазмы составляет примерно 20-30 %.
Биотрансформация. Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками. После введения 14С-меченного алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, M1 (in vitro было выявлено, что сYP2D6 и сYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.
Также исследования in vitro >in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует сYP1A2, сYP2B6, сYP2C9 и не ингибирует сYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 или сYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. В условиях in vitro >in vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать сYP3A4, однако в условиях in vivo >in vivo алоглиптин не индуцирует сYP3A4. Исследования in vitro >in vitro показывают, что алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических анионов человека 1-го (ОАТ1) и 3-го (ОАТ3) типов, а также почечные транспортеры органических катионов человека 2-го типа (ОСТ2).
Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99%). В условиях in vivo >in vivo он или в небольших количествах или вообще не подвергается хиральному преобразованию в S-энантиомер. S-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.
Элиминация. Средний терминальный период полувыведения алоглиптина (Т1/2) составляет приблизительно 21 После перорального приема 14С-меченного алоглиптина 76% общей радиоактивности было выведено почками и 13% - через кишечник. Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) был больше, чем средняя СКФ (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции.
Линейность (нелинейность). AUC0-inf алоглиптина после однократного приема была схожа с AUC0-24 после приема такой же дозы один раз в сутки в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.
Особые популяции.
Пациенты с почечной недостаточностью. Исследование алоглиптина в дозе 50 мг/сут было проведено у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты в соответствии с формулой Кокрофта-Голта были разделены на 4 группы: пациенты с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (Cl креатинина от 50 до 80 мл/мин), средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин), а также с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе.
AUC алоглиптина у пациентов с легкой почечной недостаточностью увеличивалась приблизительно в 1,7 раза по сравнению с контрольной группой. Тем не менее данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы препарата у таких пациентов не требуется ( см «Способ применения и дозы»).
Увеличение AUC алоглиптина приблизительно в 2 раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности по сравнению с контрольной группой. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7% дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса диализа. Следовательно, чтобы сохранить системное воздействие алоглиптина, схожее с воздействием, которое наблюдается у пациентов с нормальной функцией почек, у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести или тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, требующей проведения диализа, следует применять пониженные дозы алоглиптина ( см выше и «Способ применения и дозы»).
Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов со средней степенью тяжести печеночной недостаточности AUC и maxCmax алоглиптина уменьшаются приблизительно на 10 и 8% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Данные значения клинически незначимы. Таким образом, коррекция дозы алоглиптина при легкой и средней степени тяжести печеночной недостаточности (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Нет клинических данных о применении алоглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Возраст, пол, раса, масса тела. Возраст (65-81 год), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекции дозы алоглиптина не требуется ( см «Способ применения и дозы»).
Дети. Фармакокинетика у детей до 18 лет не исследовалась ( см «Способ применения и дозы»). Соответствующие данные отсутствуют ( см «Способ применения и дозы»).
Пиоглитазон.
Всасывание. maxTmax после перорального приема пиоглитазона составляет около 2 после приема пищи - через 3-4.
Пропорциональное увеличение концентрации в сыворотке крови наблюдалось при приеме доз от 2 до 60 мг. Концентрация в равновесном состоянии достигается на 4-7-й день приема. Прием повторных доз не приводит к кумуляции соединения или метаболитов. Всасывание препарата не зависит от приема пищи. Абсолютная биодоступность пиоглитазона составляет более 80%.
Распределение. Расчетный dVd у людей составляет 19 л. Пиоглитазон и его активные метаболиты в значительной степени связываются с белками плазмы (>99%).
Биотрансформация. Пиоглитазон метаболизируется в печени в значительной степени посредством гидроксилирования алифатических метиленовых групп. Это происходит в основном за счет цитохрома P450 2C8, другие изоформы могут быть вовлечены в данный процесс в меньшей степени. Три из шести идентифицированных метаболитов пиоглитазона являются активными (M2, M3, и M4). С учетом активности, концентраций и связывания с белками, пиоглитазон и метаболит M3 проявляют одинаковую эффективность. При этом метаболит M4 проявляет трехкратную по сравнению с пиоглитазоном эффективность, а эффективность метаболита M2 минимальна.
Исследования in vitro >in vitro не выявили ингибирования изоферментов цитохрома P450 со стороны пиоглитазона. Не было выявлено индуцирования основных изоферментов P450 1A, 2C8/9 и 3A4 у человека. В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами пиоглитазон не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина, фенпрокумона и метформина. Применение пиоглитазона с гемфиброзилом (ингибитор цитохрома P450 2C8) или с рифампицином (индуктор цитохрома P450 2C8) приводит соответственно к увеличению и уменьшению AUC для пиоглитазона ( см «Взаимодействие»).
Выведение. Пиоглитазон выводится через кишечник (55%) и в меньшей степени почками (45%). Лишь небольшие количества пиоглитазона выводятся через кишечник или почками у животных в неизменном виде. Т1/2 пиоглитазона в неизмененном виде составляет от 5 до 6 ч и от 16 до 23 ч для активных метаболитов пиоглитазона.
Особые популяции.
Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью концентрация пиоглитазона и его метаболитов в плазме ниже, чем у людей с нормальной функцией почек, однако клиренс при пероральном приеме исходного вещества аналогичный. Таким образом, концентрация свободного (несвязанного) пиоглитазона остается неизменной ( см «Способ применения и дозы»).
Пациенты с печеночной недостаточностью. Общая концентрация пиоглитазона в плазме не меняется, но dVd увеличивается. Следовательно, собственный клиренс уменьшается в сочетании с несвязанной фракцией пиоглитазона ( см «Способ применения и дозы» ).
Пациенты старше 65 лет. Возраст (более 65 лет) не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры пиоглитазона. Коррекции дозы пиоглитазона не требуется ( см «Способ применения и дозы»).
Дети. Фармакокинетика пиоглитазона у детей младше 18 лет не изучалась. Соответствующие данные отсутствуют ( см «Способ применения и дозы»).
Препарат Инкресинк.
Особые популяции.
Пациенты с почечной недостаточностью. Препарат Инкресинк в дозировках 25+15 мг или 25+30 мг не рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести, с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, поскольку данным пациентам показана меньшая дозировка алоглиптина, чем представлена в фиксированной комбинации препарата Инкресинк. Подбор дозы препарата Инкресинк для пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется ( см «Способ применения и дозы»).
Пациенты с печеночной недостаточностью. Противопоказано применение препарата Инкресинк у пациентов с печеночной недостаточностью ( см «Способ применения и дозы»).

Показания к применению

Препарат Инкресинк показан для применения у взрослых от 18 лет во второй и третьей линии терапии сахарного диабета типа 2 (СД2):
- в качестве дополнения к диете и упражнениям для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов (особенно у пациентов с избыточной массой тела). У которых монотерапия пиоглитазоном не привела к надлежащему контролю гликемии и которые не могут получать метформин в связи с наличием противопоказаний или непереносимости;
- в комбинации с метформином ( Тройная комбинированная терапия) в качестве дополнения к диете и упражнениям для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов (особенно у пациентов с избыточной массой тела). У которых не достигнут надлежащий контроль гликемии при применении максимальной переносимой дозы метформина и пиоглитазона.
- в качестве замены таблеток алоглиптина и пиоглитазона, принимаемых отдельно, у тех взрослых пациентов (18 лет и старше) с СД2, которые ранее получали данную комбинацию.
После начала терапии препаратом Инкресинк следует осуществлять повторное обследование пациентов через 3-6 мес для оценки адекватности ответа на терапию (например, снижение содержания HbA1c). У пациентов, у которых не был достигнут адекватный ответ, применение препарата Инкресинк следует прекратить. Принимая во внимание потенциальные риски длительной терапии пиоглитазоном. Медицинские работники. Назначившие препарат. В ходе последующих стандартных обследований должны получить подтверждение. Что польза от применения препарата Инкресинк сохраняется ( см «Особые указания»).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому вспомогательному веществу. Указанному в разделе «Состав» или серьезные реакции гиперчувствительности к любому ингибитору ДПП-4 в анамнезе. В тч анафилактические реакции. Анафилактический шок и ангионевротический отек ( см «Побочные реакции»);
Хроническая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе (функциональный класс I-IV по функциональной классификации хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. См раздел «Особые указания»);
Печеночная недостаточность ( см «Особые указания»);
Диабетический кетоацидоз;
Рак мочевого пузыря или рак мочевого пузыря в анамнезе ( см «Особые указания»);
Макрогематурия неясной этиологии ( см «Особые указания»).

При беременности и кормлении грудью

Беременность.
Нет данных о применении препарата Инкресинк у беременных женщин. Исследования у животных с использованием алоглиптина и пиоглитазона в виде комбинированного лечения указывали на репродуктивную токсичность (задержка развития плода и отклонения формирования внутренних органов плода, связанные с приемом пиоглитазона ( см «Побочные действия», Данные доклинической безопасности). Применение препарата Инкресинк во время беременности противопоказано.
Риск, связанный с применением алоглиптина. Отсутствуют данные о применении алоглиптина у беременных женщин. Результаты исследований на животных не указывают на прямое или косвенное негативное воздействие алоглиптина на репродуктивную систему ( см «Побочные действия», Данные доклинической безопасности).
Риск, связанный с применением пиоглитазона. Отсутствуют достаточные данные для установления безопасности применения пиоглитазона во время беременности у человека. Задержка внутриутробного развития оказалась выраженной в ходе исследований с использованием пиоглитазона у животных. Это объяснялось действием пиоглитазона в части ослабления гиперинсулинемии у матерей и уси