Ketorolac-OBL.
НПВС - Производные уксусной кислоты и родственные соединения
Полные аналоги по веществу
Аналоги по действию
M01AB15 Кеторолак.
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.
| Кеторолак показан для кратковременного (до 5 дней у взрослых) лечения умеренно выраженной острой боли, требующей обезболивания, схожего по уровню с опиоидами. Перорально кеторолак показан только в качестве продолжения лечения после в/в или в/м применения при необходимости. Общая продолжительность перорального и парентерального применения кеторолака не должна превышать 5 дней. Кеторолак не показан для применения у детей и при незначительных или хронических болезненных состояниях. Увеличение дозы кеторолака выше МРДЧ увеличивает риск развития серьезных побочных эффектов. Риск со стороны ЖКТ. Кеторолак может вызвать язвенную болезнь желудка, желудочно-кишечное кровотечение и/или перфорацию желудка или кишечника, что может привести к летальному исходу. Поэтому кеторолак противопоказан пациентам с активной язвенной болезнью, недавним желудочно-кишечным кровотечением или перфорацией, а также с язвенной болезнью или желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе. У пожилых пациентов отмечается повышенный риск развития серьезных желудочно-кишечных осложнений. Сердечно-сосудистые риски. НПВС могут вызывать повышение риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений, инфаркта миокарда и инсульта, которые могут привести к летальному исходу. Этот риск может возрастать с увеличением продолжительности применения. Повышенный риск возникновения таких осложнений отмечается у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска их развития. Кеторолак противопоказан для лечения периоперационной боли в условиях операции аортокоронарного шунтирования. Почечный риск. Кеторолак противопоказан пациентам с прогрессирующей почечной недостаточностью и риском развития почечной недостаточности из-за гиповолемии. Риск развития кровотечения. Кеторолак противопоказан пациентам с подозреваемым или подтвержденным цереброваскулярным кровотечением, геморрагическим диатезом, недостигнутым гемостазом и подтверженным высоким риском развития кровотечения. Кеторолак противопоказан в качестве профилактического анальгетика перед любой значительной операцией. Гиперчувствительность. Кеторолак противопоказан пациентам с ранее диагностированной гиперчувствительностью к кеторолаку или аллергическими проявлениями к ацетилсалициловой кислоте или другим НПВС. Кеторолак противопоказан для интратекального или эпидурального введения. Применение кеторолака при родах противопоказано. Кеторолак противопоказан пациентам, одновременно получающим ацетилсалициловую кислоту или другие НПВС, из-за риска кумуляции и возникновения серьезных побочных эффектов. |
Кеторолак (в виде трометамина) представляет собой кристаллический порошок белого или почти белого цвета с температурой плавления около 162 °C с разложением. Молекулярная масса 376,41 г/моль. Свободно растворим в воде и метаноле, слабо растворим в тетрагидрофуране, этаноле и практически нерастворим или совсем нерастворим в ацетоне, дихлорметане, толуоле, этилацетате, диоксане, гексане, бутаноле и ацетонитриле. pH 1%-ного раствора в дистиллированной воде варьирует от 5,7 до 6,7.
Механизм действия.
Кеторолак - это НПВС, которое проявляет анальгетическую активность, опосредованную периферическими эффектами. Механизм действия кеторолака, как и других НПВС, полностью не изучен, но считается, что он связан с ингибированием простагландинсинтетазы.
Обезболивающий эффект сопоставим после введения кеторолака в/м или перорально. Максимальный анальгетический эффект в рекомендованном диапазоне доз наступает через 2-3 ч после перорального приема. Наибольшая разница между большими и малыми дозами кеторолака, вводимыми любым путем, заключается в продолжительности обезболивания.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика линейна после однократного и многократного применения. Устойчивые уровни в плазме после применения кеторолака 4 раза в сутки достигаются через один день.
После перорального приема maxCmax в плазме крови, составляющая от 0,7 до 1,1 мкг/мл, достигается в среднем через 44 мин после однократной дозы 10 мг. Конечный 1/2T1/2 из плазмы колеблется в диапазоне 2,4-9 ч у здоровых взрослых и от 4,3 до 7,6 ч у пожилых людей (средний возраст 72 года). Пища с высоким содержанием жиров снижает скорость, но не степень всасывания пероральной формы кеторолака. Прием антацидов не оказывает влияния на фармакокинетику кеторолака.
У пациентов с почечной недостаточностью наблюдается снижение клиренса и увеличение конечного 1/2T1/2 кеторолака.
Абсорбция.
Кеторолак быстро (Tmax колеблется от 0,25 до 1,5 ч) и полностью всасывается после приема внутрь у животных (>87%) и людей (>99%).
Распределение.
Vd кеторолака в эксперименте оценивался после в/в введения и находился в диапазоне от 0,09 л/кг у мышей до 0,38 л/кг у крыс; у людей он составлял в среднем 0,15 л/кг. Кеторолак в высокой степени связывается с белками плазмы у человека (99,2%), обезьяны (98,3%) и кролика (98,2%), умеренно связывается с белками плазмы у крыс (92,1%) и плохо связывается с белками плазмы у мышей (72%). Связывание с белками плазмы крови не зависит от концентрации у всех изученных видов.
Распределение кеторолака в тканях изучалось при помощи радиоактивных меток в эксперименте на самцах мышей. Самые высокие уровни кеторолака были обнаружены в почках, которые были единственным органом, в котором уровень накопления превышал плазменный во все моменты времени эксперимента (примерно на 50%). Самые низкие уровни концентрации кеторолака выявлены в головном мозге. Однако элиминация активного вещества из тканей оказалась довольно быстрой, 1/2T1/2 составил меньше 3,6.
Изучение распределения меченного кеторолака у беременных кроликов и крыс показало, что активное вещество находится в организме плода в низких, но измеряемых количествах - менее 15% у кроликов и 6% у крыс, исходя из соотношения концентрации в плазме или в крови у плода и матери. Следы меченного кеторолака также обнаружены в молоке кормящих животных. У крыс концентрация кеторолака в молоке превышала концентрацию в плазме крови во все временные точки эксперимента в 4 раза. Однако у кроликов концентрация в молоке составляла всего около 12% от концентрации в плазме крови.
Клиренс и T1/2.
Фармакокинетика кеторолака у человека после однократного или многократного в/м введения является линейной. Равновесный уровень в плазме достигается после применения каждые 6 ч в течение одного дня. При постоянном дозировании изменений клиренса не наблюдается. 1/2T1/2 кеторолака из плазмы колеблется от 2,1 ч у кроликов до 6,6 ч у макак-резусов и 7,7 ч у мышей. У людей 1/2T1/2 в плазме составлял в среднем 6 Общий плазменный клиренс варьировал от 0,44 мл/мин/кг у мышей до 2,44 мл/мин/кг у крыс и в среднем составлял 0,35 мл/мин/кг у людей.
Метаболизм.
Кеторолак в значительной степени метаболизируется в печени. Основным метаболическим путем кеторолака у человека является конъюгация с глюкуроновой кислотой. P-гидроксилирование - дополнительный путь метаболизма.
Исследования in vitro и in vivo показали, что кеторолак не индуцирует и не ингибирует собственный метаболизм или пути метаболизма других ЛС, таких как анилин, этилморфин и гексобарбитал, при многократном приеме.
У людей при первом прохождении через печень уровень метаболизма составил около 20%, в то время как кролики продемонстрировали ускоренный метаболизм первого прохождения (около 50%) после перорального приема.
Элиминация.
Основной путь выведения кеторолака и его метаболитов (конъюгатов и P-гидроксиметаболита) - с мочой (91,4%), а оставшаяся часть (6,1%) выводится с калом.
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст (≥65 лет). Конечный 1/2T1/2 кеторолака из плазмы удлиняется по сравнению с этими показателями у молодых здоровых людей в среднем до 7 ч (от 4,3 до 8,6 ч). Общий плазменный клиренс может быть снижен в среднем до 0,019 л/ч/кг.
Печеночная недостаточность. Пациенты с нарушением функции печени не имеют клинически значимых изменений фармакокинетики кеторолака, хотя наблюдается статистически значимое удлинение maxTmax и 1/2T1/2 в терминальной фазе печеночной недостаточности по сравнению с этими показателями у молодых здоровых людей.
Почечная недостаточность. Элиминация кеторолака снижается у пациентов с почечной недостаточностью, что отражается в увеличении 1/2T1/2 из плазмы и снижении общего плазменного клиренса по сравнению с этими показателями у молодых здоровых людей. Скорость выведения снижается пропорционально степени почечной недостаточности, за исключением пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, у которых плазменный клиренс кеторолака выше.
Токсикология.
Острая токсичность.
Введение кеторолака в дозе 200 мг/кг перорально 1 самцу и 1 самке яванских макак вызвало рвоту у обеих обезьян сразу после приема дозы. Другие изменения, наблюдаемые у самки, включали диарею и анорексию, начинающиеся через 5 дней после приема кеторолака. Самец обезьяны набрал вес, а самка похудела. У обоих животных снизились уровень Hb и гематокрит, и они пережили 2-недельный период после введения дозы. В другом исследовании идентичная доза кеторолака вызвала рвоту у самки. Никаких других клинических проявлений у этого животного не зарегистрировано. Самец обезьяны выглядел нормальным на протяжении всего исследования.
Cубхроническая токсичность.
Кеторолак перорально вводили группам самцов и самок мышей в дозах 0 (контроль - раствор без активной субстанции), 0,25, 1, 4 или 16 мг/кг/сут в течение 4 нед. У мышей, получавших 0,25 мг/кг/сут, изменений, связанных с ЛС, не наблюдалось. У мышей, получавших более высокие дозы, дозозависимые изменения характеризовались снижением активности, бледностью, неопрятным внешним видом, истощением и грубой шерстью. Смерть, связанная с лечением, произошла только в группе, получавшей высокие дозы (16 мг/кг/сут) (4 из 6 самцов и 5 из 6 самок). Потребление пищи самками мышей в группах, получавших 1 или 4 мг/кг/сут, было значительно ниже контрольных значений. В обработанных группах самцов потребление пищи было сопоставимо с контрольными значениями на протяжении всего исследования.
Измеренные гематологические параметры выявили снижение уровня Hb и гематокрита в группах, получавших 4 или 16 мг/кг/сут, повышенное общее количество лейкоцитов и нейтрофилов у животных из группы высоких доз. Не было обнаружено никаких биологически значимых изменений ни в одном из параметров биохимии плазмы или анализа мочи. Воспаление ЖКТ, эрозии и/или язвы присутствовали только у животных, получавших высокие дозы. У мышей из других по дозе групп патологических изменений, связанных с приемом кеторолака, не наблюдалось.
Ежедневное пероральное введение кеторолака обезьянам в дозах 0 (контроль - раствор без активной субстанции), 0,5, 2, 8 или 32 мг/кг/сут в течение 4 нед приводило к развитию клинических признаков токсичности, а также к гематологическим и патологическим эффектам при всех дозах. Наблюдались несколько отдельных случаев темной мочи, рвоты и темных фекалий (фекальная кровь) во всех группах дозирования, но не в группе контроля. Наблюдалось небольшое снижение уровня Hb и гематокрита, главным образом у животных группы высоких доз. Другие параметры, такие как масса тела, офтальмоскопия, биохимический анализ и анализ мочи, были сопоставимы с контрольными значениями. Эрозия желудка наблюдалась у некоторых животных при всех дозах, в то время как язвы желудка и кровотечения наблюдались у некоторых животных, получавших 8 или 32 мг/кг/сут. Хронический колит наблюдался у 3 из 4 обезьян, получавших самую высокую дозу.
Хроническая токсичность.
Мышам (30 самцов и 30 самок в группе) давали либо плацебо, либо смеси ЛС и диеты, эквивалентные расчетной суточной дозе 0 (плацебо), 3,3, 10 или 30 мг/кг/сут кеторолака в течение 6 мес.
Связанные с лечением клинические изменения наблюдались у животных в группах средней и высокой дозы и характеризовались бледностью, грубой шерстью, неопрятным внешним видом, истощением, увеличением живота, снижением активности, затрудненным дыханием и снижением температуры тела. В целом, у самцов и самок при введении кеторолака наблюдались тенденции к снижению массы тела и уменьшению потребления корма по сравнению с контрольной группой. У животных не наблюдалось поражений глаз, связанных с приемом кеторолака.
До прекращения исследования 3 из 6 животных в группе с низкой дозой, 9 из 60 животных в группе со средней дозой и 52 из 60 животных в группе с высокой дозой либо умерли, либо были умерщвлены из-за плохого клинического состояния. Причина истощения или смерти большинства животных, получавших среднюю и высокую дозу, была связана с эрозиями и язвами в желудке и толстом и/или тонком кишечнике. Многие из этих животных страдали анемией. При всех дозах обнаруживались воспалительные поражения почек, особенно у самок. Гистологически было отмечено явное прерывание циклической активности яичников. Сообщалось, что ингибиторы простагландинсинтетазы блокируют овуляцию за счет центральной активности.
Яванским макакам (4 самца и 4 самки в группе) вводили кеторолак перорально 2 раза в день в течение 6 мес в дозах 0 (контроль - раствор без активной субстанции), 0,75, 2,95 или 11,75 мг/кг/сут.
Клинических изменений, связанных с лечением, или изменений в лабораторных тестах не было выявлено, за исключением повышенного уровня азота мочевины крови у животных, получавших кеторолак. Основным макроскопическим патологическим признаком была бледность почечного сосочка и коры как у самцов, так и у самок, получавших тестируемое соединение. Грубые изменения коррелировали микроскопически с минимальным или умеренным увеличением интерстициального матрикса в почечном сосочке только у животных в группах, получавших среднюю и высокую дозы. В коре почек не наблюдалось специфических микроскопических изменений, коррелирующих с корковой бледностью.
Были исследованы две группы по 5 самцов и 5 самок яванских макак, которым вводили кеторолак перорально 1 раз в день по 0,75 или 2,62 мг/кг в течение 12 мес. Две дополнительные группы (по 8 самцов и 8 самок в каждой) получали только носитель или 9 мг/кг кеторолака в течение 12 мес. Во всех группах макаки получали 1,5 мл/кг/сут лекарственной формы, вводимой в желудок через назальный катетер. У 3 самцов и 3 самок обезьян из групп, получавших высокие дозы и носитель, период восстановления после введения составлял несколько месяцев, а затем им был проведен клинический лабораторный анализ и патологоанатомическое исследование в конце 12-месячного периода дозирования.
Две самки (одна в контрольной группе и одна в группе средней дозы с диагнозом гастроэнтеропатия и энтеропатия соответственно) были умерщвлены (в умирающем состоянии) на 11-й нед, в то время как одна самка с диагнозом пневмония была умерщвлена на 31-й нед исследования. Причины смерти были различными и не считались связанными с тестируемым кеторолаком.
Фертильность и размножение.
Введение с пищей кеторолака самкам крыс до и во время спаривания, беременности, родов и лактации привело к увеличению смертности среди животных F0 и уменьшению размера помета у животных F1 при дозе 16 мг/кг/сут и удлинению периода беременности, и снижению выживаемости новорожденных при дозе 4 и 16 мг/кг/сут.
Исследование перинатальной и постнатальной репродукции.
Кеторолак в дозе 9 мг/кг/сут увеличивал продолжительность беременности, количество детенышей, найденных мертвыми или умерщвленных по причине дистоции, количество детенышей, найденных мертвыми при первом наблюдении, и количество умерших детенышей в течение первых семи дней послеродового периода.
Вес самцов и самок также уменьшился на 4-й и 7-й дни после родов по сравнению с контрольной группой.
Краткосрочное лечение (не более 5 дней для послеоперационных пациентов или 7 дней для пациентов со скелетно-мышечной болью) умеренной и умеренно сильной острой боли. Включая послеоперационную (например. Общую. Ортопедическую и стоматологическую). Острой боли при скелетно-мышечных травмах. Послеродовых маточных спастических болей.
Гиперчувствительность к кеторолаку или другим НПВС. Периоперационный период при аортокоронарном шунтировани (хотя кеторолак не исследовался в этой популяции пациентов. Применение селективного ингибитора ЦОГ-2 привело к увеличению частоты сердечно-сосудистых/тромбоэмболических событий. Тяжелых хирургических инфекций и осложнений после стернотомии). В момент родов или родоразрешения. Поскольку благодаря ингибирующему эффекту на синтез ПГ кеторолак может отрицательно повлиять на кровообращение плода и подавить сократительную активность матки. Что увеличивает риск развития маточного кровотечения. Тяжелая неконтролируемая сердечная недостаточность. Бронхиальная астма. Крапивница или аллергические реакции в анамнезе после приема ацетилсалициловой кислоты (АСК) или других НПВС (полный или частичный синдром непереносимости АСК - риносинусит. Крапивница/ангионевротический отек. Полипы носа. Астма) - возможны фатальные анафилактические реакции. Язва желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения. Активное желудочно-кишечное кровотечение. Воспалительное заболевание кишечника в стадии обострения. Цереброваскулярное кровотечение. Нарушения свертываемости крови. У послеоперационных пациентов с высоким риском развития кровотечения или нарушениями гемостаза у пациентов с подозрением или подтвержденным цереброваскулярным кровотечением. Непосредственно перед любой серьезной операцией и во время операции. Когда гемостаз является критическим из-за повышенного риска развития кровотечения. Тяжелое поражение или активное заболевание печени. Умеренная или тяжелая почечная недостаточность (креатинин сыворотки >442 мкмоль/л) и/или сl креатинина
Кеторолак противопоказан для применения в III триместре беременности из-за риска преждевременного закрытия артериального протока и увеличения продолжительности родов.
Следует соблюдать осторожность при назначении кеторолака в I и II триместрах беременности.
Подавление синтеза ПГ может оказывать отрицательное воздействие на течение беременности и/или эмбриофетальное развитие. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске выкидыша и развитии порока сердца после применения ингибитора синтеза ПГ на ранних сроках беременности. Было показано, что у животных введение ингибитора синтеза ПГ приводит к увеличению пре- и постимплантационной потери и гибели эмбриона и плода. Кроме того, у животных, получавших ингибитор синтеза ПГ в период органогенеза, сообщалось об увеличении случаев различных пороков развития, включая сердечно-сосудистые.
Кеторолак не рекомендуется применять во время схваток и родоразрешения, поскольку в результате ингибирования синтеза ПГ он может отрицательно влиять на кровообращение плода и подавлять сокращения матки, тем самым повышая риск развития маточного кровотечения.
Кеторолак противопоказан в период кормления грудью.
Наиболее часто при применении НПВС отмечаются побочные реакции со стороны ЖКТ, из которых наиболее тяжелой является язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки с развитием кровотечения или без него. Отмечены случаи со смертельным исходом, особенно среди пожилых людей.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в исследования, может не отражать показатели, наблюдаемые на практике, и не должна сравниваться с частотой в других клинических исследованиях. Информация о нежелательных побочных реакциях на ЛС, полученная в ходе клинических исследований, используется для выявления нежелательных явлений, связанных с применением ЛС, и для приблизительной оценки.
Результаты краткосрочных исследований. Частота возникновения побочных реакций у 371 пациента, которые получали кеторолак многократно в дозе 10 мг от боли, возникшей в результате хирургического вмешательства или удаления зубов в послеоперационный период (менее 2 нед), приведена ниже. Эти побочные реакции могут быть связаны или не связаны с приемом ЛС.
Таблица 1.
Наиболее частые побочные реакции (частота 4-9 и 2-3%) в краткосрочных исследованиях.
| Система организма | Частота, % | Побочная реакция |
| Со стороны нервной системы | 4-9 | Сонливость, бессонница |
| 2-3 | Нервозность, головная боль, головокружение | |
| Со стороны ЖКТ | 4-9 | Тошнота |
| 2-3 | Диарея, диспепсия, боль в животе, запор | |
| Со стороны организма в целом | 2-3 | Лихорадка |
Таблица 2.
Менее распространенные побочные реакции (≤1%) в краткосрочных исследованиях.
| Ухудшение сна, беспокойство, сухость во рту, гиперкинезы, парестезия, повышенное потоотделение, эйфория, галлюцинации | |
| Анорексия, метеоризм, рвота, стоматит, гастрит, боль в животе, боль в горле | |
| Астения, боль, в тч в спине | |
| Со стороны ССС | Расширение сосудов, тахикардия, мигрень, гипертония |
| Со стороны скелетно-мышечной системы | Миалгия, артралгия |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Сыпь, крапивница |
| Со стороны органов чувств | Ухудшение зрения, боль в ушах |
| Со стороны мочеполовой системы | Дизурия |
Результаты долгосрочных исследований. Перечисленные ниже побочные реакции, вероятно, были связаны с применением ЛС в исследовании с участием 553 пациентов, получавших длительную пероральную терапию (приблизительно 1 год) кеторолаком.
Таблица 3.
Наиболее частые побочные реакции (10-12, 4-9 и 2-3%) в долгосрочных исследованиях.
| 10-12 | Диспепсия, боль в животе | |
| 4-9 | Тошнота, запор | |
| 2-3 | Диарея, метеоризм, абдоминальное ожирение, пептические язвы | |
| 4-9 | Головная боль | |
| 2-3 | Головокружение, сонливость | |
| Со стороны обмена веществ и питания | 2-3 | Отек |
Таблица 4.
Менее распространенные побочные реакции (≤1%) в долгосрочных исследованиях.
| Отрыжка, стоматит, рвота, анорексия, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, повышенный аппетит, мелена, изъязвление во рту, ректальное кровотечение, болезненность во рту | |
| Нарушение сна, беспокойство, депрессия, сухость во рту, бессонница, нервозность, парестезия, слезотечение | |
| Шум в ушах, извращение вкуса, нарушение зрения и нечеткость зрения | |
| Увеличение веса, увеличение уровня ЩФ, увеличение азота мочевины в крови, чрезмерная жажда, генерализованный отек, гиперурикемия | |
| Зуд, сыпь, ощущение жжения на коже | |
| Астения, боли, боли в спине, отек лица, грыжа | |
| Артралгия, миалгия, заболевания суставов | |
| Боль в груди, боль за грудиной, мигрень, одышка, астма, носовые кровотечения | |
| Гематурия, учащенное мочеиспускание, олигурия, полиурия | |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Анемия, тромбоцитопеническая пурпура |
В ходе клинических исследований кеторолака также сообщалось о случаях повышения уровня азота мочевины в крови и креатинина.
Опыт пострегистрационного применения.
Дополнительные сообщения о случаях побочных реакций, связанных с применением кеторолака в пострегистрационном периоде, перечислены ниже. Поскольку эти сообщения поступали в добровольном порядке от популяции неустановленого размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или четко установить причинно-следственную связь с действием кеторолака.
Сообщения о следующих постмаркетинговых побочных реакциях поступали от пациентов, получавших кеторолак в любой лекарственной форме.
Со стороны почек. Острая почечная недостаточность, боль в боку с гематурией и/или азотемией или без них, нефрит, гипонатриемия, гиперкалиемия, гемолитико-уремический синдром, задержка мочи.
Реакции гиперчувствительности. Бронхоспазм, отек гортани, бронхиальная астма, гипотензия, гиперемия, сыпь, анафилаксия, ангионевротический отек и анафилактические реакции. Такие реакции наблюдались у пациентов без гиперчувствительности в анамнезе.
Со стороны ЖКТ. Желудочно-кишечное кровотечение, язвенная болезнь, перфорация ЖКТ, панкреатит, мелена, эзофагит, гематемезис.
Со стороны крови. Послеоперационное раневое кровотечение, редко требующее переливания крови, тромбоцитопения, носовое кровотечение, лейкопения, гематомы, увеличение времени свертывания крови.
Со стороны ЦНС. Судороги, нарушение сна, галлюцинации, гиперкинезы, потеря слуха, асептический менингит, экстрапирамидные расстройства, психотические реакции.
Со стороны печени. Гепатит, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха.
Со стороны ССС. Отек легких, гипотензия, гиперемия, брадикардия.
Со стороны репродуктивной системы. Бесплодие.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, крапивница.
Со стороны организма в целом. Инфекционные осложнения.
Со стороны мочеполовой системы. Интерстициальный нефрит, нефротический синдром, повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке.
АСК или другие НПВС. Одновременное применение кеторолака и большинства НПВС, включая безрецептурные (например, ибупрофен), для усиления обезболивающего и/или противовоспалительного эффекта обычно противопоказано из-за отсутствия каких-либо доказательств, демонстрирующих синергетический эффект, и возможности развития дополнительных побочных реакций. Исключением является использование низких доз АСК для защиты ССС, когда другой НПВС добавляется для получения анальгетического/противовоспалительного эффекта, при этом следует учитывать возможность развития дополнительных побочных реакций.
Некоторые НПВС (например, ибупрофен) могут влиять на антитромбоцитарные эффекты низких доз АСК, возможно, конкурируя с АСК за связывание с активным центром ЦОГ-1.
Исследования in vitro >in vitro показали, что при терапевтических концентрациях салицилатов (300 мкг/мл) связывание кеторолака снижалось приблизительно с 99,2 до 97,5%, что означает возможное двукратное увеличение уровня несвязанного кеторолака в плазме крови.
Антациды. Отсутствуют доказательства того, что одновременное применение H2-антигистаминных ЛС и/или антацидов может предотвратить возникновение побочных эффектов со стороны ЖКТ или позволить продолжить терапию кеторолаком при развитии этих побочных реакций.
Антигипертензивные ЛС. НПВС могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.
Сочетание ингибиторов АПФ, АРА II или диуретиков с НПВС может повышать риск развития острой почечной недостаточности и гиперкалиемии. В таких случаях следует более тщательно контролировать АД и функцию почек (включая электролиты), поскольку иногда может наблюдаться значительное повышение АД.
Антиагреганты (включая АСК). Существует повышенный риск развития кровотечения при сочетании антитромбоцитарных ЛС с НПВС, такими как кеторолак, из-за ингибирования функции тромбоцитов.
Циклоспорин. Применение НПВС, таких как кеторолак, может увеличить риск развития гиперкалиемии, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию циклоспорином. У таких пациентов необходимо периодически контролировать уровень электролитов ( см «Меры предосторожности»).
Дигоксин. Одновременное применение НПВС с дигоксином может привести к увеличению концентрации и усилению побочного действия дигоксина. Во время и после одновременного применения НПВС может потребоваться усиленный мониторинг и корректировка дозы гликозидов наперстянки. Кеторолак не влияет на связывание дигоксина с белками плазмы.
Диуретики. Клинические исследования, а также пострегистрационные наблюдения показали, что НПВС могут снижать действие диуретиков.
Кеторолак снижает диуретический эффект фуросемида примерно на 20% у нормоволемических пациентов, поэтому следует соблюдать особую осторожность при их одновременном применении у пациентов с сердечной декомпенсацией.
ГКС. Некоторые исследования показали, что одновременное применение НПВС и пероральных ГКС увеличивают риск развития побочных эффектов со стороны ЖКТ, таких как изъязвление и кровотечение. Это особенно характерно для пожилых людей (>65 лет).
Литийсодержащие ЛС. При прекращении или в начале применения НПВС рекомендуется мониторинг концентрации лития в плазме крови, поскольку может произойти повышение концентрации лития в плазме крови. Сообщалось, что некоторые НПВС ингибируют почечный клиренс лития, что приводит к увеличению концентрации лития в плазме крови и потенциальной токсичности лития. Влияние кеторолака на уровень лития в плазме крови не изучалось. Сообщалось о случаях повышения концентрации лития в плазме крови во время терапии кеторолаком.
Метотрексат. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении метотрексата и НПВС, поскольку сообщалось, что они снижают клиренс метотрексата, тем самым повышая его токсичность. Если необходимо комбинированное лечение метотрексатом и НПВС, следует контролировать показатели клеточного состава крови и функцию почек. Одновременное применение НПВС с потенциально миелотоксическим ЛС, таким как метотрексат, по-видимому, является предрасполагающим фактором к возникновению цитопении.
Пентоксифиллин. При одновременном применении кеторолака с пентоксифиллином наблюдается повышенная склонность к развитию кровотечения. Одновременное применение кеторолака и пентоксифиллина противопоказано.
Пробенецид. Одновременное применение кеторолака и пробенацида приводит к уменьшению клиренса и dVd кеторолака и значительному увеличению уровня кеторолака в плазме крови (примерно в 3 раза) и конечного 1/2T1/2 (примерно в 2 раза). Одновременное применение кеторолака и пробенецида противопоказано.
СИОЗС. Одновременное применение НПВС и СИОЗС может увеличить риск развития язвы ЖКТ и кровотечения.
Взаимодействие с пищей. Пероральное введение кеторолака после приема пищи с высоким содержанием жиров может привести к снижению maxCmax кеторолака и задержке maxTmax примерно на 1.
Взаимодействие с растительными ЛС. Не установлено.
Влияние на результаты лабораторных исследований. Не установлено.
Симптомы. Признаки и симптомы передозировки кеторолака различным образом связаны с абдоминальной болью. Тошнотой. Рвотой. Гипервентиляцией. Пептическими язвами и/или эрозивным гастритом. Желудочно-кишечным кровотечением и нарушением функции почек. Которые обычно проходят после прекращения применения. Сообщалось о развитии метаболического ацидоза после преднамеренной передозировки. Достаточно редко. После значительной передозировки НПВС. Сообщалось о развитии гипертонии. Острой почечной недостаточности. Угнетении дыхания. Коме и случаях смерти. Сообщалось об анафилактических реакциях при приеме внутрь в терапевтических целях НПВС, которые могут возникать также после передозировки.
У здоровых добровольцев. Получавших кеторолак ежедневно в дозе 360 мг с интервалом 8 ч интервалом в каждый из пяти последовательных дней (в 3 раза выше МРДЧ). Отмечалось появление боли в животе. А также пептических язв. Подтвержденных при гастроскопическом исследовании. Которые исчезли после прекращения приема.
Лечение. Симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфических антидотов нет. Диализ не приводит к значительному удалению кеторолака из кровотока.
Внутрь, применение кеторолака должно быть ограничено наименьшей эффективной дозой при максимально короткой продолжительности лечения.
Общие меры предосторожности.
Длительное применение кеторолака не рекомендуется, поскольку частота побочных эффектов увеличивается с продолжительностью лечения.
Ослабленные или истощенные пациенты могут хуже переносить побочные эффекты, поэтому следует проявлять особую осторожность.
Чтобы свести к минимуму потенциальный риск развития нежелательных реакций, следует использовать самую низкую эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени. Как и в случае с другими НПВС, следует с осторожностью применять кеторолак при лечении пожилых пациентов, которые чаще страдают нарушениями функции почек, печени или сердца. Для пациентов с высоким уровнем риска следует рассмотреть альтернативные методы лечения, которые не включают НПВС.
Кеторолак не рекомендуется применять в сочетании с другими НПВС (за исключением низких доз АСК для профилактики сердечно-сосудистых осложнений) из-за отсутствия доказательств синергетического эффекта и возможности развития дополнительных побочных реакций.
Следует соблюдать осторожность при назначении кеторолака пациентам с ИБС (включая острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда и/или стенокардию в анамнезе), цереброваскулярными заболеваниями (включая инсульт, нарушение мозгового кровообращения, преходящие ишемические атаки и/или переходящую слепоту) и/или ХСН (классы II-IV по NYHA).
Использование НПВС, таких как кеторолак, может вызвать удерживание натрия и привести к повышению АД и/или обострению ХСН.
Отсутствуют результаты рандомизированных клинических исследований по длительному применению кеторолака у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых осложнений. Следует с осторожностью назначать кеторолак пациентам с такими факторами риска сердечно-сосудистых, цереброваскулярных заболеваний или заболеваний почек, как гипертоническая болезнь, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, ХСН (класс I по NYHA), заболевания коронарных артерий (атеросклероз), заболевания периферических артерий, курение, сl креатинина Применение кеторолака может привести к развитию артериальной гипертензии или ухудшить течение уже существующей, что, в свою очередь, может увеличить риск развития сердечно-сосудистых событий.
Необходимо регулярно контролировать АД. Следует рассмотреть возможность прекращения приема кето
Магнитно-резонансная томография (МРТ) малого таза — это современный и информативный метод диагностики, позволяющий получить детальные изображения внутренних органов и структур этой области. Благодаря высокой разрешающей способности и отсутствию ионизирующего излучения, МРТ широко используется для выявления различных патологий и оценки состояния органов малого таза.
Спондилоартроз — это хроническая патология позвоночного столба, сопровождающаяся постепенным разрушением хрящевой ткани в суставах позвонков и развитием воспаления в окружающих тканях. Болезнь характеризуется медленным течением с периодическими обострениями боли, ограничением подвижности спины и снижением качества жизни пациентов.
В Тюмени есть широкий выбор клиник, где можно сделать МРТ головного мозга и сосудов. Цена варьируется в зависимости от типа исследования, мощности томографа, репутации клиники и времени проведения (ночью обычно дешевле).
Ценность МРТ лимфоузлов брюшной полости заключается в отсутствии рентгеновского излучения и возможности дифференцировать метастазы и неповрежденные ткани узлов, что иногда не способна сделать компьютерная томография. Современные аппараты МРТ позволяют верифицировать образования узлов диаметров свыше 3 мм, выявлять лимфоузлы, которые расположены рядом с крупным сосудов, а также диагностировать вторичные опухоли минимальных размеров.
