Kyprolis.
Другие противоопухолевые средства || Противоопухолевые препараты другие
L01XX45 Карфилзомиб.
При температуре не выше 8 °C, не замораживать, в оригинальной упаковке для защиты от света.
Хранить в недоступном для детей месте.
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016 и www.rxlist.com, 2015.
Тетрапептидэпоксикетонный ингибитор протеасомы.
RxList.com.
Кристаллическое вещество с молекулярной массой 719,9, практически нерастворимое в воде и слаборастворимое в кислотных средах.
Фармакодинамика.
Механизм действия. Селективно и необратимо связывается с N-терминальным треонином активных центров основной протеолитической субъединицы 20S, входящей в состав протеасомы 26S, и не оказывает либо оказывает незначительное влияние на протеасомы других классов. Карфилзомиб показал антипролиферативный и проапоптотический эффекты на доклинических моделях сóлидных опухолей и гемобластоза. На экспериментальных моделях карфилзомиб ингибировал активность протеасомы в крови и тканях и замедлял опухолевый рост на моделях множественной миеломы, гемобластозов и сóлидных опухолей. В экспериментах in vitro >in vitro было показано, что карфилзомиб характеризуется минимальной нейротоксичностью и реактивностью в отношении непротеасомных протеаз.
Фармакодинамические эффекты. В/в введение карфилзомиба приводило к подавлению химотрипсиноподобной активности (CT-L) протеасомы по сравнению с измеряемой в крови через 1 ч после введения первой дозы. Введение карфилзомиба в дозе ≥15 мг/м2 последовательно ингибировало СТ-L протеасомы (≥80%). Дополнительно, введение карфилзомиба в дозе 20 мг/м2 приводило к ингибированию латентного мембранного белка 2-го типа (LMP2) и субъединиц, напоминающих мультикаталитический эндопептидазный комплекс 1-го типа (MECL1) иммунопротеасомы на 26-32 и 41-49% соответственно. Ингибирование протеасомы сохранялось более 48 ч после введения первой дозы карфилзомиба при его введении 1 раз в неделю. Комбинированное назначение карфилзомиба с леналидомидом и дексаметазоном не оказывало влияние на выраженность ингибирования протеасомы.
Фармакокинетика.
Всасывание. После однократного в/в введения карфилзомиба в дозе 27 мг/м2 Сmax и AUC составляли 4232 мг/мл и 379 нг·ч/мл соответственно. При многократном введении карфилзомиба в дозах 15 и 20 мг/м2 значения системной экспозиции и 1/2T1/2 в 1 и 15 или 16-й дни первого цикла терапии были аналогичны, что свидетельствует об отсутствии системной кумуляции карфилзомиба. При применении карфилзомиба в дозах от 20 до 36 мг/м2 отмечалось дозозависимое повышение экспозиции.
Распределение. Средний ssVss карфилзомиба при дозе 20 мг/м2 составлял 28 л. В экспериментах in vitro >in vitro связывание карфилзомиба с белками плазмы крови человека составляло в среднем 97% в диапазоне концентраций от 0,4 до 4 мкмоль.
Метаболизм. Карфилзомиб быстро и интенсивно метаболизируется. Основные метаболиты, оценивавшиеся в плазме крови и моче человека, образовывались также in vitro >in vitro гепатоцитами человека и соответствовали пептидным фрагментам и диолу карфилзомиба, что свидетельствует о его расщеплении пептидазой и эпоксидном гидролизе, являющихся основными путями метаболизма. Опосредованные цитохромом Р450 механизмы играют незначительную роль в общем метаболизме карфилзомиба. Метаболиты карфилзомиба не обладают известной биологической активностью.
Выведение. После в/в введения в дозах ≥15 мг/м2 карфилзомиб быстро выводится из системной циркуляции со значениями 1/2T1/2 ≤1 ч в 1-й день 1-го цикла терапии. Системный клиренс препарата варьирует от 151 до 263 л/ч и превышает печеночный кровоток, что свидетельствует о том, что карфилзомиб преимущественно элиминируется непеченочными путями. Карфилзомиб подвергается интенсивному метаболизму с последующим выведением почками.
Возраст. По данным фармакокинетического популяционного анализа, возраст не оказывает влияние на фармакокинетику карфилзомиба.
Пол. По данным фармакокинетического популяционного анализа, пол не оказывает влияние на фармакокинетику карфилзомиба.
Печеночная недостаточность. Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось ( см «Меры предосторожности»).
Почечная недостаточность. Функция почек не оказывала влияние на клиренс и значения экспозиции карфилзомиба при его однократном и многократном введении в дозах до 20 мг/м2.
Цитохром Р450. На основании данных исследований in vitro >in vitro и in vivo >in vivo не ожидается, что карфилзомиб ингибирует сYP3А4/5 и/или оказывает влияние на экспозицию субстратов сYP3А4/5. В клиническом исследовании с пероральным мидазоламом - субстратом сYP3А - было показано, что одновременное введение карфилзомиба не оказывало влияние на фармакокинетику мидазолама.
P-gp. Карфилзомиб является субстратом P-gp. Однако учитывая, что карфилзомиб вводится в/в и интенсивно метаболизируется, маловероятно, что ингибиторы или индукторы P-gp оказывают влияние на профиль фармакокинетики карфилзомиба.
В составе комбинированной терапии рецидивирующей множественной миеломы у пациентов, получивших минимум 1 линию предшествующей терапии, в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном.
Монотерапия рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы у пациентов, получивших минимум 2 предыдущие линии терапии, включая бортезомиб и иммуномодулирующее средство.
Гиперчувствительность к карфилзомибу; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.
Данные о возможности использования карфилзомиба в период беременности отсутствуют.
Женщинам и мужчинам, обладающим репродуктивным потенциалом, следует рекомендовать использовать эффективные меры контрацепции для предотвращения наступления беременности или зачатия во время терапии карфилзомибом. Карфилзомиб обладает кластогенным эффектом, как было показано в тесте хромосомных аберраций на лимфоцитах периферической крови человека in vitro >in vitro. Пациентки, обладающие репродуктивным потенциалом, и/или их половые партнеры, должны использовать надежные меры контрацепции при применении карфилзомиба и в течение 30 дней после его завершения. Мужчины, принимающие карфилзомиб, и/или их половые партнерши, обладающие репродуктивным потенциалом, должны использовать адекватные меры контрацепции во время лечения карфилзомибом и 90 дней после завершения его применения. Если карфилзомиб используется в период беременности или беременность наступает при его применении, пациентка должна быть проинформирована о потенциальном вреде для плода. Информация по одновременному применению пероральных контрацептивов приведена в разделе «Меры предосторожности».
На основании механизма действия и результатов экспериментов на животных, карфилзомиб может оказывать потенциальный вред для плода при применении беременными женщинами. Карфилзомиб приводил к развитию эмбриофетотоксичности у беременных самок кроликов в дозах, которые были ниже рекомендуемых для человека. Карфилзомиб, использовавшийся у беременных самок крыс и кроликов в течение периода органогенеза, не являлся тератогенным при использовании доз до 2 мг/кг/сут у крыс или до 0,8 мг/кг/сут у кроликов.
Неизвестно, выводится ли карфилзомиб в грудное молоко. Карфилзомиб не должен применяться в период грудного вскармливания. Поскольку известно, что потенциально карфилзомиб может вызывать нежелательные реакции у детей грудного возраста, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения карфилзомиба на основании оценки потенциальной пользы лечения для матери.
Фертильность. Исследования влияния на фертильность не проводились.
Наиболее серьезными нежелательными реакциями, которые могут возникнуть в процессе лечения карфилзомибом, являются кардиотоксичность, одышка, острая почечная недостаточность, синдром лизиса опухоли, инфузионные реакции, тромбоцитопения, гепатотоксичность, синдром обратимой задней энцефалопатии и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром. Наиболее частыми нежелательными реакциями, возникавшими у более 20% пациентов в объединенной популяции клинических исследований (N=1581), были анемия, повышенная утомляемость, тромбоцитопения, диарея, тошнота, пирексия, одышка, кашель, нейтропения, инфекции верхних дыхательных путей, периферические отеки и головная боль.
Ниже перечислены нежелательные реакции, приведенные по классам систем органов (в терминологии MedDRA) и частоте встречаемости. Частота встречаемости определялась на основе приблизительной частоты каждой нежелательной реакции в клинических исследованиях (N=1581) для объединенных популяций монотерапии и комбинированной терапии. В рамках каждого класса систем органов и категории частоты встречаемости нежелательные реакции перечислены в порядке снижения степени серьезности. Для оценки частоты встречаемости использовалась шкала: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, Инфекции и инвазии. Очень часто - пневмония, инфекция дыхательных путей, назофарингит; часто - сепсис, грипп, инфекция мочевыводящих путей, бронхит, вирусная инфекция.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - гиперчувствительность.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - тромбоцитопения1, нейтропения, анемия, лимфопения; часто - фебрильная нейтропения, лейкопения; нечасто - гемолитико-уремический синдром; редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботические микроангиопатии.
Со стороны обмена веществ и нарушение питания. Часто - гипокалиемия, гипергликемия, снижение аппетита; часто - дегидратация, гиперкалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, гипоальбуминемия; нечасто - синдром лизиса опухоли.
Нарушения психики. Очень часто - бессонница; часто - тревожность.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головокружение, периферическая нейропатия, головная боль; часто - парестезия, гипестезия; нечасто - острое нарушение мозгового кровообращения; редко - синдром обратимой задней энцефалопатии.
Со стороны органа зрения. Часто - катаракта, снижение четкости зрения.
Со стороны сердца: часто - сердечная недостаточность1, фибрилляция предсердий, тахикардия, ощущение сердцебиения; нечасто - остановка сердца, инфаркт миокарда1, ишемия миокарда1, снижение фракции выброса левого желудочка, перикардит, в тч экссудативный.
Со стороны сосудистой системы. Очень часто - повышенное АД; часто - тромбоз глубоких вен, пониженное АД, гиперемия; нечасто - гипертонический криз; редко - осложненный гипертонический криз.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка1, кашель; часто - тромбоэмболия легочной артерии, отек легких, носовое кровотечение, боль в ротоглотке, дисфония, стерторозное дыхание, легочная гипертония; нечасто - острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная болезнь легких, пневмония.
Со стороны пищеварительной системы. Очень часто - рвота, диарея, запор, боли в животе, тошнота; часто - диспепсия, зубная боль; нечасто - перфорация ЖКТ.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение активности АЛТ, АСТ и ГГТ, гипербилирубинемия; нечасто - печеночная недостаточность1, холестаз.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто - сыпь, зуд, эритема, гипергидроз.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - боль в спине, артралгия, боли в конечностях, мышечные спазмы; часто - скелетно-мышечная боль, в тч в груди, боль в костях, миалгия, мышечная слабость.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень часто - повышение концентрации креатинина в крови; часто - почечная недостаточность, в тч острая, нарушение функции почек, снижение почечного клиренса креатинина.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - инфузионные реакции, пирексия, периферические отеки, астения, повышенная утомляемость; часто - боль в груди, боль, реакции в месте введения, озноб; нечасто - полиорганная недостаточность.
Лабораторные показатели. Часто - повышение концентрации С-реактивного белка, повышение концентрации мочевой кислоты в крови.
1 «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и ишемия миокарда. В клинических исследованиях карфилзомиба сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и ишемия миокарда обычно возникали на ранних стадиях лечения (Одышка. Отмечалась примерно у 30% пациентов в клинических исследованиях карфилзомиба. В большинстве случаев одышка была несерьезной, разрешалась самостоятельно, редко требовала отмены лечения и отмечалась на ранних сроках (Артериальная гипертензия, включая гипертонические кризы. Сообщалось о развитии гипертонических кризов (включая осложненные) после введения карфилзомиба. Некоторые из этих событий закончились летальным исходом. О нежелательных реакциях повышения АД сообщалось у 20% пациентов в исследованиях, из которых 30% были степени тяжести 3 или выше, хотя гипертонический криз развился у Тромбоцитопения. Тромбоцитопения сообщалась примерно у 40% пациентов в клинических исследованиях карфилзомиба. Карфилзомиб вызывает тромбоцитопению за счет ингибирования высвобождения тромбоцитов из мегакариоцитов, что приводит к развитию классической цикличной тромбоцитопении с надиром, который отмечается на 8-й или 15-й дни каждого цикла длительностью 28 дней и обычно характеризуется восстановлением до исходных значений к началу следующего цикла терапии. Принципы клинического ведения тромбоцитопении, возникающей на фоне лечения карфилзомибом, приведены в разделе «Меры предосторожности».
Печеночная недостаточность. Случаи печеночной недостаточности, в тч с летальным исходом, зарегистрированы у Нежелательные реакции, отмечавшиеся с повышенной частотой у пациентов, получавших карфилзомиб в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (КЛД). В клинических исследованиях у пациентов, получавших карфилзомиб в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, в сравнении с контрольной группой отмечалось повышение частоты следующих нежелательных реакций: нейтропения, катаракта, запор, вирусные инфекции и инфекции дыхательных путей, включая пневмонию, сыпь, зуд, эритема, гипергидроз, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, электролитные нарушения, включая гипокалиемию, гипомагниемию, гипофосфатемию и гипокальциемию. Не поступало сообщений о повышенной частоте этих реакций у пациентов, получавших карфилзомиб в качестве монотерапии.
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст (≥75 лет). В целом, частота отдельных нежелательных явлений (включая сердечную недостаточность, см «Меры предосторожности») в клинических исследованиях была выше у пациентов в возрасте ≥75 лет по сравнению с пациентами в возрасте Печеночная недостаточность. Пациенты с печеночной недостаточностью не оценивались систематически.
Сердечная недостаточность. Пациенты с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), не включались в клинические исследования. Безопасность и эффективность применения карфилзомиба у этой популяции не оценивались.
Дети. Безопасность и эффективность применения карфилзомиба у детей не оценивались.
RxList.com.
Следующие побочные реакции обсуждаются более детально в других разделах описания:
- кардиотоксичность ( см «Меры предосторожности»);
- острая почечная недостаточность ( см «Меры предосторожности»);
- синдром лизиса опухоли ( см «Меры предосторожности»);
- легочная токсичность ( см «Меры предосторожности»);
- легочная гипертензия ( см «Меры предосторожности»);
- одышка ( см «Меры предосторожности»);
- гипертензия ( см «Меры предосторожности»);
- венозный тромбоз ( см «Меры предосторожности»);
- инфузионные реакции ( см «Меры предосторожности»);
- тромбоцитопения ( см «Меры предосторожности»);
- гепатотоксичность и печеночная недостаточность ( см «Меры предосторожности»);
- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром ( см «Меры предосторожности»);
- синдром обратимой задней энцефалопатии ( см «Меры предосторожности»).
Результаты клинических испытаний.
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.
Результаты изучения безопасности применения комбинации КЛД у пациентов с множественной миеломой.
Безопасность комбинации КЛД оценивалась в открытом рандомизированном исследовании у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой. Среднее число примененных циклов лечения составило 22 для комбинации КЛД и 14 для комбинации леналидомида с дексаметазоном (ЛД).
Летальный исход из-за побочных действий в течение 30 дней после применения последней дозы при терапии комбинацией КЛД наблюдался у 27 из 392 пациентов (7%) и у 27 из 389 пациентов (7%) при терапии комбинацией ЛД. Наиболее частыми причинами смерти у пациентов в обеих исследуемых группах (получавших КЛД против получавших ЛД) были побочные реакции со стороны сердца - 10 (3%) против 7 (2%), инфекция - 9 (2%) против 10 (3%), побочные реакции со стороны почек - 0 (0%) против 1 (Прекращение лечения из-за любой побочной реакции наблюдалось у 26% пациентов в группе получавших комбинацию КЛД против 25% в группе получавших комбинацию ЛД. Побочные реакции, приводившие к прекращению лечения карфилзомибом, наблюдались у 12% пациентов и наиболее часто включали пневмонию (1%), инфаркт миокарда (0,8%) и инфекции верхних дыхательных путей (0,8%).
Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥10%.
Ниже перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥10% в группе получавших комбинацию КЛД в циклах 1-12 комбинированной терапии. Данные приведены в следующем порядке: число случаев побочных реакций любой степени тяжести и со степенью тяжести ≥3 в группе получавших комбинацию КЛД, число случаев побочных реакций любой степени тяжести и со степенью тяжести ≥3 в группе получавших комбинацию ЛД. В скобках - в процентах от общего числа участников в каждой из исследуемых групп (КЛД - N=392, ЛД - N=389).
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия - 138 (35%) и 53 (14%), 127 (33%) и 47 (12%); нейтропения - 124 (32%) и 104 (27%), 115 (30%) и 89 (23%); тромбоцитопения - 100 (26%) и 58 (15%), 75 (19%) и 39 (10%).
Со стороны ЖКТ: диарея - 115 (29%) и 7 (2%), 105 (27%) и 12 (3%); запор - 68 (17%) и 0, 53 (14%) и 1 (0%); тошнота - 60 (15%) и 1 (0%), 39 (10%) и 3 (1%).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость - 109 (28%) и 21 (5%), 104 (27%) и 20 (5%); гипертермия - 93 (24%) и 5 (1%), 64 (17%) и 1 (0%); периферический отек - 63 (16%) и 2 (1%), 57 (15%) и 2 (1%); астения - 53 (14%) и 11 (3%), 46 (12%) и 7 (2%).
Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей - 85 (22%) и 7 (2%), 52 (13%) и 3 (1%); назофарингит - 63 (16%) и 0 (14%), 43 (11%) и 0; бронхит - 54 (14%) и 5 (1%), 39 (10%) и 2 (1%); пневмония1 - 54 (14%) и 35 (9%), 43 (11%) и 27 (7%).
Со стороны обмена веществ и питания: гипокалиемия - 78 (20%) и 22 (6%), 35 (9%) и 12 (3%); гипокальциемия - 55 (14%) и 10 (3%), 39 (10%) и 5 (1%); гипергликемия - 43 (11%) и 18 (5%), 33 (9%) и 15 (4%).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечные спазмы - 88 (22%) и 3 (1%), 73 (19%) и 3 (1%).
Со стороны нервной системы: периферические нейропатии NEC2 - 43 (11%) и 7 (2%), 37 (10%) и 4 (1%).
Нарушения психики: бессонница - 63 (16%) и 6 (2%), 50 (13%) и 8 (2%).
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель - 85 (22%) и 1 (0%), 46 (12%) и 0; одышка3 - 70 (18%) и 9 (2%), 58 (15%) и 6 (2%).
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь - 45 (12%) и 5 (1%), 53 (14%) и 5 (1%).
Сосудистые нарушения: венозная эмболия и тромбоэмболия4 - 49 (13%) и 16 (4%), 22 (6%) и 9 (2%); гипертензия5 - 41 (11%) и 12 (3%), 15 (4%) и 4 (1%).
1 Включает предпочтительные термины «пневмония» и «бронхопневмония».
2 Предпочтительнее определенная с помощью тепловизионных комплексов NEC.
3 Включает предпочтительные термины «одышка» и «одышка при физической нагрузке».
4 Предпочтительные термины по классификации MedDRA >MedDRA.
5 Предпочтительные термины «гипертензия», «гипертонический криз».
В группе участников, получавших комбинацию КЛД, у 274 пациентов (70%) лечение продолжалось и после 12-го цикла; новых клинически значимых случаев опасных побочных реакций не наблюдалось.
Побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой Со стороны крови и лимфатической системы: фебрильная нейтропения, лимфопения.
Сердечные нарушения: остановка сердца, сердечная недостаточность, ХСН, инфаркт миокарда, ишемия миокарда.
Со стороны органа зрения: катаракта, нечеткость зрения.
Со стороны ЖКТ: абдоминальная боль, боль в верхней области живота, диспепсия, зубная боль.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: озноб, реакции в месте инфузии, полиорганные нарушения, боль.
Инфекции и инвазии: грипп, сепсис, инфекция мочевых путей, вирусная инфекция.
Со стороны обмена веществ и питания: дегидратация, гиперкалиемия, гиперурикемия, гипоальбуминемия, гипонатриемия, синдром лизиса опухоли.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечная слабость, миалгия.
Со стороны нервной системы: гипестезия, парестезия, глухота.
Нарушения психики: беспокойство, делирий.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, в тч острая, повреждение почек.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: одышка, носовое кровотечение, орофарингеальная боль, эмболия легочной артерии, отек легких.
Со стороны сосудов: тромбоз глубоких вен, гипотензия.
Побочные реакции степени 3 тяжести и выше, которые наблюдались в циклах 1-12 с частотой, различающейся ≥2% в обеих группах, включали нейтропению, тромбоцитопению, гипокалиемию и гипофосфатемию.
Ниже перечислены отклонения лабораторных показателей степени тяжести 3-4, наблюдавшиеся с частотой ≥10% в группе получавших комбинацию КЛД в циклах 1-12 комбинированной терапии. Данные приведены в следующем порядке: число случаев побочных реакций степени тяжести 3-4 в группе получавших комбинацию КЛД и число случаев побочных реакций степени тяжести 3-4 в группе получавших комбинацию ЛД. В скобках - в процентах от общего числа участников в каждой из исследуемых групп (КЛД - N=392, ЛД - N=389).
Уменьшение количества лимфоцитов: 182 (46%) и 119 (31%).
Уменьшение абсолютного количества нейтрофилов: 152 (39%) и 140 (36%).
Уменьшение концентрации фосфора: 122 (31%) и 106 (27%).
Уменьшение количества тромбоцитов: 101 (26%) и 59 (15%).
Уменьшение общего количества лейкоцитов: 97 (25%) и 71 (18%).
Уменьшение концентрации гемоглобина: 58 (15%) и 68 (18%).
Уменьшение концентрации калия: 41 (11%) и 23 (6%).
Безопасность карфилзомиба у пациентов с множественной миеломой, получавших монотерапию.
Безопасность карфилзомиба оценивалась в клинических испытаниях с участием 598 пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной миеломой, получавших карфилзомиб в виде монотерапии в дозе 20 мг/м2 в 1-й день цикла 1, с увеличением дозы до 27 мг/м2 в 8-й день цикла 1 или в 1-й день цикла 2. Средний возраст этих пациентов составил 64 года (интервал 32-87 лет). Пациенты получали в среднем 5 (интервал 1-20) предшествующих схем лечения. Приблизительно 57% пациентов были мужского пола. Среднее число циклов стимулирования составило 4 (интервал 1-35).
Серьезные побочные реакции, независимо от причины их возникновения, отмечались у 50% пациентов в совокупности исследований карфилзомиба (N=598). Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были пневмония (8%), острая почечная недостаточность (5%), прогрессирование заболевания (4%), гипертермия (3%), гиперкальциемия (3%), ХСН (3%), множественная миелома (3%), анемия (2%) и одышка (2%). У пациентов, получавших карфилзомиб, частота серьезных побочных реакций была выше в возрасте >65 лет и в возрасте >75 лет. Летальный исход из-за побочных действий в течение 30 дней после применения последней дозы наблюдался у 30 из 598 пациентов (5%), получавших монотерапию карфилзомибом. Эти побочные действия были связаны с сердечными нарушениями у 10 (2%), инфекциями у 8 (1%), почечными нарушениями у 4 (Ниже перечислены наиболее частые побочные реакции (≥10%), наблюдавшиеся при монотерапии карфилзомибом в дозе 20/27 мг/м2 (N=598). Данные приведены в следующем порядке: число случаев побочных реакций любой степени тяжести и число случаев побочных реакций ≥3-й степени тяжести; в скобках - в процентах от общего числа участников.
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия - 291 (49%) и 141 (24%); тромбоцитопения - 220 (37%) и 152 (25%); нейтропения - 113 (19%) и 63 (11%); лимфопения - 85 (14%) и 73 (12%); лейкопения - 61 (10%) и 26 (4%).
Со стороны ЖКТ: тошнота - 211 (35%) и 7 (1%); диарея - 160 (27%) и 8 (1%); рвота - 104 (17%) и 4 (1%); запор - 90 (15%) и 1 (0%).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость - 238 (40%) и 25 (4%); гипертермия - 177 (30%) и 11 (2%), периферический отек - 118 (20%) и 1 (0%); лихорадка - 73 (12%) и 1 (0%), астения - 71 (12%) и 9 (2%).
Инфекции и инвазии: инфекция верхних дыхательных путей - 112 (19%) и 15 (3%); пневмония1 - 71 (12%) и 54 (9%).
Со стороны обмена веществ и питания: понижение аппетита - 89 (15%) и 2 (0%); гиперкальциемия - 68 (11%) и 26 (4%); гипокалиемия - 61 (10%) и 17 (3%).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине - 115 (19%) и 19 (3%); артралгия - 83 (14%) и 5 (1%); боль в конечностях - 69 (12%) и 7 (1%); мышечные спазмы - 62 (10%) и 2 (0%); скелетно-мышечная боль - 60 (10%) и 12 (2%).
Со стороны нервной системы: головная боль - 141 (24%) и 7 (1%); головокружение - 64 (11%) и 5 (1%); периферическая нейропатия NEC2 - 62 (10%) и 5 (1%).
Психические нарушения: бессонница - 75 (13%) и 0.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: одышка3 - 202 (34%) и 21 (4%); кашель - 120 (20%) и 2 (0%); носовое кровотечение - 60 (10%) и 5 (1%).
Со стороны почек: почечная недостаточность - 76 (13%) и 49 (8%).
Сосудистые нарушения: гипертензия4 - 90 (15%) и 22 (4%).
1 Включает предпочтительные термины «пневмония» и «бронхопневмония».
2 Предпочтительнее определенная с помощью тепловизионных комплексов NEC.
3 Включает предпочтительные термины «одышка» и «одышка при физической нагрузке».
4 Предпочтительные термины «гипертензия», «гипертонический криз».
Со стороны крови и лимфатической системы: фебрильная нейтропения.
Сердечные нарушения: остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемия миокарда.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: реакция в месте инфузии, полиорганные нарушения, боль.
Гепатобилиарные нарушения: печеночная недостаточность.
Инфекции и инвазии: бронхит, грипп, назофарингит, инфекция дыхательных путей, сепсис, инфекция мочевых путей.
Со стороны обмена веществ и питания: гипергликемия, гиперкалиемия, гиперурикемия, гипоальбуминемия, гипокальциемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, синдром лизиса опухоли.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в груди, миалгия.
Со стороны нервной системы: гипестезия, парестезия.
Нарушение психики: беспокойство.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: одышка, орофарингеальная боль, отек легких.
Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, гипергидроз, зуд, сыпь.
Со стороны сосудов: случаи эмболии и тромбоза, венозные нарушения (включая тромбоз глубоких вен и легочную эмболию), гипотензия.
Побочные реакции степени тяжести 3 и выше, которые наблюдались с частотой >1%, включали фебрильную нейтропению, остановку сердца, ХСН, боль, сепсис, инфекцию мочевого тракта, гипергликемию, гиперкалиемию, гиперурикемию, гипоальбуминемию, гипокальциемию, гипонатриемию, гипофосфатемию, почечную недостаточность, в тч острую, повреждение почек, отек легких и гипотензию.
Ниже перечислены отклонения лабораторных показателей степени тяжести 3-4, наблюдавшиеся с частотой >10% у пациентов, получавших карфилзомиб в виде монотерапии (в скобках - в процентах от общего числа участников, N=598).
Уменьшение количества тромбоцитов: 184 (31%).
Уменьшение количества лимфоцитов: 151 (25%).
Уменьшение концентрации Hb: 132 (22%).
Уменьшение общего количества лейкоцитов: 71 (12%).
Уменьшение концентрации натрия: 69 (12%).
Уменьшение абсолютного количества нейтрофилов: 67 (11%).
Опыт постмаркетинговых наблюдений.
В постмаркетинговых наблюдениях применения карфилзомиба отмечались следующие побочные реакции: дегидратация, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром (ТТП/ГУС), синдром лизиса опухоли, включая летальные исходы, и синдром обратимой задней энцефалопатии. Так как эти данные получены в добровольном порядке у популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией данного ЛС.
Карфилзомиб преимущественно метаболизируется пептидазой и эпоксидгидролазой, и как следствие, не ожидается влияние при одновременном введении ингибиторов и индукторов цитохрома Р450 на фармакокинетический профиль карфилзомиба. Не ожидается, что карфилзомиб оказывает влияние на экспозицию других ЛС.
При ошибочном введении карфилзомиба в дозе 200 мг сообщалось об остром развитии озноба, понижении АД, почечной недостаточности, тромбоцитопении и лимфопении.
Специфический антидот для карфилзомиба в случае передозировки неизвестен. В случае передозировки необходимы стандартные мероприятия и контроль, особенно на предмет развития нежелательных лекарственных реакций, перечисленных в разделе «Побочные действия».
RxLis.com.
Отмечались случаи острого развития озноба, гипотензии, почечной недостаточности, тромбоцитопении и лимфопении после ошибочного применения 200 мг карфилзомиба.
Специфический антидот при передозировке карфилзомиба неизвестен. В случае передозировки следует установить наблюдение за пациентом, в особенности за побочными эффектами и/или побочными реакциями, перечисленными в разделе «Побочные действия».
Предназначено только для в/в введения.
В/в, в виде инфузии в течение 10 мин, в расчете на площадь поверхности тела. Нельзя вводить болюсно.
Кардиотоксичность.
При введении карфилзомиба отмечались случаи первичного развития или усугубления сердечной недостаточности (в частности ХСН, отек легких, снижение фракции выброса левого желудочка), облитерирующей кардиомиопатии, ишемии миокарда и инфаркта миокарда, включая случаи с летальным исходом. Летальные исходы вследствие остановки сердца возникали в течение суток после введения, и сообщалось о летальных случаях в результате сердечной недостаточности и инфаркта миокарда.
Хотя перед началом дозирования в цикле 1 необходима адекватная гидратация, также необходим мониторинг всех пациентов на предмет гиперволемии, особенно пациентов с риском развития сердечной недостаточности. При необходимости, у пациентов с сердечной недостаточностью или составляющих группу высокого риска данной патологии, может потребоваться коррекция общего объема инфузионной терапии.
При развитии нежелательных явлений со стороны сердца 3-й или 4-й степени необходимо отменить карфилзомиб до разрешения явлений и рассмотреть вопрос о возобновлении применения карфилзомиба в дозе, сниженной на 1 уровень на основании оценки соотношения польза/риск.
Риск сердечной недостаточности возрастает у пациентов пожилого возраста (≥75 лет). Пациенты с ХСН III и IV функционального класса по классификации NYHA, аритмией, нестабильной стенокардией, недавно перенесшие инфаркт миокарда и имевшие неконтролируемые лекарственной терапией нарушения проводимости, не включались в клинические исследования. Эти пациенты могут быть подвержены более высокому риску развития осложнений со стороны сердца и должны проходить полное медицинское обследование (в частности контроль АД, контроль признаков гиперволемии) перед началом терапии карфилзомибом, и находиться под наблюдением во время терапии.
Острая почечная недостаточность.
У пациентов, получавших карфилзомиб, сообщалось о развитии острой почечной недостаточности. Острая почечная недостаточность регистрировалась более часто у пациентов с распространенной рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые получали карфилзомиб в качестве монотерапии. Этот риск возрастал у пациентов со сниженными значениями рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта клиренса креатинина перед началом лечения карфилзомибом. Необходим мониторинг функции почек с регулярной оценкой концентрации креатинина в сыворотке крови и/или расчетного клиренса креатинина. При необходимости снизить или отменить дозу.
Синдром лизиса опухоли (CЛО).
СЛО, в тч с летальным исходом, отмечался у пациентов, получавших карфилзомиб. Пациенты, имеющие высокую опухолевую массу, должны рассматриваться как имеющие более высокий риск развития сЛO. Необходимо обеспечить хорошую гидратацию пациентов перед введением карфилзомиба в цикле 1 терапии, а также при необходимости в последующих циклах. У пациентов, имеющих высокий риск развития сЛО, следует рассмотреть вопрос об использовании средств, снижающих концентрацию мочевой кислоты в крови. В процессе лечения необходим мониторинг признаков сЛO, в тч регулярная оценка концентрации электролитов в сыворотке крови, и адекватная коррекция выявленных изменений. Необходимо временное прекращение лечения карфилзомибом до разрешения СЛО.
Легочная токсичность.
Острый респираторный дистресс-синдром, острая дыхательная недостаточность и острые диффузные инфильтрационные заболевания легких, такие как пневмония и интерстициальная болезнь легких, возникали у Легочная гипертония.
О развитии легочной гипертонии сообщалось у 1% пациентов, получавших карфилзомиб, и у Диспноэ.
О развитии одышки сообщалось у 28% пациентов, получавших карфилзомиб, менее чем у 4% пациентов развившееся диспноэ было степени тяжести 3 или выше. При развитии одышки следует исключить сердечно-легочные осложнения, включая сердечную недостаточность или легочные синдромы. При одышке степени тяжести 3 или 4, следует приостановить применение карфилзомиба до разрешения симптомов или возврата к исходному состоянию. Решение о продолжении терапии карфилзомибом должно приниматься на основании индивидуальной оценки соотношения польза/риск.
Артериальная гипертензия.
При применении карфилзомиба сообщалось о развитии артериальной гипертензии, включая гипертонический криз или осложненный гипертонический криз. Некоторые из этих событий были летальными. У всех пациентов необходим регулярный мониторинг АД. При недостижении адекватного контроля АД, применение карфилзомиба следует приостановить. Решение о продолжении терапии карфилзомибом должно приниматься на основании индивидуальной оценки соотношения польза/риск.
Венозный тромбоз.
Сообщалось о тромбоэмболии вен (включ
Возрастные изменения тканей организма проявляются снижением эластичности и тонуса кожи, что приводит к её обвисанию и утрате эстетических качеств. В современной медицине ударно-волновая терапия (УВТ) является одним из перспективных методов борьбы с такими изменениями.
Из-за особенностей конструкции открытого томографа на нем успешно проводят диагностику людям с избыточным весом (обычно более 150 кг) и крупными габаритами, а также пациентам с тяжелыми травмами, из-за которых ему нельзя придать нужное положение в закрытом аппарате. Существенным отличием между МРТ 2 типов является индукция генерируемого магнитного поля – при сходных технических особенностях у МРТ открытого типа мощность всегда ниже, что делает туннельные томографы наиболее эффективными в диагностике большинства патологий. Оборудование открытого контура имеет большой шаг сканирования (порядка 5-6 мм против 1-3 мм у закрытых), из-за чего можно пропустить небольшие очаги заболеваний. Разрешения таких аппаратов вполне хватает для исследования крупных позвоночных грыж, участков воспалений, опухолей с подходящим размером. Если требуется провести сложное исследование, уточнить результаты предыдущих диагностик, выполнить МРТ с динамическим контрастным усилением, следует искать закрытое оборудование.
Пациентам с относительными ограничениями МРТ делать можно после оценкой врачом необходимости МРТ, пользы и вреда от диагностики. Например, при беременности скрининг проводят во 2 и 3 триместрах (нет данных, какое воздействие оказывает поле на развивающийся зародыш), а если у пациента есть клаустрофобия, следует воспользоваться открытым аппаратом либо ввести человека в медикаментозный сон. Для своего успокоения, пациент может прочитать соответствующие статьи, в которых указано, как влияет МРТ, отзывы людей, прошедших данную процедуру.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) является современным методом диагностики различных заболеваний внутренних органов и систем организма человека. В последние годы широкое распространение получила процедура МРТ открытого типа, которая обладает рядом преимуществ по сравнению с традиционной аппаратурой закрытого типа.
