Клопигрант А

Другие названия и синонимы

Clopidogrel PLUS.

Клопигрант А

Действующие вещества

• Ацетилсалициловая кислота + Клопидогрел
• Ацетилсалициловая кислота
• Клопидогрел

Фармакологическая группа

Антиагреганты в комбинациях || Антиагреганты

Аналоги

Полные аналоги по веществу

• Плагрил A
• Коплавикс
• Клопидогрел/АСК-Тева
• Клопидогрел ПЛЮС
• Ацетилсалициловая кислота+Клопидогрел

Аналоги по действию

• Аспирин Кардио [Ацетилсалициловая кислота]
• Микристин [Ацетилсалициловая кислота]
• АСК-кардио [Ацетилсалициловая кислота]
• КардиАСК [Ацетилсалициловая кислота]

ATX код

B01AC30 Ингибиторы агрегации тромбоцитов в комбинации.

Используется в лечении

• I74 Эмболия и тромбоз артерий
• I70 Атеросклероз
• I64 Инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфаркт
• I49.8 Другие уточненные нарушения сердечного ритма
• I48 Фибрилляция и трепетание предсердий
• I24.9 Острая ишемическая болезнь сердца неуточненная
• I21 Острый инфаркт миокарда
• I20.0 Нестабильная стенокардия
• Z100* КЛАСС xxii хирургическая практика

Описание лекарственной формы

Капсулы с модифицированным высвобождением.
Твердые желатиновые капсулы № 0 с корпусом белого и крышечкой зеленого цвета, и надписью черными чернилами «MICRO» на корпусе и «MICRO» на крышечке.
Содержимое капсул - смесь гранул (пеллет) белого или почти белого цвета и оранжевого цвета.
Капсулы с модифицированным высвобождением, 100 мг + 75 мг.
По 7 капсул в стрип Ал/Ал.
По 1, 2, 4 или 12 стрипов вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
По 10 капсул в стрип Ал/Ал.
По 1, 3 или 9 стрипов вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Состав

Состав на 1 капсулу с модифицированным высвобождением.
Действующие вещества.
Ацетилсалициловая кислота (в составе гранул ацетилсалициловой кислоты) - 100,000 мг, клопидогрела гидросульфат (в составе гранул клопидогрела) - 97,838 мг (в пересчете на клопидогрел - 75,000 мг).
Вспомогательные вещества (гранулы ацетилсалициловой кислоты).
Сахароза (в виде микросфер) - 57,777 мг, сахароза - 11,378 мг, повидон К‑30 - 1,378 мг, гипромеллоза - 8,889 мг, метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер 1:1 (тип А, эудрагит L30D) - 40,555 мг, натрия гидроксид - 0,111 мг, тальк
0,953 мг, титана диоксид - 0,780 мг, макрогол 6000
0,400 мг.
Вспомогательные вещества (гранулы клопидогрела).
Сахароза (в виде микросфер) - 70,350 мг, кремния диоксид коллоидный безводный
1,875 мг, кросповидон - 3,750 мг, сахароза - 3,750 мг, гипромеллоза - 7,500 мг, макрогол 6000 - 0,5625 мг, тальк
1,40625 мг, титана диоксид - 0,46875 мг.
Капсула (корпус), %. Титана диоксид - 2,1118, вода очищенная - 14-15, желатин - до 100; капсула (крышечка), % - железа оксид желтый - 0,1500, краситель синий патентованный V - 0,0065, титана диоксид - 1,7400, вода очищенная
14-15, желатин - до 100.
Состав чернил для маркировки капсулы, %. Этанол - 29-33, изопропиловый спирт - 9-12, бутанол - 4-7, шеллак - 24-28, железа оксид черный - 24-28, аммиак водный - 1-3, пропиленгликоль - 0,5-2.

Фармакокинетика

Всасывание.
Клопидогрел.
При однократном и курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут быстро всасывается.
Средние максимальные концентрации (maxCmax) неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после его однократно приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками, его абсорбция составляет примерно 50%.
АСК.
После всасывания АСК подвергается гидролизу с образованием салициловой кислоты, maxCmax которой в плазме крови достигаются через 1 ч после приема внутрь. Благодаря быстрому гидролизу, через 1,5-3 ч после приема внутрь препарата Клопигрант А АСК в плазме крови практически не определяется.
Распределение.
Клопидогрел.
In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 и 94%, соответственно) и данная связь in vitro является не насыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.
АСК.
АСК слабо связывается с плазменными белками в плазме крови и имеет небольшой объем распределения (10 л). Метаболит АСК
Салициловая кислота - хорошо связывается с белками плазмы крови, но ее связь с белками плазмы крови зависит от ее концентрации в плазме крови (нелинейная связь). При низких концентрациях (Салициловая кислота хорошо распределяется во всех тканях и жидкостях организма, включая ЦНС, грудное молоко и ткани плода.
Метаболит.
Клопидогрел.
Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - через ферменты (эстеразы) с последующим гидролизом с образованием неактивного метаболита - производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов), а второй путь - через систему нескольких изоферментов цитохрома Р450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2‑оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2‑оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов сYP2C19, сYP1A2 и сYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя, таким образом, агрегацию тромбоцитов.
После приема нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг сmax.
Активного метаболита в 2 раза превышает таковую после приема в течение 4‑х дней поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг, при этом его сmax.
Достигается приблизительно через 30-60 минут после приема клопидогрела.
АСК.
АСК при приеме в сочетании с клопидогрелом быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с периодом полувыведения (Т1/2), составляющим 0,3-0,4 ч для доз АСК 75-100 мг. Салициловая кислота, главным образом, подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного глюкуронида и ацильного глюкуронида, а также большого количества второстепенных метаболитов.
Выведение.
Клопидогрел.
В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С‑меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46%.
Радиоактивности - кишечником. После однократного приема внутрь дозы 75 мг 1/2T1/2 клопидогрела составляет примерно 6.
После однократного и курсового приема T1/2.
Основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8.
АСК.
При приеме препарата Клопигрант А 1/2T1/2 салициловой кислоты составляет приблизительно 2 Метаболизм салицилата является насыщаемым и общий клиренс снижается при более высоких сывороточных концентрациях вследствие ограниченной способности печени к образованию салицилуровой кислоты и фенольного глюкуронида. После приема внутрь токсических доз АСК (10-20 г) плазменный 1/2T1/2 может увеличиваться до 20 При высоких дозах АСК элиминация салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка (то есть скорость элиминации зависит от концентрации в плазме крови) с 1/2T1/2, составляющим 6 ч или больше.
Выведение через почки неизмененного действующего вещества зависит от pH мочи. Так при значениях pH.
Мочи более 6,5, почечный клиренс свободного салицилата возрастает с 80%. После приема терапевтических доз в моче обнаруживается примерно 10%.
Салициловой кислоты, 75% салицилуровой кислоты, 10% фенольного и 5% ацильного глюкуронидов салициловой кислоты.
Фармакогенетика.
Несколько полиморфных изоферментов системы цитохрома Р450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент сYP2C19 вовлечен в образование, как активного метаболита, так и промежуточного метаболита - 2‑оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов in vivo отличаются в зависимости от генотипа изофермента сYP2C19. Аллель гена изофермента сYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели гена изофермента сYP2C19*2 и изофермента сYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85% представителей европеоидной расы и у 99%.
Представителей монголоидной расы. Другие аллели, обуславливающие сниженный метаболизм, представлены изоферментами сYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции.
Фармакогенетическое тестирование позволяет определить генотип с вариабельностью активности изофермента сYP2C19. Возможны также генетические варианты других изоферментов системы цитохрома P450 с влиянием на образование активных метаболитов клопидогрела.
Отдельные группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекция дозы для пациентов пожилого возраста.
Дети и подростки. Данные отсутствуют.
Нарушение функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ‑индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.
Нарушение функции печени. После ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.
Этническая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента сYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. Имеются ограниченные литературные данные по их распространенности среди представителей монголоидной расы для оценки клинического значения влияния генотипов изофермента сYP2C19 на клинические исходы.
На основании фармакокинетики и особенностей метаболизма обоих действующих веществ препарата Клопигрант А между ними не ожидается клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.

Фармакодинамика

Клопидогрел.
Представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела необратимо связывается с тромбоцитарными АДФ-рецепторами (рецепторами аденозиндифосфата) и селективно ингибирует связывание АДФ с АДФ-рецепторами тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ, благодаря чему подавляется АДФ‑индуцируемая агрегация тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, за счет того, что блокирует активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ. В связи с необратимостью связи клопидогрела с АДФ‑рецепторами тромбоцитов тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
В связи с тем, что образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно достаточное ингибирование агрегации тромбоцитов.
При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ‑индуцированной агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%.
После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.
Ацетилсалициловая кислота (АСК) обладает отличающимся от эффекта клопидогрела и дополняющим его механизмом антиагрегантного действия. АСК подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования простагландиновой циклооксигеназы‑1, и вследствие этого, уменьшения образования тромбоксана А2, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов.
АСК не оказывает влияния на ингибирующий эффект клопидогрела на АДФ‑индуцированную агрегацию тромбоцитов, в то время как клопидогрел усиливает воздействие АСК на коллагениндуцированную агрегацию тромбоцитов.
Оба действующих вещества в монотерапии и при одновременном применении способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.
Было показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были не способны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с АСК (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне сосудов центральной нервной системы (ЦНС) или смертности от сосудистых причин, в большей степени, за счет уменьшения риска развития инсульта.
Преимущество приема клопидогрела в сочетании с АСК по сравнению с приемом АСК в сочетании с плацебо выявлялось рано и сохранялось на протяжении всего периода исследования (до 5 лет). Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, было в основном обусловлено бо́льшим уменьшением частоты инсультов.
Риск развития инсульта любой степени тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне сосудов ЦНС или смертности от сосудистых причин. Кроме этого, применение клопидогрела в сочетании с АСК уменьшало общее количество дней госпитализации по поводу сердечно-сосудистой заболеваемости.

Показания к применению

Данный комбинированный препарат показан для применения у пациентов, которые уже получают одновременно клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту ( см раздел «Способ применения и дозы»).
Вторичная профилактика атеротромботических осложнении.
У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

Без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;

С подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.
Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательная аритмия).
У взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательная аритмия). Которые имеют как минимум 1 фактор риска развития сосудистых осложнений. Не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому из действующих или вспомогательных веществ препарата;
Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд‑Пью);
Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) (из‑за содержания в составе препарата АСК); острое кровотечение (например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние);
Бронхиальная астма. Индуцируемая приемом салицилатов и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Синдром бронхиальной астмы. Ринита. Рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух. Повышенная чувствительность к НПВП (из‑за содержания в составе препарата АСК). Мастоцитоз. При котором применение АСК может вызвать тяжелые реакции повышенной чувствительности. Включая развитие шока с гиперемией кожных покровов. Снижением артериального давления (АД). Тахикардией и рвотой (из‑за содержания в составе препарата АСК). Редкие наследственные состояния: непереносимость фруктозы и синдром нарушения всасывания глюкозы/галактозы или дефицит сахаразы/изомальтазы (препарат содержит сахарозу). Беременность и период грудного вскармливания ( см раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью.
Умеренная печеночная недостаточность (7-9 баллов по шкале Чайлд‑Пью). При которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения). Почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (КК 60-30 мл/мин) (ограниченный клинический опыт применения). Травмы. Хирургические вмешательства. Включая инвазивные кардиологические процедуры или хирургические вмешательства ( см раздел «Особые указания»). Заболевания. При которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений. Особенно внутриглазных или желудочно-кишечных (при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечном кровотечении в анамнезе. При симптомах нарушений со стороны верхних отделов ЖКТ). При недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте ( см раздел «Особые указания»). При одновременном применении НПВП. В тч селективных ингибиторов циклооксигеназы‑2 (ЦОГ‑2). При одновременном применении варфарина. Гепарина. Ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa. Селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и тромболитических средств ( см разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»). Бронхиальная астма и аллергия в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на АСК). Подагра. Гиперурикемия (АСК. В тч и в низких дозах. Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови). У пациентов с генетически обусловленным снижением активности изофермента сYP2C19 ( см разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы», «Особые указания»). При одновременном применении метотрексата в дозе более 20 мг в неделю ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск развития гемолиза) ( см разделы «Побочное действие» и «Особые указания»);
При указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на тиенопиридины (такие как тиклопидин. Прасугрел) (риск развития перекрестных аллергических и гематологических реакций) ( см раздел «Особые указания»);
Одновременный прием этанола. Одновременное применение лекарственных препаратов. Ассоциирующихся с риском развития кровотечения. И лекарственных препаратов. Являющихся субстратами изофермента сYP2C8 (например. Репаглинид. Паклитаксел) ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При беременности и кормлении грудью

Беременность.
В качестве меры предосторожности препарат Клопигрант А не следует применять в течение первых двух триместров беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелом в комбинации с АСК. В связи с наличием в составе препарата АСК препарат противопоказан к применению в III триместре беременности.
Исследования на животных не выявили ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов клопидогрела на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Однако достаточных по объему и контролируемых исследований у беременных не проводилось. У АСК было установлено наличие тератогенного действия, хотя в клинических исследованиях было установлено, что дозы АСК до 100 мг/сутки, ограниченно применяемые в акушерстве и требующие специализированного контроля, показали себя безопасными.
Период грудного вскармливания.
Грудное вскармливание в случае лечения препаратом Клопигрант А следует прекратить, установлено, что АСК выделяется в грудное молоко, а исследования на крысах показали, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в молоко лактирующих животных. Выделяется или нет клопидогрел в грудное молоко - неизвестно.

Способ применения и дозы

Клопигрант А следует принимать один раз в сутки, независимо от времени приема пищи.
Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента сYP 2 с 19.
Острый коронарный синдром (ОКС).
Лечение начинают как можно раньше после появления симптомов. Прием препарата Клопигрант А начинают после приема однократной нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с АСК в виде монопрепаратов, а именно клопидогрел в дозе 300 мг и АСК в дозах 75-325 мг в сутки, а при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST - в сочетании с тромболитиками или без них. Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг. При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.
У пациентов с ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) максимальный терапевтический эффект наблюдается к 3 месяцу лечения. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена.
Согласно данным клинических исследований рекомендуется прием препарата до 12 месяцев.
У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST лечение следует продолжать не менее 4‑х недель.
Фибрилляция предсердий.
Препарат Клопигрант А следует принимать 1 раз в сутки после начала лечения клопидогрелом 75 мг и АСК 100 мг в виде монопрепаратов.
Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента сYP 2 с 19.
Низкая активность изофермента сYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз клопидогрела (600 мг
Нагрузочная доза, затем 150 мг 1 раз/сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента сYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела ( см раздел «Фармакокинетика»). Однако в настоящее время в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из‑за генетически обусловленной низкой активности изофермента сYP2C19.
Особые группы пациентов.
Безопасность и эффективность у детей до 18 лет до настоящего времени не установлена.
Пациенты пожилого возраста.
У пациентов пожилого возраста коррекции режима дозирования не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени.
Клинический опыт применения препарата ограничен применением у пациентов с умеренно выраженными заболеваниями печени, которые могут иметь склонность к развитию геморрагического диатеза. Поэтому при применении препарата Клопигрант А у таких пациентов следует соблюдать осторожность.
Пациенты с нарушением функции почек.
Имеется ограниченный клинический опыт применения препарата у пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью. Поэтому при применении препарата Клопигрант А у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Побочные эффекты

Безопасность клопидогрела в клинических исследованиях была изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе, более чем у 12000 пациентов, принимавших его в течение года, и более чем у 30000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и АСК; по данным одного из клинических исследований безопасность клопидогрела в сочетании с АСК была оценена более чем у 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты (НЯ), наблюдавшиеся в больших клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении комбинации клопидогрел + АСК, клопидогрела в монотерапии и АСК в монотерапии.
Частота возникновения побочных реакции определялась в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥1/10); часто.
(от ≥1/100 до (от ≥1/10000 до Условные обозначения:
1 НЯ, которые наблюдались при применении комбинации клопидогрела и АСК.
2 НЯ, которые наблюдались при применении клопидогрела.
3 НЯ, которые наблюдались при применении АСК.
Геморрагические НЯ (пурпура/кровоподтеки, носовые кровотечения; гематурия; кровоизлияния в ткани кожи, в кости и мышцы; гематомы; кровоизлияния в полость суставов (гемартрозы), в конъюнктиву, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза; кровотечения из дыхательных путей, кровохарканье; кровотечения из операционной раны;
Внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты); кровотечения из ЖКТ, забрюшинные кровоизлияния ).
Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися НЯ в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении, главным образом, они возникали в течение первого месяца терапии.
Часто
Большие кровотечения1 (угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4‑х и более единиц крови; другие большие кровотечения, требующие переливания 2-3 единиц крови; не угрожающие жизни большие кровотечения (частота развития больших церебральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний была «нечасто»)1; малые кровотечения (частота развития малых кровотечений была «очень часто»)1, кровотечения в месте пункции сосудов1, 2; кровоподтеки2;
Гематомы2.
Частота больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (более 100 мг - 2,6%; 100-200 мг - 3,5%, более 200 мг
4,9%), так же, как и их частота при применении одной АСК (более 100 мг
2,0%, 100-200 мг - 2,3%, более 200 мг - 4,0%).
У пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4,4% - при приеме клопидогрела + АСК против 5,3% - при приеме одной АСК). У пациентов, оставшихся на антиагрегантной терапии в течение последних 5 дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9,6% (клопидогрел + АСК) и 6,3%.
(одна АСК).
Нечасто:
Кровотечения с летальным исходом1; угрожающие жизни кровотечения (кровотечения со снижением гемоглобина крови более чем на 5 г/дл (по данным одного из клинических исследований частота их развития была «часто»)1;
Кровотечения, требующие хирургического вмешательства1;
Внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты) (по данным одного из клинических исследований частота их развития была «часто»)1;
Кровотечения, требующие введения инотропных средств)1; тяжелые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения; реже встречались гематурия и внутриглазные кровоизлияния, главным образом, конъюнктивальные2).
Редко:
Внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения1, забрюшинные кровоизлияния1.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения):
Серьезные случаи кровотечений2, главным образом, кровоизлияний в ткани кожи2, в кости, мышцы и полость суставов (гемартроз)2, в глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза)2, кровотечения из дыхательных путей2, кровохарканье2, носовые кровотечения2, гематурия2, кровотечения из операционной раны2, внутричерепные кровоизлияния2, включая случаи со смертельным исходом3, особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности, кровотечения из ЖКТ и забрюшинные кровоизлияния)2.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Нечасто:
Уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови ≤80 × 109/л, но более 30 × 109/л1; лейкопения1;
Уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови1, эозинофилия1, удлинение времени кровотечения1.
Редко:
Нейтропения1, включая тяжелую нейтропению (более 0,45 × 109/л)1.
Хотя риск миелотоксического действия при применении клопидогрела является достаточно низким, его возможность следует учитывать, когда у пациента, принимающего клопидогрел, развивается лихорадка и другие инфекционные проявления.
Очень редко: апластическая анемия1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови ≤30 × 109/л1.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения):
Тромбоцитопения3, гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы3, агранулоцитоз2, 3;
Апластическая анемия2, 3 / панцитопения2, 3, бицитопения3, нарушения костномозгового кроветворения3, нейтропения3, лейкопения3, гранулоцитопения3, анемия1, приобретенная гемофилия А2, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)2.
Нарушения со стороны центральной периферической нервной системы.
Нечасто:
Головная боль1, головокружение1 и парестезия1.
Редко:
Вертиго1.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения):
Изменения вкусовых ощущений2.
Нарушения со стороны пищеварительной системы.
Часто:
Желудочно-кишечные кровотечения1, диспепсия1, абдоминальные боли1, диарея1.
Нечасто:
Тошнота1, гастрит1, метеоризм1, запор1, рвота1, язва желудка1 и язва двенадцатиперстной кишки1.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения):
Колит2, 3 (включая язвенный или лимфоцитарный колит)2, панкреатит2, стоматит2, эзофагит3, ульцерация/перфорация пищевода3, эрозивный гастрит3, эрозивный дуоденит3, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки3, симптомы поражения верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия3 ( см раздел «Особые указания»), язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка)3 и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка)3, перфорация кишечника3 (эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и могут возникать при применении любой дозы АСК, а также у пациентов, как имеющих предостерегающие симптомы и анамнез серьезных желудочно-кишечных осложнений, так и не имеющих); острый панкреатит, являющийся проявлением реакции повышенной чувствительности на АСК3.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения):
Гепатит (неинфекционной природы)2, острая печеночная недостаточность2, повышение активности «печеночных» ферментов3, поражения печени, главным образом гепатоцеллюлярное3, хронический гепатит3.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Нечасто:
Кожная сыпь1, кожный зуд1.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): макулезно-папулезная, эритематозная или эксфолиативная кожная сыпь2, крапивница2, зуд2, ангионевротический отек2, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)2, острый генерализованный экзантематозный пустулез2, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявления (DRESS-синдром)2, экзема2, плоский лишай2, фиксированная кожная сыпь (единичные или множественные изменения кожи, обычно в виде эритематозных бляшек округлой или овальной формы, проявляющихся в одном и том же месте при очередном приеме препарата)3.
Нарушения со стороны иммунной системы.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения):
Анафилактоидные реакции2, сывороточная болезнь2, перекрестные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел)2 ( см раздел «Особые указания»), анафилактический шок3, усиление симптомов пищевой аллергии3.
Нарушения психики.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): спутанность сознания2, галлюцинации2.
Нарушения со стороны сосудов.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения):
Васкулит2, 3, включая пурпуру Шенлейн-Геноха3, снижение артериального давления2.
Нарушения со стороны сердца.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения):
Синдром Коуниса (аллергический коронарный синдром), обусловленный реакцией гиперчувствительности на АСК3.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения):
Бронхоспазм2, интерстициальный пневмонит2, эозинофильная пневмония2, некардиогенный отек легких при хроническом приеме препарата, связанный с реакцией гиперчувствительности3.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения):
Артралгия2, артрит2, миалгия2.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): гломерулопатия, включая гломерулонефрит2, почечная недостаточность3, острое нарушение функции почек (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, нефротическим синдромом или у пациентов, одновременно принимающих диуретики)3.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения):
Гинекомастия2.
Общие расстройства.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): лихорадка2.
Лабораторные и инструментальные данные.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения):
Отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени2, увеличение концентрации креатинина в крови2.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения):
Гипогликемия3, подагра3.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения):
Потеря слуха3, шум в ушах3.

Взаимодействие

Лекарственные средства, ассоциирующиеся с риском развития кровотечения:
Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие потенциального аддитивного эффекта. Одновременное применение лекарственных средств, ассоциирующихся с риском развития кровотечения, следует проводить с осторожностью.
Никорандил. У пациентов, принимающих одновременно никорандил и НПВП, включая АСК и ацетилсалицилат лизина, имеется повышенный риск развития тяжелых осложнений, таких как образование язв и перфораций в желудочно-кишечном тракте и желудочно-кишечные кровотечения ( см раздел «Особые указания»).
Тромболитики:
Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибринспецифических или не фибринспецифических тромболитических средств гепарина была проанализирована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически зна