Крестор

Другие названия и синонимы

Crestor.

Крестор

Действующие вещества

• Розувастатин (10 мг)

Фармакологическая группа

Статины

Крестор

Аналоги

Полные аналоги по веществу

• Розувастатин-СЗ
• Розувастатин
• Розувастатин ФТ
• Розувастатин-Виал
• Розувастатин-Ксантис

Аналоги по действию

• Тулип [Аторвастатин Аторвастатин кальций]
• Аторвастатин-OBL [Аторвастатин]
• АТОРВАСТАТИН Фармасинтез [Аторвастатин]
• Аторвастатин-ТАД [Аторвастатин]

ATX код

C10AA07 Розувастатин.

Крестор

Используется в лечении

• I70 Атеросклероз
• I64 Инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфаркт
• I25.9 Хроническая ишемическая болезнь сердца неуточненная
• I24.9 Острая ишемическая болезнь сердца неуточненная
• I21.9 Острый инфаркт миокарда неуточненный
• I15 Вторичная гипертензия
• I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия
• E78.2 Смешанная гиперлипидемия
• E78.1 Чистая гиперглицеридемия
• E78.0 Чистая гиперхолестеринемия
• Z81.2 В семейном анамнезе курение

Состав

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 табл.
активное вещество:
розувастатин (в виде розувастатина кальция)	10 мг
	20 мг
	40 мг
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 89,5/179/164,72 мг; МКЦ - 29,82/59,64/54,92 мг; кальция фосфат - 10,9/21,8/20 мг; кросповидон - 7,5/15/15 мг; магния стеарат - 1,88/3,76/3,76 мг
оболочка пленочная: лактозы моногидрат - 1,8/3,6/3,6 мг; гипромеллоза - 1,26/2,52/2,52 мг; триацетин (глицерина триацетат) - 0,36/0,72/0,72 мг; титана диоксид - 1,06/2,11/2,11 мг; краситель железа оксид красный - 0,02/0,05/0,05 мг

Крестор

Описание лекарственной формы

Таблетки, 10 мг. Круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «ZD4522 10» на одной стороне.
Таблетки, 20 мг. Круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «ZD4522 20» на одной стороне.
Таблетки, 40 мг. Овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «ZD4522» на одной стороне и «40» - на другой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 20 мг и 40 мг.
Таблетки, 10 мг. По 7 табл. в блистере из алюминиевого ламината/алюминиевой фольги, сформированном из формовочного ламината, состоящего из полиамида/мягкой алюминиевой фольги/непластифицированной ПВХ-пленки, запечатанном закаленной алюминиевой фольгой, покрытой термолаком; по 1 бл. в картонной пачке.
По 14 табл. в блистере из алюминиевого ламината/алюминиевой фольги, сформированном из формовочного ламината, состоящего из полиамида/мягкой алюминиевой фольги/непластифицированной ПВХ-пленки, запечатанном закаленной алюминиевой фольгой, покрытой термолаком; по 2, 7 или 9 бл. в картонной пачке.
Таблетки, 20 мг. По 14 табл. в блистере из алюминиевого ламината/алюминиевой фольги, сформированном из формовочного ламината, состоящего из полиамида/мягкой алюминиевой фольги/непластифицированной ПВХ-пленки, запечатанном закаленной алюминиевой фольгой, покрытой термолаком; по 2 или 9 бл. в картонной пачке.
Таблетки, 40 мг. По 7 табл. в блистере из алюминиевого ламината/алюминиевой фольги, сформированном из формовочного ламината, состоящего из полиамида/мягкой алюминиевой фольги/непластифицированной ПВХ-пленки, запечатанном закаленной алюминиевой фольгой, покрытой термолаком; по 4 бл. в картонной пачке.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие
Гиполипидемическое.

Фармакодинамика

Механизм действия.
Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы , фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина (Хс). Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез Хс и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
Розувастатин увеличивает число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Крестор снижает повышенные концентрации холестерина-ЛПНП (Хс-ЛПНП), общего Хс, триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию холестерина-липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП), а также снижает концентрации аполипопротеина В (Апо В), Хс-неЛПВП, Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-I (Апо А-I) ( см таблицы 1 и 2), снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП и Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и соотношение Aпo в/Aпo A-I.
Терапевтический эффект развивается в течение 1 нед после начала терапии препаратом Крестор, через 2 нед лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-й нед терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.
Таблица 1.
Дозозависимый эффект у больных с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb по Фредриксону) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением).

Доза	Кол-во пациентов	Хс-ЛПНП	Общий Хс	Хс-ЛПВП	ТГ	Хс-неЛПВП	Aпo в	Aпo A-I
Плацебо	13	−7	−5	3	−3	−7	−3	0
10 мг	17	−52	−36	14	−10	−48	−42	4
20 мг	17	−55	−40	8	−23	−51	−46	5
40 мг	18	−63	−46	10	−28	−60	−54	0

Таблица 2.
Дозозависимый эффект у больных с гипертриглицеридемией (тип IIb и IV по Фредриксону) (среднее процентное изменение по сравнению с исходным значением).

Доза		ТГ					Хс-ЛПОНП	ТГ-ЛПОНП
	26	1	5	1	−3	2	2	6
10 мг	23	−37	−45	−40	8	−49	−48	−39
20 мг	27	−37	−31	−34	22	−43	−49	−40
40 мг	25	−43	−43	−40	17	−51	−56	−48

Клиническая эффективность.
Крестор эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в тч у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.
У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIa и IIb типа по Фредриксону (средняя исходная концентрация Хс-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация Хс-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих Крестор в дозе 20-80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После титрования до суточной дозы 40 мг (12 нед терапии) отмечается снижение концентрации Хс-ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается концентрация Хс-ЛПНП менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих Крестор в дозе 20 и 40 мг, среднее снижение концентрации Хс-ЛПНП составляет 22%.
У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших Крестор в дозе от 5 до 40 мг 1 раз в сутки в течение 6-ти нед, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови ( см Таблицу 2).
Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации ТГ и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении концентрации Хс-ЛПВП ( см «Особые указания»).
В исследовании METEOR с участием 984 пациентов в возрасте 45-70 лет с низким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) (10-летний риск по Фрамингемской шкале менее 10%), средней концентрацией Хс-ЛПНП 4 ммоль/л (154,5 мг/дл) и субклиническим атеросклерозом (который оценивался по толщине комплекса «интима-медиа» сонных артерий - ТКИМ) изучалось влияние розувастатина на толщину комплекса «интима-медиа».
Пациенты получали розувастатин в дозе 40 мг/сут либо плацебо в течение 2 лет. Терапия розувастатином значительно замедляла скорость прогрессирования максимальной ТКИМ для 12 сегментов сонной артерии по сравнению с плацебо с различием на −0,0145 мм/год (95% ДИ: от −0,0196 до −0,0093; рРезультаты проведенного исследования JUPITER (Обоснование применения статинов для первичной профилактики: интервенционное исследование по оценке розувастатина) у 17802 пациентов показали, что розувастатин существенно снижал риск развития сердечно-сосудистых осложнений (252 в группе плацебо по сравнению с 142 в группе розувастатина) (р

Фармакокинетика

Абсорбция и распределение.
Cmax розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.
Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза Хс и метаболизма Хс-ЛПНП. dVd розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм.
Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент сYP2C9. Изоферменты сYP2С19, сYP3А4 и сYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.
Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил розувастатина и лактоновые метаболиты. N-десметил розувастатина примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.
Выведение.
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный период полувыведения (1/2T1/2) составляет примерно 19 1/2T1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность.
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.
Особые популяции больных.
Возраст и пол. Пол и возраст не оказывают клинически значимое влияние на фармакокинетику розувастатина.
Этнические группы. Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и maxCmax розувастатина у пациентов азиатской группы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и maxCmax в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.
Почечная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметил озувастатина существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметил розувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность. У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности не выявлено увеличение 1/2T1/2 розувастатина у пациентов с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение 1/2T1/2, по крайней мере в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , в тч Крестор, связываются с транспортными белками OATP1B1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и вCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) с.521CC и ABCG2 (BCRP) с.421AA отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521TT и ABCG2 с.421CC.

Показания к применению

Первичная гиперхолестеринемия по Фредриксону (тип IIa. Включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете. Когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например физические упражнения. Снижение массы тела) оказываются недостаточными;
Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидоснижающей терапии (например ЛПНП-аферез) или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна;
Гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону) в качестве дополнения к диете;
Замедление прогрессирования атеросклероза, в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего Хс и Хс-ЛПНП;
Первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульт. Инфаркт. Артериальная реваскуляризация) у взрослых пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца. Но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин. Повышенная концентрация С-реактивного белка (≥2 мг/л) при наличии как минимум одного из дополнительных факторов риска. Таких как артериальная гипертензия. Низкая концентрация Хс-ЛПВП. Курение. Семейный анамнез раннего начала ишемической болезни сердца).

Противопоказания

Таблетки, 10 и 20 мг:
Повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;
Заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН);
Выраженные нарушения функции почек (Cl креатинина менее 30 мл/мин);
Миопатия;
Одновременный прием циклоспорина;
У женщин: беременность, период лактации, отсутствие адекватных методов контрацепции;
Пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложнений;
Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).
Таблетки, 40 мг:
Пациенты с факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза, а именно:
- почечная недостаточность средней степени тяжести (Cl креатинина менее 60 мл/мин);
- гипотиреоз;
- личный или семейный анамнез мышечных заболеваний;
- миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
Чрезмерное употребление алкоголя;
Состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;
Одновременный прием фибратов;
Пациенты азиатской расы;
С осторожностью.
Таблетки, 10 и 20 мг. Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность. Гипотиреоз. Личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов. Чрезмерное употребление алкоголя. Возраст старше 65 лет. Состояния. При которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина. Расовая принадлежность (азиатская раса). Одновременное назначение с фибратами ( см «Фармакокинетика»). Заболевания печени в анамнезе. Сепсис. Артериальная гипотензия. Обширные хирургические вмешательства. Травмы. Тяжелые метаболические. Эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.
Таблетки, 40 мг. Почечная недостаточность легкой степени тяжести (Cl креатинина более 60 мл/мин). Возраст старше 65 лет. Заболевания печени в анамнезе. Сепсис. Артериальная гипотензия. Обширные хирургические вмешательства. Травмы. Тяжелые метаболические. Эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.
Применение в педиатрической практике.
Эффективность и безопасность применения препарата у детей до 18 лет не установлена. Опыт применения препарата в педиатрической практике ограничен небольшим количеством детей (от 8 лет и старше) с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией. В настоящее время не рекомендуется применять Крестор у детей до 18 лет.
Пациенты с печеночной недостаточностью.
Данные или опыт применения препарата у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствуют ( см «Фармакодинамика», «Особые указания»).

При беременности и кормлении грудью

Крестор противопоказан при беременности и в период лактации.
Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.
Поскольку Хс и другие продукты биосинтеза Хс важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных.
В случае возникновения беременности в процессе терапии прием препарата должен быть прекращен немедленно.
Данные в отношении выделения розувастатина с грудным молоком отсутствуют, поэтому в период грудного кормления прием препарата необходимо прекратить ( см «Противопоказания»).

Способ применения и дозы

Внутрь, не разжевывая и не измельчая таблетку, проглатывая целиком, запивая водой. Препарат может назначаться в любое время суток, независимо от приема пищи.
До начала терапии препаратом Крестор пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Доза препарата должна подбираться индивидуально, в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевой концентрации липидов.
Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , должна составлять 5 или 10 мг препарата Крестор 1 раз в сутки. При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивидуальной концентрацией Хс и принимать во внимание возможный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости, доза может быть увеличена до большей через 4 нед ( см «Фармакодинамика»).
В связи с возможным развитием побочных эффектов при приеме дозы 40 мг по сравнению с более низкими дозами препарата ( см «Побочные действия»), увеличение дозы до 40 мг, после дополнительного приема дозы выше рекомендуемой начальной дозы в течение 4 нед терапии, может проводиться только у пациентов с тяжелой степенью гиперхолестеринемии и с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приеме дозы 20 мг, и которые будут находиться под наблюдением специалиста ( см «Особые указания»). Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг.
Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу. После 2-4 нед терапии и/или при повышении дозы препарата Крестор необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).
Пожилые пациенты. Не требуется коррекция дозы.
Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин) применение препарата Крестор противопоказано. Противопоказано применение препарата в дозе 40 мг у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (Cl креатинина 30-60 мл/мин) ( см «Особые указания», «Фармакодинамика»). Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Крестор противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе ( см «Противопоказания»).
Особые популяции.
Этнические группы. При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина у японцев и китайцев ( см «Особые указания»). Следует учитывать данный факт при назначении препарата Крестор данным группам пациентов. При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам монголоидной расы ( см «Противопоказания»).
Генетический полиморфизм. У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) с.521CC и ABCG2 (BCRP) с.421AA отмечалось увеличение AUC розувастатина по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521TT и ABCG2 с.421CC. Для пациентов-носителей генотипов a521CC или с.421AA рекомендуемая максимальная доза препарата Крестор составляет 20 мг 1 раз в сутки ( см «Фармакокинетика», «Особые указания» и «Взаимодействие»).
Пациенты, предрасположенные к миопатии. Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, которые могут указывать на предрасположенность к развитию миопатии ( см «Противопоказания»). При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг ( см «Противопоказания»).
Сопутствующая терапия.
Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, c OATP1B1 и вCRP). При совместном применении препарата Крестор с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз) ( см «Особые указания» и «Взаимодействие»). Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением совместно с препаратом Крестор. В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Крестор. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Крестор и рассмотреть возможность снижения его дозы ( см «Взаимодействие»).

Побочные эффекты

Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме препарата Крестор, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , частота возникновения побочных эффектов носит в основном дозозависимый характер.
Частота возникновения нежелательных эффектов представлена следующим образом: часто (>1/100, 1/1000, 1/10000, Иммунная система. Редко - реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.
Эндокринная система. Часто - сахарный диабет 2-го типа.
Со стороны ЦНС. Часто - головная боль, головокружение.
Со стороны пищеварительного тракта. Часто - запор, тошнота, боли в животе; редко - панкреатит.
Со стороны кожных покровов. Нечасто - кожный зуд, сыпь, крапивница.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - миалгия; редко - миопатия (включая миозит), рабдомиолиз.
Прочие. Часто - астенический синдром.
Со стороны мочевыводящей системы. У пациентов, получавших Крестор, может выявляться протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдаются менее чем у 1% пациентов, получающих 10-20 мг препарата, и приблизительно у 3% пациентов, получающих 40 мг препарата. Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: при применении препарата Крестор во всех дозировках и в особенности при приеме доз препарата, превышающих 20 мг - миалгия, миопатия (включая миозит); в редких случаях - рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее. Дозозависимое повышение активности КФК наблюдается у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения уровня КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) терапия должна быть приостановлена ( см «Особые указания»).
Со стороны печени. При применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности «печеночных» трансаминаз у незначительного числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.
Лабораторные показатели. При применении препарата Крестор наблюдались следующие изменения лабораторных показателей - повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности ГГТП, ЩФ, признаки нарушения функции щитовидной железы.
Постмаркетинговое применение.
Сообщалось о следующих побочных эффектах в постмаркетинговом применении препарата Крестор.
Со стороны пищеварительного тракта. Очень редко - желтуха, гепатит; редко - повышение активности «печеночных» трансаминаз; неуточненной частоты - диарея.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко - артралгия; неуточненной частоты - иммуно-опосредованная некротизирующая миопатия.
Со стороны ЦНС. Очень редко - потеря или снижение памяти; неуточненной частоты - периферическая нейропатия.
Со стороны дыхательной системы. Неуточненной частоты - кашель, одышка.
Со стороны мочевыводящей системы. Очень редко - гематурия.
Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки. Неуточненной частоты - синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Неуточненной частоты - гинекомастия.
Прочие. Неуточненной частоты - периферические отеки.
При применении некоторых статинов сообщалось о следующих побочных эффектах: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и «кошмарные» сновидения, сексуальная дисфункция. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении препаратов ( см «Особые указания»).

Взаимодействие

Влияние применения других препаратов на розувастатин.
Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности с OATP1B1 и вCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме и повышенным риском развития миопатии ( см таблицу 3, «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
Циклоспорин. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев ( см таблицу 3). Не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Крестор противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин ( см «Противопоказания»).
Ингибиторы протеазы ВИЧ: несмотря на то что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина ( см таблицу 3). Фармакокинетическое исследование по одновременному применению 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев показало приблизительно двукратное и пятикратное увеличению AUC0-24 и maxCmax розувастатина соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ при лечении пациентов с ВИЧ не рекомендуется ( см «Способ применения и дозы», «Особые указания», таблицу 3).
Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза maxCmax розувастатина в плазме крови и AUC розувастатина ( см «Особые указания»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратами, возможно фармакодинамическое взаимодействие.
Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии ( см «Особые указания»). При одновременном приеме препарата с гемфиброзилом, фибратами, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) пациентам рекомендуется начальная доза препарата 5 мг, прием в дозе 40 мг противопоказан при совместном назначении с фибратами ( см «Противопоказания», «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
Эзетимиб. Одновременное применение препарата Крестор в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией ( см таблицу 3). Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия препарата Крестор и эзетимиба.
Антациды. Одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминий и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и maxCmax розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.
Изоферменты цитохрома Р450: результаты исследований in vivo >in vivo и in vitro >in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих ферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими ЛС на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома P450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов сYP2C9 и сYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов сYP2A6 и сYP3A4).
Фузидовая кислота. Исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось. Как и при приеме других статинов, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при совместном приеме розувастатина и фузидовой кислоты. Необходимо пристально наблюдать за пациентами. При необходимости возможно временное прекращение приема розувастатина.
Взаимодействие с ЛС, которое требует коррекции дозы розувастатина ( см таблицу 3).
Дозу препарата Крестор следует корректировать при необходимости его совместного применения с ЛС, увеличивающими экспозицию к розувастатину. Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением совместно с препаратом Крестор. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза препарата Крестор должна составлять 5 мг 1 раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Крестор так, чтобы ожидаемая экспозиция к розувастатину не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения ЛС, взаимодействующих с розувастатином. Например максимальная суточная доза препарата Крестор при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).
Таблица 3.
Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC, данные приведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований.

Режим сопутствующей терапии	Режим приема розувастатина	Изменение экспозиции (AUC) розувастатина
Циклоспорин 75-200 мг 2 раза в сут., 6 мес	10 мг 1 раз в сут., 10 дней	Увеличение в 7,1 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сут., 8 дней	10 мг однократно	Увеличение в 3,1 раза
Симепревир 152 мг 1 раз в сут., 7 дней		Увеличение в 2,8 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сут., 17 дней	20 мг 1 раз в сут., 7 дней	Увеличение в 2,1 раза
Клопидогрел 300 мг (нагрузочная доза), затем - 75 мг через 24 ч	20 мг однократно	Увеличение в 2 раза
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сут., 7 дней	80 мг однократно	Увеличение в 1,9 раза
Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сут., 10 дней		Увеличение в 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сут., 7 дней	10 мг 1 раз в сут., 7 дней	Увеличение в 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в сут., 11 дней		Увеличение в 1,4 раза
Дронедарон 400 мг 2 раза в сут	Нет данных
Итраконазол 200 мг 1 раз в сут., 5 дней	10 или 80 мг однократно
Эзетимиб 10 мг 1 раз в сут., 14 дней	10 мг 1 раз в сутки, 14 дней	Увеличение в 1,2 раза
Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сут., 8 дней		Без изменений
Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней	40 мг 7 дней
Силимарин 140 мг 3 раза в сут., 5 дней
Фенофибрат 67 мг 3 раза в сут.7 дней	10 мг 7 дней
Рифампин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней
Кетоконазол 200 мг 2 раза в сут., 7 дней
Флуконазол 200 мг 1 раз в сут., 11 дней
Эритромицин 500 мг 4 раза в сут., 7 дней		Снижение на 28%
Байкалин 50 мг 3 раза в сут., 14 дней		Снижение на 47%

Влияние применения розувастатина на другие препараты.
Антагонисты витамина К. Начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению МНО. Отмена розувастатина или снижение дозы препарата может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контроль МНО.
Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия. Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26 и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы перора