Кстанди

Основная информация

( +2)

Другие названия и синонимы

Xtandi.

Действующие вещества

Энзалутамид

Фармакологическая группа

Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов || Антиандрогены

Аналоги по действию

Эрлеада [Апалутамид]
Анандрон [Нилутамид]
Абиратерон НВ [Абиратерон]
Абитера [Абиратерон]

ATX код

L02BB04 Энзалутамид.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Список литературы

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016 и www.rxlist.com, 2015.

Характеристика вещества

Антиандрогенное средство.
RxList.
Белое кристаллическое негигроскопичное твердое вещество, практически нерастворимое в воде. Молекулярная масса 464,44.

Фармакодинамика

Фармакодинамика.
Механизм действия. Рак предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов. Несмотря на низкие или даже неопределяемые уровни андрогенов в плазме крови, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию болезни. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Энзалутамид является сильным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, угнетает ядерную транслокацию активированных рецепторов и ингибирует связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенам. Лечение энзалутамидом подавляет рост клеток опухоли предстательной железы и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. В доклинических исследованиях у энзалутамида отсутствовала активность агониста андрогенных рецепторов.
В ходе клинического исследования III фазы у пациентов после неэффективности химиотерапии доцетакселом, у 54% пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось по крайней мере 50% снижение уровня ПСА по сравнению с исходным.
Клиническая эффективность и безопасность.
Эффективность энзалутамида была установлена в двух рандомизированных плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследованиях III фазы (CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL) у пациентов с прогрессирующим метастатическим раком предстательной железы, у которых прогрессия заболевания наблюдалась на фоне антиандрогенной терапии (при использовании аналогов ГнРГ или после билатеральной орхиэктомии). В исследовании PREVAIL принимали участие пациенты, не получавшие химиотерапию; в исследовании AFFIRM - пациенты, получавшие до этого химиотерапию с использованием доцетаксела. Все пациенты продолжали прием аналогов ГнРГ или перенесли билатеральную орхиэктомию.
Исследование MDV3100-03 (PREVAIL) (пациенты, не получавшие химиотерапию). 1717 пациентов без симптомов или с умеренно выраженными симптомами были рандомизированы 1:1 в группу энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в день (N=872) либо плацебо 1 раз в день (N=845).
Предварительно запланированный промежуточный анализ общей выживаемости показал, что лечение энзалутамидом приводило к статистически достоверному увеличению общей выживаемости по сравнению с плацебо со снижением риска смерти на 29,4% (отношение рисков (ОР)=0,706 (95% ДИ: 0,596; 0,837), р Анализ беспрогрессивной выживаемости по радиологическим критериям (рБПВ) продемонстрировал статистически достоверное улучшение между группами пациентов со снижением риска радиографической прогрессии или смерти на 81,4% в группе получавших энзалутамид (ОР=0,186 (95% ДИ: 0,149; 0,231), р В дополнение к составным первичным показателям эффективности статистически достоверное улучшение было продемонстрировано в отношении следующих проспективно определенных конечных точек. Медиана времени до начала цитотоксической химиотерапии составила 28 мес в группе получавших энзалутамид и 10,8 мес в группе получавших плацебо (ОР=0,350 (95% ДИ: 0,303; 0,403), р Доля пациентов в группе получавших энзалутамид с исходно определявшимся заболеванием и имевших объективный ответ со стороны мягких тканей составила 58,8% (95% ДИ: 53,8; 63,7) по сравнению с 5% (95% ДИ: 3; 7,7) у пациентов получавших плацебо. Абсолютное различие в объективном ответе со стороны мягких тканей между группами пациентов, получавших энзалутамид и плацебо, составило 53,9% (95% ДИ: 48,5%; 59,1%), р Энзалутамид достоверно снижал риск первого костного осложнения на 28% (ОР=0,718 (95% ДИ: 0,61; 0,844), р 50% от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, - 78 против 3,5% (различие 74,5%, р Медиана времени до ПСА-прогрессии по критериям PCWG2 составила 11,2 мес для пациентов, получавших энзалутамид, и 2,8 мес для пациентов в группе плацебо (ОР=0,169, (95% ДИ: 0,147; 0,195), р Лечение энзалутамидом снижало риск ухудшения по шкале FACT-Р на 37,5% по сравнению с плацебо (р Исследование сRPC2 (AFFIRM) (пациенты, получавшие химиотерапию). Эффективность и безопасность энзалутамида у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ), которые получали доцетаксел и использовали аналог ГнРГ или перенесли орхиэктомию, оценивалась в рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании III фазы. 1199 пациентов были рандомизированы 2:1 в группу энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в день (N=800) либо плацебо 1 раз в день (N=399).
Запланированный по протоколу промежуточный анализ после 520 смертей продемонстрировал статистически значимое превосходство в общей выживаемости у пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с пациентами из группы плацебо: медиана выживаемости 18,4 и 13,6 мес соответственно (ОР=0,631 (95% ДИ: 0,529; 0,752), р РБПВ (оценка исследователей с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей на терапию (RESICT), версия 1,1 для мягких тканей и появление 2 или более поражений костей на остеосцинтиграфии) составила 8,3 мес у пациентов, получавших энзалутамид, и 2,9 мес у пациентов, получавших плацебо (ОР=0,404 (95% ДИ: 0,35; 0,466), р Медиана времени до появления первого костного осложнения составила 16,7 мес у пациентов, получавших энзалутамид, и 13,3 мес у пациентов, получавших плацебо (ОР=0,688 (95% ДИ: 0,566; 0,835), р Пожилые люди. Среди 1671 пациента, получавшего энзалутамид в исследованиях фазы III, 1261 пациент (75%) был в возрасте 65 лет и старше и 516 пациентов (31%) были в возрасте 75 лет и старше. У данных пожилых и более молодых пациентов не отмечалось каких- либо различий в безопасности и эффективности.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика энзалутамида была изучена у больных раком предстательной железы и здоровых добровольцев. Средний Т1/2 энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 5,8 сут (диапазон 2,8-10,2), а ssCss достигается примерно через 1 мес. При ежедневном пероральном применении энзалутамид аккумулируется примерно в 8,3 раза быстрее разовой дозы. Суточные колебания концентрации в плазме крови незначительные (соотношение от пика до минимума - 1,25). Выведение энзалутамида главным образом осуществляется путем печеночного метаболизма с образованием активного метаболита, который аналогичен по активности энзалутамиду и циркулирует в плазме примерно в той же концентрации, что и энзалутамид.
Абсорбция. Сmax энзалутамида у пациентов наблюдалась через 1-2 ч после приема. На основе изучения баланса массы у людей, всасывание при пероральном приеме энзалутамида оценивается по меньшей мере на уровне 84,2%. Энзалутамид не является субстратом эффлюксных транспортеров P-gp или вCRP. Стабильный уровень, среднее значение Сmax энзалутамида и его активного метаболита составляют 16,6 пг/мл (коэффициент вариации (CV) 23%) и 12,7 пг/мл (CV 30%) соответственно.
Прием пищи не оказывает значимое влияние на степень абсорбции энзалутамида. В клинических исследованиях энзалутамид применялся независимо от приема пищи.
Распределение. Средний dVd энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 110 л (CV 29%). dVd энзалутамида больше, чем общий объем жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях. Исследования на грызунах показали, что энзалутамид и его активный метаболит могут проникать через ГЭБ.
Энзалутамид на 97-98% связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином. Активный метаболит связывается с белками плазмы на 95%. В исследованиях in vitro >in vitro не отмечалось замещение связывания с белками плазмы между энзалутамидом и другими ЛС с высокой связывающей способностью (варфарин, ибупрофен и салициловая кислота).
Метаболизм. Энзалутамид активно метаболизируется. В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита: N-десметилэнзалутамид (активный) и производное соединение карбоновой кислоты (неактивный). Энзалутамид метаболизируется ферментами сYP2C8 и в меньшей степени сYP3A4/5, которые играют важную роль в формировании активного метаболита. В исследовании in vitro >in vitro N-десметилэнзалутамид метаболизируется до метаболита карбоновой кислоты за счет карбоксилэстеразы 1, которая также играет небольшую роль в метаболизме энзалутамида до метаболита карбоновой кислоты. N-десметилэнзалутамид не метаболизировался ферментами сYP in vitro >in vitro.
В условиях клинического применения энзалутамид является сильным индуктором фермента сYP3A4, умеренным индуктором ферментов сYP2C9 и сYP2C19 и не имеет клинически значимое влияние на фермент сYP2C8.
Выведение. Средний кажущийся клиренс энзалутамида у пациентов составляет от 0,52 до 0,564 л/ При пероральном приеме меченного 14С-энзалутамида к 77-му дню выводилось приблизительно 84,6% радиоактивной дозы: 71% - почками (в первую очередь в виде неактивного метаболита с незначительным количеством энзалутамида и активного метаболита) и 13,6% - через кишечник (0,39% дозы энзалутамида в неизмененном виде).
Данные лабораторных исследований показывают, что энзалутамид не является субстратом для ОАТР1В1, ОАТР1В3 или ОСТ1 и N-десметилэнзалутамид не является субстратом для P-gp и вCRP.
Данные лабораторных исследований показывают, что энзалутамид и его основные метаболиты при клинически значимых концентрациях не ингибируют транспортеры ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ2 или ОАТ1.
Линейность. В диапазоне доз от 40 до 160 мг серьезных отклонений от пропорциональности дозе не наблюдается. Значения стабильного уровня сmin энзалутамида и его активного метаболита у отдельных пациентов оставались неизменными в течение более одного года терапии, демонстрируя временную линейную фармакокинетику после достижения стабильного уровня концентрации.
Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов.
Почечная недостаточность. Исследования по применению энзалутамида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Пациенты с уровнем сывороточного креатинина >177 мкмоль/л (2 мг/дл) были исключены из клинических исследований. Основываясь на популяционном анализе фармакокинетики, у пациентов со значениями сl креатинина >30 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта) коррекция дозы не требуется. Энзалутамид не изучался у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина Печеночная недостаточность. Фармакокинетика энзалутамида была изучена у пациентов с исходной легкой (N=6) или умеренной (N=8) печеночной недостаточностью (классы А и В по шкале Чайлд-Пью соответственно) и 14 пациентов из контрольной группы с нормальной функцией печени. После однократного перорального приема энзалутамида в дозе 160 мг значения AUC и Сmax энзалутамида у пациентов с легкой печеночной недостаточностью увеличились на 5 и 24% соответственно, а у пациентов с умеренными нарушениями функции печени увеличились на 29% и снизились на 11% соответственно по сравнению с контрольной группой. В расчете на сумму несвязанного энзалутамида плюс несвязанный активный метаболит значения AUC и Сmax у пациентов с легкими нарушениями функции печени увеличились на 14 и 19% соответственно, a у пациентов с умеренными нарушениями увеличились на 14% и снизились на 17% соответственно по сравнению с контрольной группой. Однако у пациентов в группе с умеренной печеночной недостаточностью наблюдалось незначительное ухудшение параметров, указывающее на снижение метаболической функции (альбумин, ПВ), и, следовательно, нельзя исключить, что этот эффект у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью может быть выше.
Пациенты с исходной тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд- Пью) были исключены из клинических исследований.
Раса. Большинство пациентов, участвовавших в клинических исследованиях (>84%), были европейцами. По данным исследования фармакокинетики у пациентов с раком предстательной железы в Японии, не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетике между европейцами и японцами. Данных для оценки потенциальных различий фармакокинетики энзалутамида между другими расами недостаточно.
Пожилые люди. Не было отмечено клинически значимое влияние возраста на фармакокинетику энзалутамида. Коррекция дозы у пожилых людей не требуется.
RxList.com.
Фармакодинамика.
Электрофизиология сердца.
Влияние энзалутамида в дозе 160 мг/сут в состоянии равновесия на интервал QTc оценивалось у 796 пациентов с метастатическим КРРПЖ. Не выявлено значительных различий (>20 мс) между средними изменениями интервала QT по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших энталузамид, и пациентов, получавших плацебо, при оценке по формуле Фредерика. Тем не менее нельзя исключить небольшое увеличение среднего интервала QTc ( Фармакокинетика.
Фармакокинетические параметры энзалутамида и его основного активного метаболита N-десметилэнзалутамида оценивались у пациентов с метастатическим КРРПЖ и здоровых добровольцев (мужчин). Уровни энзалутамида в плазме крови адекватно описывались двухкамерной фармакокинетической моделью с абсорбцией первого порядка.
Абсорбция. После перорального применения энзалутамида в дозе 160 мг/сут у пациентов с метастатическим КРРПЖ среднее maxTmax в пламе крови составляет 1 ч (диапазон 0,5-3 ч). В состоянии равновесия cредние значения maxCmax энзалутамида и N-десметилэнзалутамида в плазме крови составляют 16,6 (коэффициент вариации 23%) и 12,7 (коэффициент вариации 30%) мкг/мл соответственно; сmin перед введением следующей дозы - 11,4 (коэффициент вариации 26%) и 13 (коэффициент вариации 30%) мкг/мл соответственно.
В режиме ежесуточного дозирования состояние равновесия достигается к 28-му дню, и кумуляция энзалутамида приблизительно в 8,3 раза выше по сравнению с однократной дозой. Суточные колебания плазменной концентрации энзалутамида низкие (соотношение Сmax и сmin 1,25). В состоянии равновесия фармакокинетические параметры энзалутамида приблизительно пропорциональны дозе в интервале доз 30-360 мг).
Разовую дозу энзалутамида 160 мг получали здоровые добровольцы вместе с пищей с высоким содержанием жиров или натощак. Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывал влияние на AUC энзалутамида и N-десметилэнзалутамида.
Распределение. Средний кажущийся dVd энзалутамида у пациентов после однократной дозы составляет 110 л (коэффициент вариации 29%).
Энзалутамид на 97-98% связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином, связывание N-десметилэнзалутамида с белками плазмы - 95%. В исследованиях in vitro >in vitro не выявлено вытеснение из связи с белками между энзалутамидом и другими ЛС с высокой связью с белками плазмы (варфарин, ибупрофен и салициловая кислота) в клинически значимых концентрациях.
Метаболизм. После однократного перорального применения 160 мг 14C-энзалутамида образцы плазмы анализировали на наличие энзалутамида и его метаболитов в течение 77 дней после приема. Энзалутамид, N-десметилэнзалутамид и основной неактивный метаболит в виде карбоновой кислоты составляли 88% радиоактивности в плазме, занимая соответственно 30, 49 и 10% общей 14C-AUC0-inf.
В метаболизме энзалутамида in vitro >in vitro участвуют сYP2C8 и сYP3A4 человека. По данным in vivo >in vivo и in vitro >in vitro исследований, основным ферментом, ответственным за образование активного метаболита (N-десметилэнзалутамид), является сYP2C8.
По данным исследований in vitro >in vitro N-десметилэнзалутамид не является субстратом сYP1A1, сYP1A2, сYP2A6, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C18, сYP2C19, сYP2D6, сYP2E1 и сYP3A4/5.
Выведение. Основным путем выведения энзалутамида является печеночный метаболизм. После однократного перорального применения 160 мг 14C-энзалутамида 85% радиоактивности выводится к 77-му дню после приема, из них 77% с мочой (включая только следы энзалутамида и N-десметилэнзалутамида) и 14% с фекалиями (0,4% введенной дозы в виде неизмененного энзалутамида и 1% - в виде N-десметилэнзалутамида). Средний кажущийся клиренс энзалутамида у пациентов после однократной пероральной дозы составляет 0,56 л/ч (диапазон 0,33-1,01 л/ч).
Средний конечный 1/2T1/2 энзалутамида у пациентов после однократной пероральной дозы составляет 5,8 дня (диапазон 2,8-10,2 дня). После применения однократной пероральной дозы энзалутамида 160 мг у здоровых добровольцев средний конечный 1/2T1/2 N-десметилэнзалутамида составляет приблизительно 7,8-8,6 дня).
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. Популяционный фармакокинетический анализ (основанный на сведениях о исходном состоянии функции почек) был выполнен по данным от 59 здоровых добровольцев (мужчин) и 296 пациентов с метастатическим КРРПЖ, включенных в клинические испытания, в тч 512 пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин), 332 пациента с легкой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 60-90 мл/мин), 88 пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 30-60 мл/мин) и 1 пациент с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина Печеночная недостаточность. Плазменные фармакокинетические параметры энзалутамида и N-десметилэнзалутамида оценивали у добровольцев с нормальной функцией печени (N=22) и исходной легкой (N=8, класс A по шкале Чайлд-Пью), умеренной (N=8, класс в по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (N=8, класс с по шкале Чайлд-Пью) почечной недостаточностью. Энзалутамид применяли в разовой дозе 160 мг. Суммарный AUC энзалутамида и N-десметилэнзалутамида был аналогичным у добровольцев с легкой, умеренной или тяжелой исходной печеночной недостаточностью и добровольцев с нормальной функцией печени.
Масса тела и возраст. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что масса тела (диапазон 46-163 кг) и возраст (диапазон 41-92 года) не оказывали клинически значимое влияние на экспозицию энзалутамида.
Пол. Влияние пола на фармакокинетику энзалутамида не оценивалось.
Раса. Большая часть пациентов, включенных в рандомизированные клинические испытания были европеоидной расы (85%). Фармакокинетические данные японцев с раком предстательной железы показали, что отсутствуют клинически значимые различия в экспозиции между японцами и лицами европеоидной расы. Отсутствуют достаточные данные для оценки возможных различий в фармакокинетических параметрах энзалутамида у других рас.

Показания к применению

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы.

Используется в лечении

C61 Злокачественное новообразование предстательной железы

Противопоказания

Гиперчувствительность; противопоказан женщинам и детям; тяжелое нарушение функции печени.

Ограничения к использованию

Риск развития судорог. Энзалутамид следует применять с осторожностью у пациентов, страдающих эпилептическими припадками или имеющих другие предрасполагающие факторы, включая, но не ограничиваясь следующими: травмы головного мозга, инсульт, первичные опухоли головного мозга или метастазы в головной мозг, алкоголизм. Кроме того, риск развития судорог может быть повышен у пациентов, получающих сопутствующую терапию ЛС, снижающими порог судорожной готовности.
Синдром обратимой задней энцефалопатии. В ходе применения энзалутамида были зарегистрированы редкие сообщения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии. Синдром обратимой задней энцефалопатии - редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может характеризоваться быстро развивающимися симптомами, такими как судороги, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие зрительные и неврологические расстройства, сопровождаемые или несопровождаемые гипертензией. Диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга, лучше всего результатами МРТ. Рекомендуется прекратить прием энзалутамида при подтвержденном диагнозе.
Одновременное применение с другими ЛС. Энзалутамид является сильным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих часто используемых ЛС. Поэтому, начиная лечение энзалутамидом, необходимо провести анализ сопутствующих ЛС. Следует избегать одновременного применения энзалутамида с ЛС, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или транспортеров, если их терапевтическое воздействие имеет большое значение для пациента, а также если на основании контроля эффективности или концентрации в плазме невозможно скорректировать дозу.
Следует избегать одновременного применения с варфарином и кумаринподобными антикоагулянтами. Если энзалутамид используется совместно с антикоагулянтом, который метаболизируется ферментом сYP2C9 (например варфарин или аценокумарол), требуется дополнительный контроль МНО.
Почечная недостаточность. С осторожностью следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, действие энзалутамида в этой группе пациентов не изучено.
Печеночная недостаточность. С осторожностью следует назначать пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью), отсутствуют конечные данные о применении энзалутамида у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Поскольку нет данных о применении энзалутамида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, и энзалутамид выводится главным образом через печень, его не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью).
Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания. В исследования III фазы не были включены пациенты, которые недавно перенесли инфаркт миокарда (в течение последних 6 мес) или страдают нестабильной стенокардией (в течение последних 3 мес), сердечной недостаточностью класса III или IV по шкале NYHA, за исключением пациентов с ФВЛЖ >45%, брадикардией или неконтролируемой артериальной гипертензией. Это необходимо принимать во внимание при назначении энзалутамида таким пациентам.
Андрогендепривационная терапия может удлинять интервал QT. У пациентов с наличием удлиненного интервала QT или с предрасполагающими факторами и пациентов, получающих сопутствующую терапию ЛС, которые могут удлинять интервал QT, врачи перед назначением энзалутамида должны оценить соотношение пользы и риска, включая возможность возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Сопутствующая химиотерапия. Безопасность и эффективность одновременного применения энзалутамида с цитотоксической химиотерапией не установлена. Одновременное назначение энзалутамида не оказывает клинически значимый эффект на фармакокинетику доцетаксела, вводимого в/в, однако нельзя исключать увеличение частоты нейтропении, вызванной приемом доцетаксела.

При беременности и кормлении грудью

Нет данных о применении энзалутамида у женщин во время беременности, он не предназначен для использования у женщин детородного возраста.
Энзалутамид противопоказан беременным женщинам и женщинам детородного возраста.
Контрацепция для мужчин и женщин. Нет данных, присутствует ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет сексуальный контакт с беременной женщиной, во время и в течение 3 мес после лечения энзалутамидом требуется использование презерватива, наряду с другими эффективными методами контрацепции.
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность энзалутамида.

Побочные эффекты

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются астения/повышенная утомляемость, приливы, головная боль и гипертония. Другие важные нежелательные реакции включают падения, непатологические переломы, когнитивные расстройства и нейтропению.
Судороги наблюдались у 0,4% пациентов в группе энзалутамида и 0,1% пациентов в группе плацебо.
Ниже приведены распределенные по частоте встречаемости нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований. Частота встречаемости классифицирована как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, Со стороны кроветворной и лимфатической системы. Нечасто - лейкопения, нейтропения.
Со стороны иммунной системы. Неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) - отек языка, губ, глотки.
Системные нарушения. Очень часто - астения/усталость.
Нарушения психики. Часто - чувство страха; нечасто - визуальные галлюцинации.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - ухудшение памяти, потеря памяти, нарушение внимания, синдром беспокойных ног; нечасто - когнитивные расстройства, судороги; неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) - синдром задней обратимой энцефалопатии.
Со стороны репродуктивной системы и грудных желез. Часто - гинекомастия.
Со стороны ССС. Очень часто - приливы, гипертония; неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) - удлинение интервала QT.
Со стороны ЖКТ. Неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) - тошнота, рвота.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - сухость кожи, кожный зуд; неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) - сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - переломы (любые переломы, за исключением патологических); неизвестно (сообщения, полученные в постмаркетинговый период) - миалгия, мышечный спазм, мышечная слабость, боль в спине.
Травмы, отравления и осложнения, вызванные проведением исследовательских процедур: часто - падения.
Судороги. В ходе клинических исследований III фазы судороги отмечались у 7 (0,4%) из 1671 пациента, которые ежедневно принимали энзалутамид в дозе 160 мг, и у 1 пациента (В исследовании AFFIRM судороги наблюдались у 6 из 800 пациентов (0,8%), которые получали 160 мг/сут энзалутамида после перенесенной химиотерапии, в то время как у пациентов, получавших плацебо, судорог не наблюдалось. Потенциально способствующие факторы, которые могли увеличить риск развития судорог, присутствовали у некоторых из этих пациентов. В исследовании PREVAIL судороги наблюдались у 1 из 871 пациента (0,1%), не получавшего химиотерапию и получавшего 160 мг/сут энзалутамида, и у 1 пациента (0,1%), получавшего плацебо.
Механизм, посредством которого энзалутамид может снижать порог судорожной готовности, неизвестен. Однако он может быть связан с данными исследований in vitro >in vitro, которые показали, что энзалутамид и его активный метаболит связываются и могут ингибировать активность хлорных каналов ГАМК-рецепторов.
RxList.
Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах описания:
- судороги ( см Меры предосторожности);
- синдром обратимой задней энцефалопатии ( см «Меры предосторожности»).
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Были проведены 2 рандомизированные клинические испытания с участием пациентов с метастатическим раком предстательной железы, который прогрессировал на фоне проведения антиандрогенной терапии (терапия ГнРГ или билатеральная орхиэктомия) и получил определение как метастатический КРРПЖ. В обоих исследованиях пациенты получали перорально энзалутамид в дозе 160 мг 1 раз в сутки в основной группе и плацебо - в контрольной. Все пациенты продолжали антиандрогенную терапию. Пациентам разрешалось, но не требовалось, получать ГКС.
Наиболее распространенными побочными реакциями (≥10%), которые возникали чаще в группе пациентов, получавших энзалутамид (≥2% выше чем в группе плацебо), в этих двух рандомизированных клинических испытаниях были астения/повышенная утомляемость, боль в спине, снижение аппетита, запор, артралгия, диарея, приливы, инфекция верхних дыхательных путей, периферический отек, одышка, скелетно-мышечная боль, понижение массы тела, головная боль, гипертензия и головокружение/вертиго.
Исследование 1: метастатический КРРПЖ после получения химиотерапии.
В исследование 1 были включены 1199 пациентов с метастатическим КРРПЖ, которые предварительно получали доцетаксел. Средняя продолжительность лечения составила 8,3 мес в основной группе получавших энзалутамид и 3 мес в контрольной группе плацебо. В период испытания 48% пациентов основной группы и 46 пациентов группы плацебо получали ГКС.
Побочные реакции степени тяжести 3 и выше отмечались у 47% пациентов в основной группе и 53% пациентов в группе плацебо. Прекращение лечения из-за побочных реакций отмечено у 16% пациентов в группе получавших энзалутамид и 18% пациентов в группе плацебо. Чаще всего к прекращению лечения приводила такая побочная реакция, как судороги, которые возникали у 0,9% пациентов в основной группе и 0% - в группе плацебо. Ниже перечислены побочные реакции, которые возникали с частотой ≥2% в группе получавших энзалутамид по сравнению с группой плацебо; данные приведены в процентах в следующей последовательности: первая цифра - побочные реакции всех степеней тяжести (по классификации сTCAE, версия 4), отмеченные в основной группе (N=800), вторая - в группе плацебо (N=399); в скобках частота побочных реакций степени тяжести 3-4.
Общие расстройства: астенические состояния1 50,6% (9%) и 44,4% (9,3%); периферический отек 15,4% (1%) и 13,3% (0,8%).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине 26,4% (5,3%) и 24,3% (4%); артралгия 20,5% (2,5%) и 17,3% (1,8%); скелетно-мышечная боль 15% (1,3%) и 11,5% (0,3%); мышечная слабость 9,8% (1,5%) и 6,8% (1,8%); скелетно-мышечная ригидность 2,6% (0,3%) и 0,3% (0%).
Со стороны ЖКТ: диарея 21,8% (1,1%) и 17,5% (0,3%).
Со стороны сосудов: приливы 20,3% (0%) и 10,3% (0%); гипертензия 6,4% (2,1%) и 2,8% (1,3%).
Со стороны нервной системы: головная боль 12,1% (0,9%) и 5,5% (0%); головокружение2 9,5% (0,5%) и 7,5% (0,5%); компрессия спинного мозга и синдром конского хвоста 7,4% (6,6%) и 4,5% (3,8%); парестезия 6,6% (0%) и 4,5% (0%); психические расстройства3 4,3% (0,3%) и 1,8% (0%); гипестезия 4% (0,3%) и 1,8% (0%).
Инфекции и инвазии: инфекция верхних дыхательных путей4 10,9% (0%) и 6,5% (0,3%); инфекция нижних дыхательных путей и легких5 8,5% (2,4%) и 4,8% (1,3%).
Нарушения психики: бессонница 8,8% (0%) и 6% (0,5%); чувство страха 6,5% (0,3%) и 4% (0%).
Со стороны почек и мочевых путей: гематурия 6,9% (1,8%) и 4,5% (1%); поллакиурия 4,8% (0%) и 2,5% (0%).
Травмы, интоксикации и осложнения процедур: падения 4,6% (0,3%) и 1,3% (0%); непатологические переломы 4% (1,4%) и 0,8% (0,3%).
Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд 3,8% (0%) 1,3% (0%); сухость кожи 3,5% (0%) и 1,3% (0%).
Со стороны органов дыхания: носовое кровотечение 3,3% (0,1%) и 1,3% (0,3%).
1Включая астению и повышенную утомляемость.
2Включая головокружение и вертиго.
3Включая амнезию, нарушение памяти, когнитивные нарушения и нарушение внимания.
4Включая назофарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, синусит, ринит, фарингит и ларингит.
5Включая пневмонию, инфекцию нижних дыхательных путей, бронхит и инфекцию легких.
Исследование 2: метастатический КРРПЖ у пациентов, ранее не получавших химиотерапию.
В исследование 2 были включены 1717 пациентов с метастатическим КРРПЖ, которые предварительно не получали цитотоксическую химиотерапию, из которых 1715 пациентов получили по крайней мере 1 дозу исследуемого ЛС. Средняя продолжительность лечения составила 17,5 мес в группе получавших энзалутамид и 4,6 мес - в группе плацебо. Побочные реакции степени тяжести 3-4 отмечались у 44% пациентов в основной группе и 37% пациентов в группе плацебо. Прекращение лечения из-за побочных реакций отмечено у 6% пациентов в группе получавших энзалутамид и 6% пациентов в группе плацебо. Чаще всего к прекращению лечения приводила такая побочная реакция, как повышенная утомляемость/астения, которые возникали у 1% пациентов в каждой из исследуемых групп. Ниже перечислены побочные реакции, отмеченные в исследовании 2, которые возникали с частотой ≥2% в группе получавших энзалутамид по сравнению с группой плацебо; данные приведены в процентах в следующей последовательности: первая цифра - побочные реакции всех степеней тяжести (по классификации сTCAE, версия 4), отмеченные в основной группе (N=871), вторая - в группе плацебо (N=844); в скобках частота побочных реакций степени тяжести 3-4.
Общие расстройства: астенические состояния1 46,9% (3,4%) и 33% (2,8%); периферический отек 11,5% (0,2%) и 8,2% (0,4%).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине 28,6% (2,5%) и 22,4% (3%); артралгия 21,4% (1,6%) и 16,1% (1,1%).
Со стороны ЖКТ: запор 23,2% (0,7%) и 17,3% (0,4%); диарея 16,8% (0,3%) и 14,3% (0,4%).
Со стороны сосудов: приливы 18% (0,1%) и 7,8% (0%); гипертензия 14,2% (7,2%) и 4,1% (2,3%).
Со стороны нервной системы: головокружение2 11,3% (0,3%) и 7,1% (0%); головная боль 11% (0,2%) и 7% (0,4%); дисгевзия 7,6% (0,1%) и 3,7% (0%); психические расстройства3 5,7% (0%) и 1,3% (0,1%); синдром беспокойных ног 2,1% (0,1%) и 0,4% (0%).
Со стороны органов дыхания: одышка4 11% (0,6%) и 8,5% (0,6%).
Инфекции и инвазии: инфекция верхних дыхательных путей5; инфекция нижних дыхательных путей и легких6 7,9% (1,5%) и 4,7% (1,1%).
Нарушения психики: бессонница 8,2% (0,1%) и 5,7% (0%).
Со стороны почек и мочевых путей: гематурия 8,8% (1,3%) и 5,8% (1,3%).
Травмы, интоксикации и осложнения процедур: падения 12,7% (1,6%) и 5,3% (0,7%); непатологические переломы 8,8% (2,1%) и 3% (1,1%).
Со стороны обмена веществ и нарушения питания: снижение аппетита 18,9% (0,3%) и 16,4% (0,7%).
Нарушения, выявленные в ходе обследования: уменьшение массы тела 12,4% (0,8%) и 8,5% (0,2%).
Со стороны репродуктивной системы и грудной железы: гинекомастия 3,4% (0%) и 1,4% (0%).
1Включая астению и повышенную утомляемость.
2Включая головокружение и вертиго.
3Включая амнезию, нарушение памяти, когнитивные нарушения и нарушение внимания.
4Включая одышку, при физической нагрузке и в покое.
5Включая назофарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, синусит, ринит, фарингит и ларингит.
6Включая пневмонию, инфекцию нижних дыхательных путей, бронхит и инфекцию легких.
Отклонения лабораторных показателей. В данных 2 рандомизированнных клинических испытаний нейтропения степени тяжести 1-4 возникала у 15% пациентов, получавших энзалутамид (1% пациентов со степенью тяжести 3-4), и 6% пациентов, получавших плацебо (0,5% пациентов со степенью тяжести 3-4). Частота возникновения тромбоцитопении степени тяжести 1-4 составила 6% у пациентов, получавших энзалутамид (0,3% пациентов со степенью тяжести 3-4), и 5% пациентов в группе плацебо (0,5% пациентов со степенью тяжести 3-4). Повышение уровня АЛТ со степенью тяжести 1-4 возникало у 10% пациентов в основной группе (0,2% пациентов со степенью тяжести 3-4) и 16% пациентов в контрольной группе (0,2% со степенью тяжести 3-4), а увеличение уровня билирубина - у 3% (0,1%) и 2% (0%) соответственно.
Инфекции. Исследование 1: умерли от инфекций или сепсиса 1% пациентов, получавших энзалутамид, 0,3% пациентов, получавших плацебо. Исследование 2: в каждой из групп 1 пациент (0,1%) имел инфекцию, приведшую к смерти.
Падения и травмы, связанные с падением. В данных 2 рандомизированных клинических испытаний падения, включая травмы, связанные с падением, случались у 9% пациентов в группе получавших энзалутамид, по сравнению с 4% пациентов в группе плацебо. Падения не были связаны с потерей сознания или судорогами. Травмы, связанные с падением, были более серьезными у пациентов, получавших энзалутамид, и в

Аналоги и заменители