Lenvima.
Ленвима
Противоопухолевые средства - ингибиторы протеинкиназ
Полные аналоги по веществу
Аналоги по действию
L01EX08 Ленватиниб.
| Капсулы | 1 капс. |
| действующее вещество: | |
| ленватиниба мезилат | 4,90/12,25 мг |
| (эквивалентно 4,0/10,0 мг ленватиниба) | |
| вспомогательные вещества: кальция карбонат; маннитол; целлюлоза микрокристаллическая; гипролоза; гипролоза низкозамещенная, тальк | |
| оболочка из гипромеллозы: гипромеллоза; титана диоксид; краситель железа оксид желтый (Е172); краситель железа оксид красный (Е172); чернила (шеллак, краситель железа оксид черный (Е172), калия гидроксид, пропиленгликоль) |
Капсулы, 4 мг. Капсулы размером №4 с крышечкой и корпусом красно-оранжевого цвета, с нанесенными черными чернилами знаком «Є» на крышечке и «LENV 4 mg» на корпусе, содержащие гранулы белого или почти белого цвета.
Капсулы, 10 мг. Капсулы размером №4 с крышечкой красно-оранжевого цвета и корпусом желтого цвета, с нанесенными черными чернилами знаком «Є» на крышечке и «LENV 10 mg» на корпусе, содержащие гранулы белого или почти белого цвета.
Капсулы, 4 мг, 10 мг. По 10 капс. в контурной ячейковой упаковке (блистере) из фольги алюминиевой, ламинированной полимером.
По 3 бл. вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. Места вскрытия картонной пачки заклеены двумя прозрачными защитными стикерами.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое.
Ленватиниб является мультикиназным ингибитором, который показал антиангиогенную активность in vitro >in vitro и in vivo >in vivo, а также прямое торможение роста опухоли в моделях in vitro >in vitro.
Механизм действия.
Ленватиниб является ингибитором тирозинкиназных рецепторов, избирательно подавляющим киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Также ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие тирозинкиназные рецепторы, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα), а также тирозинкиназные рецепторы KIT и RET.
Кроме того, ленватиниб показал избирательную прямую антипролиферативную активность в гепатоцеллюлярных клеточных линиях, зависящую от активирования FGFR-опосредованной передачи сигналов, что объясняется ингибированием FGFR-передачи ленватинибом.
Комбинация ленватиниба и эверолимуса показала повышенную антиангиогенную и противоопухолевую активность в сравнении с монотерапией данными препаратами, что подтверждено снижением пролиферации эндотелиальных клеток человека, снижением формирования сосудистой сети опухоли и снижением VEGF-опосредованной передачи сигналов в сигнальных системах опухолевых клеток in vitro >in vitro, а также уменьшением объема опухоли в ксенотрансплантатной модели человеческого рака почки у мышей.
В сингенных опухолевых моделях у мышей ленватиниб уменьшал количество ассоциированных с опухолью макрофагов, увеличивал количество активированных цитотоксических Т-клеток и демонстрировал более высокую противоопухолевую активность в сочетании с моноклональными анти-PD-l антителами по сравнению с монотерапией данными препаратами.
Взаимосвязь появления артериальной гипертензии на фоне лечения ленватинибом с особенностями его механизма действия отдельно не изучалась, но предположительно, развитие гипертензии связано с ингибированием рецептора VEGFR второго типа, VEGFR2, клеток эндотелия сосудов. Аналогично не изучалась взаимосвязь особенностей механизма действия ленватиниба с развитием протеинурии, предположительно, ее возникновение обусловлено ингибированием рецепторов VEGFR1 и VEGFR2 в подоцитах почечного клубочка.
Механизм действия ленватиниба на гипотиреоз полностью не выяснен.
Клиническая эффективность.
Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ), рефрактерный к радиоактивному йоду.
Исследование SELECT - многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное с участием 392 пациентов с ДРЩЖ, рефрактерным к радиоактивному йоду, с независимым, подтвержденным рентгенографически прогрессированием заболевания в течение 12-13 месяцев до включения в исследование.
Основными конечными показателями эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП), определяемая с помощью заслепленной независимой рентгенологической оценки с использованием критериев оценки ответа сóлидных опухолей (RECIST) 1.1. Вторичные конечные показатели эффективности включали частоту объективного ответа (ЧОО) и общую выживаемость (ОВ).
Статистически значимое увеличение ВБП было продемонстрировано у пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Статистически значимой разницы в общей выживаемости в группе лечения по сравнению с группой плацебо при первичном анализе не выявлено. Однако исследование SELECT не имело достаточной статистической мощности, чтобы продемонстрировать улучшение ОВ, а высокая частота перехода пациентов из группы плацебо в группу лечения после подтвержденного прогрессирования заболевания затрудняла демонстрацию статистически значимой разницы в ОВ.
Исследование фазы II. Подтверждение дозы.
Доступны дополнительные данные по эффективности и безопасности из многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования фазы II (исследование 211), не меньшей эффективности, с участием 152 пациентов, разработанного для определения того, может ли начальная доза 18 мг по сравнению с 24 мг ленватиниба один раз в день обеспечить аналогичную эффективность, основанную на ЧОО, согласно оценке исследователя (по RECIST 1.1), и улучшенный профиль безопасности на 24-й нед.
Первичная конечная точка безопасности продемонстрировала, что частота возникновения нежелательных реакций 3-й степени тяжести или выше, вызванных терапией на 24-й нед, была сопоставима в группах лечения 24 и 18 мг. В целом данные по эффективности показывают, что начальная доза 18 мг не является подходящей альтернативой одобренной начальной дозе 24 мг.
Почечноклеточный рак (ПКР).
Терапия первой линии у пациентов с ПКР (в комбинации с пембролизумабом). Эффективность ленватиниба в комбинации с пембролизумабом изучалась в исследовании 307 (CLEAR) многоцентровом открытом рандомизированном исследовании, в котором участвовали 1069 пациентов с прогрессирующим ПКР в условиях терапии 1-й линии. Пациенты включались в исследование независимо от статуса экспрессии рецептора PD-L1-опухоли. Первичным критерием оценки эффективности была ВБП на основании RECIST 1.1 согласно IRC. Основные вторичные критерии оценки эффективности включали ОВ и ЧОО. Медианная продолжительность лечения для группы ленватиниб + пембролизумаб составила 17,0 мес. Терапия комбинацией ленватиниба с пембролизумабом показала статистически значимое улучшение ВБП, ОВ и ЧОО по сравнению с терапией сунитинибом.
Терапия второй линии у пациентов с ПКР (в комбинации с эверолимусом). Многоцентровое рандомизированное открытое исследование 205 было проведено для определения безопасности и эффективности применения ленватиниба отдельно или в комбинации с эверолимусом у участников с неоперабельным распространенным или метастатическим ПКР. Исследование состояло из части фазы определения дозы 1b и части фазы 2. Часть фазы 1b включала 11 пациентов, которые получали комбинацию 18 мг ленватиниба + 5 мг эверолимуса. В часть фазы 2 было включено в общей сложности 153 пациента с неоперабельным распространенным или метастатическим ПКР после 1 предшествующей анти-VEGF-таргетной терапии. Первичным критерием эффективности, основанным на оценке ответа опухоли исследователем, была ВБП группы ленватиниб + эверолимус по сравнению с группой эверолимуса и группы ленватиниба по сравнению с группой эверолимуса. Другие показатели эффективности включали ОВ и ЧОО по оценке исследователя. Оценку опухоли проводили в соответствии с RECIST 1.1. Группа ленватиниб и эверолимус продемонстрировала статистически и клинически значимое улучшение ВБП по сравнению с группой эверолимуса. В группе ленватиниба также отмечалось улучшение ВБП по сравнению с группой эверолимуса. Общая выживаемость была выше в группе ленватиниб + эверолимус. Это исследование не обладало статистической мощностью для анализа ОВ. Лечебный эффект комбинации препаратов в отношении ВБП и ЧОО был также подтвержден апостериорным ретроспективным независимым обзором результатов сканирования в слепом режиме. Группа ленватиниб плюс эверолимус продемонстрировала статистически и клинически значимое улучшение ВБП по сравнению с группой эверолимуса. Результаты по показателю ЧОО соответствовали оценкам исследователей: 35,3% в группе ленватиниб + эверолимус, с одним полным ответом и 17 - частичными ответами; ни у одного пациента не возникало объективного ответа в группе эверолимуса в пользу группы ленватиниб плюс эверолимус.
Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР).
Было проведено многоцентровое открытое клиническое исследование с участием 954 пациентов с неоперабельным ГЦР, которые были рандомизированы в группы терапии ленватинибом или сорафенибом.
Пациенты должны были иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз неоперабельного ГЦР или клинически подтвержденный диагноз ГЦР в соответствии с критериями Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, включая цирроз любой этиологии или хронический гепатит В или С. Пациенты могли иметь заболевание стадии в или с, согласно Барселонской классификации рака печени (Barcelona сlinic Liver сancer - вCLC), и нарушение функции печени не выше категории A по шкале Чайлд-Пью (оценка 5-6). Пациенты имели по крайней мере 1 измеримый таргетный очаг в печени или вне печени, согласно mRECIST, и соответствующую установленным параметрам оценку функции печени, костного мозга, почек, поджелудочной железы и свертывания крови.
Ленватиниб продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с сорафенибом по показателю ОВ.
На основании оценки исследователя в соответствии с mRECIST, терапия ленватинибом привела к статистически и клинически значимому улучшению вторичных конечных показателей эффективности - ВБП и ЧОО - по сравнению с сорафенибом. Лечение ленватинибом значительно продлило время до прогрессирования (ВДП) по сравнению с сорафенибом с медианой ВДП более чем в 2 раза выше, чем у сорафениба.
Ретроспективный независимый анализ снимков подтвердил оценку вторичных конечных точек ВБП, ВДП и ЧОО.
Оценка качества жизни (QoL) у пациентов с ГЦР.
Были использованы 3 анкеты оценки качества жизни: EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ- HCC18 и EQ-5D-3L.
По сравнению с пациентами, получавшими ленватиниб, пациенты, получавшие сорафениб, подвержены большему риску ускорения для клинически значимого ухудшения симптомов и функции для области диареи из анкеты EORTC QLQ-C30.
Рак эндометрия (РЭ).
Эффективность препарата ленватиниба в комбинации с пембролизумабом изучалась в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании 309, проводившемся у 827 пациенток с прогрессирующим РЭ, ранее получавших хотя бы одну схему химиотерапии препаратами платины, в тч при проведении неоадъювантной и адъювантной терапии, из которых 411 пациенток получали лечение ленватинибом и пембролизумабом, а в контрольной группе доксорубицином (n=306) или паклитакселом (n=110), по выбору врача-исследователя. Среди 697 пациентов c отсутствием высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) или нарушений системы репарации ДНК (dMMR), 346 пациентов были рандомизированы в группу ленватиниба в комбинации с пембролизумабом, а 351 пациент - в группу доксорубицина (n=254) или паклитаксела (n=97), по выбору исследователя. Лечение ленватинибом и пембролизумабом продолжалось до прогрессирования заболевания по критериям RECIST 1.1., подтвержденного независимой централизованной оценкой в слепом режиме (BICR), до развития неприемлемой токсичности или для пембролизумаба - максимум 24 мес. Терапия комбинацией ленватиниба с пембролизумабом показала статистически значимое улучшение ВБП и ОВ по сравнению с химиотерапией. по выбору врача-исследователя по независимой централизованной оценке в слепом режиме по критериям RECIST 1.1. ЧОО в группе комбинированной терапии ленватинибом и пембролизумабом составила 30,3 по сравнению с 15,1% при лечении доксорубицином или паклитакселом.
Удлинение интервала QT.
Однократная доза ленватиниба 32 мг не удлиняла интервал QT/QTc на основании результатов тщательного исследования QT у здоровых добровольцев; однако увеличение интервала QT/QTc было зарегистрировано чаще у пациентов, получавших ленватиниб, чем у пациентов, получавших плацебо.
Фармакокинетические параметры ленватиниба изучались у здоровых взрослых людей, взрослых людей с печеночной недостаточностью, почечной недостаточностью и сóлидными опухолями.
Всасывание.
Ленватиниб быстро всасывается после перорального приема: время достижения максимальной концентрации (maxTmax) составляет примерно 1-4 ч после приема. Прием пищи не оказывает влияние на степень всасывания, но замедляет скорость этого процесса. При приеме препарата с пищей здоровыми добровольцами достижение максимальной концентрации (maxCmax) препарата в плазме крови замедлялось на 2.
Абсолютная биодоступность ленватиниба в организме человека не определена, однако данные исследования баланса масс позволяют предположить, что она составляет около 85%.
Распределение.
В условиях in vitro >in vitro ленватиниб продемонстрировал высокую степень связывания с белками плазмы крови человека, которая варьировала от 98 до 99% (0,3-30 мкг/мл мезилата). Препарат связывался преимущественно с альбумином и в незначительной степени - с альфа1-кислым гликопротеином и гамма-глобулином.
Подобное связывание с белками плазмы (от 97 до 99%) без зависимости от концентраций ленватиниба (от 0,2 до 1,2 мкг/мл) наблюдалось в плазме при печеночной недостаточности, почечной недостаточности и у здоровых субъектов.
Соотношение концентрации ленватиниба in vitro >in vitro в цельной крови и в плазме варьировало от 0,589 до 0,608 (0,1-10 мкг/мл мезилата).
Исследования in vitro >in vitro показали, что ленватиниб является субстратом P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и не является субстратом белков-переносчиков органических анионов и катионов (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K) или белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP).
В цитозоле клеток печени человека ленватиниб не ингибировал активность альдегидоксидазы. У пациентов средний кажущийся объем распределения (Vz/F) первой дозы варьировался от 50,5 до 92 л и в целом был постоянным для доз от 3,2 до 32 мг. Аналогичный средний кажущийся объем распределения в устойчивом состоянии (Vz/Fss) также в целом был постоянным и составлял от 43,2 до 121 л.
Метаболизм.
Изофермент сYP3A4 является преобладающей (>80%) изоформой цитохрома Р450, участвующей в P450-опосредованном метаболизме ленватиниба in vitro >in vitro. In vivo индукторы и ингибиторы изофермента сYP3A4 оказывали минимальное воздействие на экспозицию ленватиниба ( см «Взаимодействие»).
В микросомах клеток печени человека была обнаружена деметилированная форма ленватиниба (М2), которая представляет собой основной метаболит препарата. Метаболиты М2 и М3 (обнаруженные в каловых массах человека) образуются из ленватиниба и М2, соответственно, при участии альдегидоксидазы.
По данным радиохроматографического исследования образцов плазмы крови, собранных за период до 24 ч после приема ленватиниба, неизмененный ленватиниб генерировал 97% радиоактивности, тогда как метаболит М2 - лишь 2,5%. Анализ площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-inf) показал, что радиоактивность ленватиниба составляла 60 и 64% от общей радиоактивности плазмы и цельной крови соответственно.
Исследования баланса массы и экскреции ленватиниба показали, что препарат подвергается активному метаболизму в организме человека. Основные установленные пути метаболизма препарата у человека включают окисление, опосредуемое альдегидоксидазой, деметилирование при участии изофермента сYP3A4, конъюгацию с глутатионом с удалением о-арильной группы (хлорфенильного остатка) и комбинации этих механизмов с дальнейшей биотрансформацией (включая глюкуронирование, гидролиз глутатионовой группы, разрушение цистеинового остатка, а также внутримолекулярную перегруппировку конъюгатов цистеинилглицина и цистеина с последующей димеризацией). Данные пути метаболизма in vivo >in vivo согласуются с результатами исследований in vitro >in vitro с использованием биоматериалов человека.
Выведение.
После достижения maxCmax концентрация ленватиниба в плазме крови снижается биэкспоненциально. 1/2T1/2 ленватиниба в фазе элиминации составляет примерно 28.
После введения 6 пациентам с сóлидными опухолями радиоактивно меченного ленватиниба приблизительно 2/3 от введенной дозы выводилось через кишечник и 1/4 - через почки. Преобладающим метаболитом в экскретах являлся метаболит М2 (около 5% дозы), вторым по значимости являлся ленватиниб (~2,5% дозы).
Линейность/нелинейность.
Пропорциональность показателей системной экспозиции дозе препарата и накопление препарата в организме. У пациентов с сóлидными опухолями, получавших однократные и многократные дозы ленватиниба 1 раз в сутки, показатели системной экспозиции препарата (Cmax и AUC) возрастали прямо пропорционально повышению его дозы от 3,2 до 32 мг/сут.
Ленватиниб продемонстрировал минимальную способность к накоплению в организме в равновесном состоянии. В указанном диапазоне доз медиана индекса накопления (Rac) варьировала от 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг). У пациентов с ГЦР с высоким баллом по шкале Чайлд-Пью (7-8), получавших ленватиниб в дозе 8 мг, медиана индекса накопления составила 1,49.
Отдельные группы пациентов.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой и средней степенью тяжести печеночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлд-Пью соответственно), которые получали препарат в однократных дозах по 10 мг. У 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) препарат применялся в дозе 5 мг. Контрольная группа включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями, которые получали ленватиниб в дозе 10 мг.
Уровень экспозиции ленватиниба, который оценивался при использовании скорректированных по дозе показателей AUC0-t и AUC0-inf у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности, составлял приблизительно 119, 107 и 180% (соответственно) от уровня его экспозиции у пациентов с нормальной функцией печени. Было установлено, что связывание с белками плазмы у пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев было сходным, зависимости от концентрации не наблюдалось ( см «Способ применения и дозы»).
Данных по пациентам с ГЦР и средней степенью печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлд-Пью, 3 пациента, получавших препарат ленватиниб в основном исследовании) недостаточно. Данные по пациентам с ГЦР и тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют. Ленватиниб в основном выводится печенью, и экспозиция в этих группах пациентов может быть увеличена.
Медиана 1/2T1/2 препарата имела сопоставимые значения у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности, варьируя от 26 до 31 и была аналогичной у здоровых добровольцев. Часть дозы ленватиниба, выведенной почками, была низкой во всех когортах пациентов (менее 2,16%).
Почечная недостаточность. Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, которые получали препарат в однократных дозах по 24 мг. Группа сравнения включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями. Исследования ленватиниба у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились.
Уровень экспозиции ленватиниба, который оценивался по показателю AUC0-inf, у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности составлял 101, 90 и 122% (соответственно) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Было установлено, что связывание с белками плазмы у пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев было сходным, зависимости от концентрации не наблюдалось ( см «Способ применения и дозы»).
Влияние возраста, пола, массы тела и расовой принадлежности. На основе популяционного фармакокинетического анализа у пациентов, получавших ленватиниб в дозах до 24 мг один раз в сутки, возраст, пол, масса тела и расовая принадлежность (японцы по сравнению с другими, европеоиды по сравнению с другими) не оказали значительного влияния на клиренс ленватиниба ( см раздел «Способ применения и дозы»).
Дети. Исследования ленватиниба у детей не проводились.
Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ). Препарат Ленвима показан к применению в монотерапии у взрослых пациентов с прогрессирующим местнораспространенным или метастатическим дифференцированным (папиллярным. Фолликулярным. Из клеток Гюртле) раком щитовидной железы. Рефрактерным к терапии радиоактивным йодом;
Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР). Препарат Ленвима показан к применению в монотерапии у взрослых пациентов с прогрессирующим или неоперабельным гепатоцеллюлярным раком, ранее не получавших системной терапии;
Почечно-клеточный рак (ПКР). Препарат Ленвима показан к применению в комбинации с пембролизумабом в качестве 1-й линии терапии у взрослых пациентов с распространенным почечноклеточным раком. Препарат Ленвима показан к применению в комбинации с эверолимусом у взрослых пациентов с распространенным почечноклеточным раком. После одного предшествующего курса таргетной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов;
Рак эндометрия (РЭ). Препарат Ленвима показан к применению в комбинации с пембролизумабом у взрослых пациентов с распространенным раком эндометрия в случае отсутствия высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) или нарушений системы репарации ДНК (dMMR) с прогрессированием заболевания после предшествующей системной терапии в любом режиме. Которым не показано хирургическое лечение или лучевая терапия.
Гиперчувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата;
Хронические заболевания почек в терминальной стадии;
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют).
С осторожностью. Артериальная гипертензия. Факторы риска аневризм/аневризмы в анамнезе. Нарушение функции печени и почек тяжелой степени. Случаи артериальных тромбоэмболий у пациентов за полгода перед началом терапии ленватинибом. Факторы. Влияющие на удлинение интервала QT. Пожилой возраст ≥75 лет. Хроническая сердечная недостаточность (NYHA. II класс и выше). Нестабильная стенокардия. Инфаркт миокарда. Аритмии с нестабильной гемодинамикой. Инсульт за полгода перед началом терапии ленватинибом.
Женщины детородного возраста. Женщинам детородного возраста следует предохраняться от наступления беременности, используя эффективные методы контрацепции во время терапии препаратом ЛЕНВИМА и на протяжении по меньшей мере одного месяца после завершения лечения. На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.
Применение при беременности. Данных о применении препарата ленватиниба у беременных женщин нет. Ленватиниб оказывал эмбриотоксический и тератогенный эффект при введении крысам и кроликам во время органогенеза при экспозициях ниже клинической (в зависимости от площади поверхности тела) в максимальной рекомендуемой дозе для женщин. Аномалии развития плода включали париетальный отек, криптофтальмию, аномальный хвост (крысы), ретроэзофагеальную подключичную артерию, сращивание ребер и позвоночные аномалии (кролики). Эти эмбриофетальные отклонения, вероятно, связаны с фармакологической активностью ленватиниба как антиангиогенного агента. Ленватиниб противопоказан во время беременности.
Применение в период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли ленватиниб с грудным молоком человека. Ленватиниб и его метаболиты экскретируются с грудным молоком крыс. Из-за возможных неблагоприятных эффектов для младенца ленватиниб противопоказан при грудном вскармливании.
Влияние на фертильность. Влияние ленватиниба на фертильность человека не изучено. Однако введение препарата крысам, собакам и обезьянам сопровождалось токсическим воздействием на яички и яичники. Специальных исследований оценки влияния на фертильность животных не проводилось. Однако при исследовании токсичности при многократном введении у животных наблюдались изменения в яичках и яичниках при экспозициях от 11 до 15 раз (крысы) или от 0,6 до 7 раз (обезьяны) от ожидаемого клинического воздействия (на основе AUC) при максимально переносимой дозе для человека. Эти изменения были обратимы в конце 4-недельного периода восстановления.
Лечение препаратом Ленвима должно проводиться под контролем врача с опытом проведения противоопухолевой терапии.
Медикаментозное лечение тошноты, рвоты и диареи должно быть начато до приостановки лечения или снижения дозы ленватиниба для уменьшения риска дегидратации и развития почечной недостаточности ( см «Особые указания»).
Способы введения и применения.
Внутрь, примерно в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи, 1 раз в сутки. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая водой.
Капсулу не следует открывать, чтобы не подвергаться повторному воздействию ее содержимого.
Также, если капсулу сложно проглотить, можно растворить ее целиком без раздавливания или раскрытия в стакане с примерно 25 мл воды или яблочного сока. Капсулу оставляют в жидкости примерно на 10 минут, затем аккуратно взбалтывают в течение не менее 3 минут для растворения оболочки капсулы. Полученную суспензию выпивают. После этого добавляют в стакан примерно такой же объем жидкости (25 мл), ополаскивают ею стакан и выпивают содержимое. Не растворять более одного препарата в стакане одновременно.
Лицо, готовящее суспензию, должно тщательно вымыть руки после завершения приготовления и приема препарата.
Режим дозирования.
В случае, если прием очередной дозы отложен более чем на 12 часов, эту дозу следует пропустить и принять следующую в обычное время.
Лечение должно продолжаться пока присутствует клиническая польза, либо до проявления неприемлемой токсичности.
ДРЩЖ.
Рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 24 мг (две капсулы 10 мг и одна капсула 4 мг) один раз в сутки. Суточная доза может быть пересмотрена в соответствии с планом управления доза/токсичность ( см Коррекция дозы во время терапии ниже).
ГЦР.
Рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 8 мг (две капсулы 4 мг) один раз в сутки для пациентов с массой тела Распространенный ПКР.
Ленвима в комбинации с пембролизумабом в качестве терапии 1-й линии. Рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 20 мг (две капсулы 10 мг) один раз в сутки в комбинации с 200 мг пембролизумаба в виде в/в инфузии в течение 30 мин каждые 3 нед. Суточная доза ленватиниба может быть пересмотрена в соответствии с планом управления дозой/токсичностью ( см Коррекция дозы во время терапии ниже).
Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению пембролизумаба для получения информации о рекомендуемой дозировке.
Ленвима в комбинации с эверолимусом в качестве терапии 2-й линии. Рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 18 мг (одна капсула 10 мг и две капсулы 4 мг) один раз в сутки в комбинации с 5 мг эверолимуса один раз в сутки. Суточные дозы ленватиниба,и, при необходимости, эверолимуса могут быть пересмотрены в соответствии с планом управления дозой/токсичностью ( см Коррекция дозы во время терапии ниже).
Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению эверолимуса для получения информации о рекомендуемой дозировке.
РЭ.
Рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 20 мг (две капсулы 10 мг) один раз в сутки в комбинации с 200 мг пембролизумаба в виде в/в инфузии в течение 30 мин каждые 3 нед. Суточная доза ленватиниба может быть пересмотрена в соответствии с планом управления дозой/токсичностью ( см Коррекция дозы во время терапии ниже).
Коррекция дозы во время терапии.
Для управления нежелательными реакциями может потребоваться временная приостановка лечения, коррекция дозы или отмена терапии ленватинибом ( см «Особые указания»).
Реакции от легкой до умеренной степени тяжести (1-й и 2-й степени), как правило, не требуют приостановки терапии ленватинибом, за исключением случаев, когда пациент не переносит их, несмотря на эффективность терапии.
Тяжелые (степень 3) или непереносимые нежелательные реакции требуют приостановки терапии ленватинибом до улучшения реакции до степени от 0 до 1-й или до исходного уровня.
Общие рекомендации по коррекции дозы для управления нежелательными реакциями, ассоциированными с ленватинибом представлены в таблице 1. Специфические рекомендации по дозированию для каждого показания представлены в таблице 2.
При применении ленватиниба в комбинации с пембролизумабом для лечения ПКР или РЭ приостанавливают лечение одним или обоими препаратами, либо снижают дозу ленватиниба в зависимости от ситуации. Уменьшение дозы пембролизумаба не рекомендуется. Отмена пембролизумаба проводится в соответствии с инструкцией по его медицинскому применению.
В случае возникновения нежелательных реакций, ассоциированных с эверолимусом, при лечении ПКР лечение эверолимусом следует приостановить, уменьшить его дозу, назначив прием через день, либо отменить ( см инструкцию по медицинскому применению эверолимуса).
В случае возникновения нежелательных реакций, ассоциированных как с ленватинибом, так и с эверолимусом, следует уменьшить дозу ленватиниба ( см таблицу 1) перед уменьшением дозы эверолимуса.
В случае возникновения жизнеугрожающих реакций (4-й степени тяжести, за исключением лабораторных отклонений, признанных неопасными для жизни) все препараты следует отменить.
При установлении степени тяжести нежелательной реакции следует руководствоваться актуальной версией Общих терминологических критериев для нежелательных явлений Национального института рака (National сancer Institute (NCI) сommon Terminology сriteria for Adverse Events (CTCAE).
Таблица 1.
Коррекция дозы при нежелательных реакциях.
| Нежелательная реакция | Степень тяжести по сTCAE | Действие | Снижение дозы и возобновление приема препарата ЛЕНВИМА |
| Артериальная гипертензия | Степень 3 (несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию) | Прервать | При улучшении до степени 0, 1 или 2 см таблицу 3 в разделе «Меры предосторожности при применении» |
| Степень 4 | Отменить | Не возобновлять | |
| Протеинурия | > 2 г / 24 часа | При улучшении до менее 2 г / 24 часа | |
| Нефротический синдром | - | ||
| Нарушение функции почек или почечная недостаточность | Степень 3 | При улучшении до степени 0-1 или первоначального уровня | |
| Степень 4* | |||
| Сердечная недостаточность | |||
| Синдром обратимой задней энцефалопатии / синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии | Любая | Рассмотреть возможность возобновления в сниженной дозе при улучшении до степени 0-1 | |
| Гепатотоксичность | |||
| Тромбоэмболия артерий | Любая | ||
| Кровотечение и тромбоцитопения * | При улучшении до степени 0-1 | ||
| Гастроинтестинальная перфорация или фистула | |||
| Негастроинтестинальная фистула | |||
| Удлинение интервала QT | > 500 мс | При улучшении до менее 480 мс или первоначального уровня | |
| Диарея | |||
| Степень 4 (несмотря на проведение лекарственной терапии) |
*Результаты лабораторных исследований степени 4 могут расцениваться как не угрожающие жизни - действия как при тяжелых реакциях (степень 3).
Таблица 2.
Рекомендации по коррекции дозы препарата Ленвима при возникновении нежелательных реакций.
| Показание | 1-е снижение дозы до: | 2-е снижение дозы до: | 3-е снижение дозы до: |
| ДРЩЖ | 20 мг один раз в сутки | 14 мг один раз в сутки | 10 мг один раз в сутки |
| ПКР | 8 мг один раз в сутки | ||
| РЭ | |||
| ГЦР | |||
| - масса тела 60 кг и более | 4 мг один раз в сутки | 4 мг через день | |
| - масса тела менее 60 кг | |||
Особые группы пациентов.
Информация по клиническому опыту применения ленватиниба в комбинации с пембролизумабом представлена в разделе «Побочные действия». Данные по применению ленватиниба в комбинации с эверолимусом у большинства особых групп пациентов отсутствуют. Все пациенты, кроме имеющих печеночную или почечную недостаточность тяжелой степени ( см ниже) должны начинать лечение с полной рекомендуемой дозы, после чего доза может быть скорректирована в зависимости от индивидуальной переносимости препарата.
Некоторые субпопуляции пациентов могут иметь худшую переносимость ленватиниба ( см «Побочные действия»). После начала лечения в рекомендуемой дозе, она может быть скорректирована в зависимости от индивидуальной переносимости препарата.
Пациенты с артериальной гипертензией.
Достаточный контроль над АД должен быть достигнут до начала лечения ленватинибом. Во время лечения следует проводить регулярный мониторинг ( см «Особые указания» и «Побочные действия»).
Пациенты с печеночной недостаточностью.
ДРЩЖ, ПКР и РЭ. Данные о применении комбинации ленватиниба с пембролизумабом у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. Данные о применении комбинации ленватиниба с эверолимусом у пациентов с печеночной недостаточ
Бурсит — это воспаление бурсы (синовиальной сумки), небольшой заполненной жидкостью полости, которая действует как амортизатор между костями, сухожилиями, мышцами и кожей. Бурсы уменьшают трение и обеспечивают плавное скольжение структур вокруг сустава.
Процедура не отличается от других видов МР-скрининга. Пациента укладывают в горизонтальном положении на стол томографа, на интересующую область исследования устанавливают радиочастотную катушку, которая способствует получению более четких снимков. Если требуется ввести контраст, например, при МРТ сосудов ног либо при подозрении на опухоли мягких тканей, в локтевую вену пациента лаборант устанавливает специальный катетер, через который в кровь будет подаваться препарат. Исследование сопровождается громкими звуками, которые издает оборудование, поэтому пациенту выдают наушники или беруши. По окончанию скрининга пациент получает письменное заключение врача-радиолога и серию снимков, которая записывается либо на электронный носитель, либо печатается на пленке.
С первыми пищеварительными расстройствами человек сталкивается еще в младенческом возрасте. Кишечник является иммунным барьером организма, некоторые медики считают его вторым «мозгом», так как в нем расположено примерно столько же нервных каналов, сколько в ЦНС. Многие не предают должного значения периодическим нарушениям пищеварения, считая, что причиной служит неправильный режим питания. Но стойкие перебои в работе системы способны вызвать хронический синдром раздражения ЖКТ.
Среди различных методов диагностики в медицинской практике особое место занимает ультразвуковое исследование, позволяющее получить ценную информацию о состоянии внутренних органов. УЗИ оценивает общее состояние пациента в районе органов малого таза и брюшной полости, выявляет патологии, воспалительные процессы и новообразования.
