Лопинавир+Ритонавир

Другие названия и синонимы

Lopinavir+Ritonavir.

Действующие вещества

• Лопинавир + Ритонавир
• Лопинавир
• Ритонавир

Фармакологическая группа

Средства для лечения ВИЧ-инфекции в комбинациях || Средства для лечения ВИЧ-инфекции || Ингибиторы ВИЧ протеаз

Аналоги

Полные аналоги по веществу

• Калидавир
• Калетра
• ЛОПИРИТА
• Экструдат лопинавир+ритонавир, 16.7%+

Аналоги по действию

• Ритонавир [Ритонавир]
• Ритонавир-ТЛ [Ритонавир]
• Ринвир [Ритонавир]
• Ритонавир-ФС [Ритонавир]

ATX код

J05AR10 Лопинавир и ритонавир.

Используется в лечении

• B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная

Описание лекарственной формы

Раствор для приема внутрь.
Прозрачный раствор от светло-желтого или от светло-желтого с зеленоватым оттенком до желтого или желтого с зеленоватым оттенком цвета с характерным запахом.
Раствор для приема внутрь 80 мг/мл + 20 мг/мл.
По 60 мл раствора во флакон стеклянный из коричневого стекла или флакон из полиэтилентерефталата для лекарственных средств, снабженный адаптером для шприца, укупоренный крышкой винтовой полипропиленовой с контролем первого вскрытия или крышкой полипропиленовой с системой «нажать‑повернуть».
По 5 флаконов вместе с инструкцией по применению и 5 шприцев‑дозаторов помещают в пачку картонную.

Состав

Состав на 1 мл.
Действующие вещества:
Лопинавир - 80,0 мг; ритонавир - 20,0 мг.
Вспомогательные вещества:
Этанол 95% - 356,3 мг; сорбитол некристаллизующийся 70% - 208,3 мг;
Пропиленгликоль - 152,7 мг; глицерол - 59,6 мг; повидон‑К 25 - 30,5 мг; ванилин - 12,7 мг; макрогола глицерилгидроксистеарат 40
10,2 мг; натрия сахаринат - 4,1 мг; ацесульфам
4,1 мг; натрия хлорид - 3,6 мг; мяты перечной листьев масло
3,1 мг; натрия цитрата дигидрат - 2,0 мг; лимонная кислота
1,1 мг; левоментол - 0,5 мг; вода очищенная - до 1 мл.

Фармакокинетика

Всасывание.
Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ‑инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента сYP3A.
Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. EC50.
Лопинавира in vitro >in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.
Влияние пищи на всасывание препарата.
При применении лопинавира/ритонавира (в лекарственной форме раствор для приема внутрь) с жирной пищей (872 ккал, 56% калорийности за счет жира) AUC и сmax.
Лопинавира увеличивались на 130% и 56% соответственно по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак. Чтобы повысить биодоступность и свести к минимуму вариабельность фармакокинетики, раствор лопинавира/ритонавира следует принимать во время еды.
Распределение.
В равновесном состоянии приблизительно 98-99% лопинавира находятся в связи с белками плазмы.
Лопинавир связывается с альфа1-кислым гликопротеином (АКГ) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ‑положительных больных.
Метаболизм.
В исследованиях in vitro показано, что лопинавир подвергается окислительному метаболизму преимущественно с участием системы цитохрома P450 гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента сYP3A. Ритонавир - мощный ингибитор изофермента сYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентраций лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым 14C‑лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома P450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопинавира перед применением следующей дозы снижались со временем, стабилизируясь приблизительно через 10-16 дней.
Выведение.
Через восемь дней после применения дозы 400/100 мг 14C‑лопинавира/ритонавира приблизительно 10,4 ± 2,3% и 82,6 ± 2,5% от принятой дозы 14C‑лопинавира обнаруживаются в моче и кале, соответственно. Причем лопинавир в неизмененном состоянии составляет соответственно 2,2% и 19,8%. После длительного применения менее 3%.
Дозы лопинавира экскретируются в неизмененном виде через почки. Клиренс (CL/F) лопинавира при приеме внутрь составляет 5,98 ± 5,75 л/.
Особые группы.
Пол, раса и возраст.
Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов. Никаких зависящих от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не установлено. Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, зависящих от расы также не установлено.
Дети.
Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при применении 300/75 мг/м2 два раза в день и 230/57,5 мг/м2 два раза в день была изучена в общей сложности у 53 пациентов в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Применение лопинавира/ритонавира в дозе 230/57,5 мг/м2 два раза в день без невирапина и в дозе 300/75 мг/м2 два раза в день с невирапином имело сходные концентрации лопинавира в плазме, подобные полученным у взрослых пациентов, принимавших дозу лопинавира/ритонавира 400/100 мг два раза в день (без невирапина). Применение лопинавира/ритонавира один раз в день у детей не изучалось.
Средние равновесные AUC, maxCmax, и сmin лопинавира после применения лопинавира/ритонавира в дозе 230/57,5 мг/м2 два раза в день без невирапина (n = 12) составляли 72,6 ± 31,1 мкг ч/мл; 8,2 ± 2,9 и 3,4 ± 2,1 мкг/мл, соответственно; и 85,8 ± 36,9 мкг ч/мл, 10,0 ± 3,3 и 3,6 ± 3,5 мкг/мл, соответственно, после применения 300/75 мг/м2 два раза в день с невирапином (n = 12).
Невирапин применяли по следующим схемам: 7 мг/кг два раза в день (у пациентов от шести месяцев до восьми лет) или 4 мг/кг два раза в день (у пациентов старше восьми лет).
Почечная недостаточность.
Фармакокинетика лопинавира не изучалась у больных с почечной недостаточностью; однако, так как почечный клиренс лопинавира незначителен, снижения общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.
Печеночная недостаточность.
Лопинавир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Многократное применение лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита с, с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести приводило к 30% увеличению AUC лопинавира и 20% увеличению maxCmax по сравнению с ВИЧ‑инфицированными пациентами с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы крови было ниже при легкой и средней степени печеночной недостаточности по сравнению с контрольными группами (99,09% по сравнению с 99,31%, соответственно). Применение лопинавира/ритонавира у больных с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалось ( см раздел «Противопоказания»).

Фармакодинамика

Комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.
Лопинавир является ингибитором протеаз ВИЧ‑1 и ВИЧ‑2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает противовирусную активность препарата.
Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag‑pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.
Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом сYP3A метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови. Ритонавир также является ингибитором протеазы ВИЧ.
Резистентность.
Выделение резистентных штаммов in vitro.
Штамм ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру был выделен in vitro >in vitro. ВИЧ‑1 пассирован in vitro >in vitro отдельно с лопинавиром и комбинацией лопинавира с ритонавиром в концентрациях, эквивалентных концентрациям в плазме, наблюдаемым во время лечения препаратом. На основе генотипического и фенотипического исследования выделенных во время пассажа подтипов вируса можно предположить, что наличие ритонавира при данных показателях концентрации не оказывает существенного влияния на выделение резистентных к лопинавиру подтипов вируса. В целом, изучение in vitro >in vitro характеристик фенотипической перекрестной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы указывает на то, что снижение чувствительности к лопинавиру тесно связано со снижением чувствительности к ритонавиру и индинавиру, но не сопряжено со снижением чувствительности к ампренавиру, саквинавиру и нелфинавиру.
Исследование резистентности у пациентов, не имевших антиретровирусной терапии в анамнезе.
В ходе клинических исследований с ограниченным количеством изучаемых штаммов не было отмечено селективной резистентности к лопинавиру у пациентов без значимой резистентности к ингибиторам протеаз на исходном уровне.
Исследование резистентности у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеаз.
Возникновение резистентности к лопинавиру у пациентов, прошедших безуспешно основное лечение ингибиторами протеаз, изучалось в ходе длительных исследований с участием 19 пациентов, получавших ингибиторы протеаз, в двух исследованиях Фазы II и одном исследовании Фазы III. Пациенты имели незавершенную супрессию вируса или феномен вирусной отдачи, являющийся результатом ответной реакции на препарат и показавший нарастающую резистентность in vitro >in vitro между исходным уровнем и отдачей (определенный как возникновение новых мутаций или двукратное изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру). Нарастающая резистентность была свойственна пациентам, характеризовавшимся наличием исходных штаммов, претерпевших несколько мутаций при лечении ингибиторами протеаз, при не более, чем в 40 раз сниженной изначальной чувствительностью к лопинавиру. Мутации V82A, I54V и M46I возникали наиболее часто. Также наблюдались мутации L33F, I50V и V32I в сочетании с I47V/A. У 19 штаммов отмечено трех/четырехкратное повышение концентрации 50% ингибирования (50IC50) в сравнении с исходными штаммами (с 6,2 до 43‑кратной, в сравнении с дикими типами вируса).
Существует генотипическая корреляция снижения фенотипической чувствительности к лопинавиру у вирусов, выделенных после лечения другими ингибиторами протеаз. In vitro была оценена антивирусная активность лопинавира против 112 штаммов, выделенных у пациентов, прошедших безуспешно лечение одним или несколькими ингибиторами протеаз. В пределах данной группы следующие мутации в протеазе ВИЧ были связаны со снижением in vitro.
Чувствительности к лопинавиру: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Медиана EC50.
Лопинавира против изолятов с мутациями 0-3, 4-5, 6-7 и 8-10 в вышеуказанных аминокислотных позициях составляла соответственно 0,8, 2,7 и 13,5, что в 44 раза выше EC50 диких типов ВИЧ. Все 16 типов вируса, у которых отмечено повышение чувствительности в 20 раз, имели мутации в позициях 10, 54, 63 и 82 и/или 84. Кроме того, они содержали медиану 3 мутации в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90. Дополнительно к вышеуказанным мутациям, мутации V32I и I47A были отмечены у характеризующихся рецидивами штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеаз и получающих лечение лопинавиром + ритонавиром. У пациентов, принимавших лопинавир + ритонавир были выявлены мутации I47A и L76V у рецидивирующих штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру. Оценка важности отдельных мутаций или наборов мутаций может меняться с получением дополнительных данных. Рекомендуется всегда консультироваться по поводу текущей системы оценки результатов исследований резистентности.
Антивирусная активность лопинавира у пациентов, безуспешно прошедших лечение ингибиторами протеаз.
Клиническая значимость снижения чувствительности к лопинавиру in vitro >in vitro исследовалась методом оценки вирусологического ответа на лечение лопинавиром + ритонавиром, с учетом исходного вирусного генотипа и фенотипа, у 56 пациентов, не получивших положительного эффекта от лечения различными ингибиторами протеаз. Значение EC50 лопинавира на основании 56 исходных штаммов вируса превысило значение EC50 диких типов ВИЧ в диапазоне от 0,6 до 98‑кратного. После 48 недель лечения лопинавиром + ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратных транскриптаз уровень в плазме РНК ВИЧ составил ≤400 копий/мл у 93% (25/27), 73% (11/15), и 25% (2/8) пациентов с менее чем 10‑кратным, 10-40‑кратным и более чем 40‑кратным снижением чувствительности к лопинавиру, соответственно, по сравнению с исходным уровнем. Также вирусологический ответ наблюдался у 91% (21/23), 71%.
(15/21) и 33% (2/6) пациентов с 0-5, 6-7, и 8-10 мутациями в вышеуказанных мутациях в протеазе ВИЧ, связанной со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro. Так как эти пациенты ранее не принимали лопинавир + ритонавир или эфавиренз, частично эффект может быть приписан антивирусной активности эфавиренза, особенно для пациентов с высокорезистентным типом вируса. Исследование не предполагает контрольной группы пациентов, не принимавших лопинавир + ритонавир.
Перекрестная резистентность.
Эффективность других ингибиторов протеаз против штаммов, выработавших нарастающую резистентность к лопинавиру после лечения лопинавиром + ритонавиром у принимавших ингибиторы протеаз пациентов: наличие перекрестной резистентности к другим ингибиторам протез была проанализирована у 18 рецидивирующих штаммов, продемонстрировавших повышение резистентности к лопинавиру в течение трех исследований II Фазы и одного исследования II Фазы по изучению препарата у пациентов, получавших ингибиторы протеаз. Медиана IC50.
Лопинавира для указанных 18 штаммов в исходном состоянии и при феномене вирусологической отдачи оказалась выше в диапазоне от 6,9 до 63 крат соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Как правило, штаммы с вирусологической отдачей как сохраняют (при перекрестной резистентности исходно), так и развивают существенную резистентность к индинавиру, саквинавиру, атазанавиру. Умеренное снижение активности ампренавира было замечено при медиане кратности 50IC50 от 3,7 до 8 для исходных и рецидивирующих штаммов, соответственно. Штаммы сохранили чувствительность к типранавиру с медианой повышения 50IC50 на исходном уровне и при феномене вирусологической отдачи с кратностью 1,9 до 1,8, соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Для получения дополнительной информации по типранавиру, включая генотипические показатели ответа при лечении резистентной к лопинавиру ВИЧ-1 инфекции следует обратиться к инструкции по применению типранавира.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 14 дней жизни в составе комбинированной терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к вспомогательным компонентам препарата.

Печеночная недостаточность (для препарата в лекарственной форме «раствор для приема внутрь»).

Почечная недостаточность (для препарата в лекарственной форме «раствор для приема внутрь»).

Одновременное применение препаратов, клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента сYP3A. К таким препаратам относятся: астемизол. Блонансерин. Луразидон. Терфенадин. Мидазолам (для приема внутрь). Триазолам. Цизаприд. Пимозид. Салметерол. Силденафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии. См «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Тадалафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии. См «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Варденафил. Аванафил. Вориконазол. Алкалоиды спорыньи (например. Эрготамин и дигидроэрготамин. Эргометрин и метилэргометрин). Ингибиторы ГМГ‑КоА редуктазы (ловастатин. Симвастатин. Аторвастатин). Фосампренавир. Алфузозин. Ранолазин. Дронедарон. Фузидиевая кислота. Колхицин (у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью). Амиодарон. Кветиапин. Одновременное применение с симепревиром в дозе 200 мг в сутки (в комбинации с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки).

Одновременный прием препаратов дисульфирам или метронидазол ( см «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Одновременное применение с препаратами зверобоя, боцепревиром.

Одновременное применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут).

Одновременное применение стандартной дозы препарата Лопинавир + Ритонавир с рифампицином.

Одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир и типранавира с низкой дозой ритонавира ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Постнатальный возраст до 14 дней.

Гестационный возраст (первый день последней менструации матери до родов + время, прошедшее с момента родов) менее 42 недель.

Беременность (для препарата в лекарственной форме «раствор для приема внутрь»).

Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином.

Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир.

Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день у пациентов с тремя и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру.

Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо‑галактозная мальабсорбция.

Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день у детей (до 18 лет).
С осторожностью.

Вирусный гепатит в и с.

Цирроз печени.

Повышение активности «печеночных» ферментов.

Панкреатит.

Гемофилия A и в.

Дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия).

Алкоголизм.

Эпилепсия.

Черепно-мозговая травма.

Заболевания головного мозга.

Детский возраст (до 18 лет).

Пожилой возраст (старше 65 лет).

Пациенты с органическими заболеваниями сердца, больные с расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или принимающие препараты, удлиняющие интервал PR.
(такие как верапамил или атазанавир).

Одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, например, силденафилом ( см «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), тадалафилом.

Одновременное применение с фентанилом. Розувастатином. Бупропионом. Антиаритмическими препаратами (например. Бепридилом. Лидокаином. Хинидином). Дигоксином. Рифампицином. Ламотриджином. Вальпроевой кислотой ( см «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Одновременное применение с препаратами. Удлиняющими интервал QT (например. Фенирамин. Хинидин. Эритромицин. Кларитромицин).

Одновременное применение с бедаквилином ( см «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Одновременное применение с тразодоном.

Одновременное применение с вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами (например, флутиказоном, будесонидом) не рекомендуется.

При беременности и кормлении грудью

Беременность.
Препарат Лопинавир + Ритонавир противопоказан к применению во время беременности.
Период грудного вскармливания.
При необходимости применения препарата грудное вскармливание необходимо прекратить.

Способ применения и дозы

Внутрь. Раствор для приема внутрь следует принимать во время еды.
Дозу отмеряют с помощью калиброванного шприца (дозатора).
Препарат Лопинавир + Ритонавир в лекарственной форме раствор для приема внутрь можно применять с помощью зонда для искусственного кормления. Необходимо следовать инструкции по применению зонда. Препараты, содержащие этиловый спирт, не рекомендуется применять с зондами из полиуретана из‑за возможной несовместимости.
Взрослые.
Препарат применяется в дозе:

400/100 мг (5 мл раствора) два раза в день или.

800/200 мг (10 мл раствора) один раз в день у пациентов с менее, чем тремя мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру. Применение препарата один раз в день у пациентов с тремя и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру, изучено недостаточно, и поэтому противопоказано.
Дети.
Наиболее точным методом является расчет дозы препарата на основании площади поверхности тела.
Общее количество этилового спирта и пропиленгликоля от всех лекарственных средств, которые применяются в период терапии должны быть приняты во внимание для того, чтобы избежать токсичности данных вспомогательных веществ.
Детям от 14 дней жизни должно быть уделено особое внимание (во избежание токсических эффектов этанола и пропиленгликоля).
Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день у детей до 18 лет противопоказано.
Дети от 14 дней до 6 месяцев.
Доза составляет 16/4 мг/кг или 300/75 мг/м2 два раза в сутки во время еды.
Дозу следует подбирать на основании ППТ.
Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле:
Далее необходимо рассчитать дозу препарата Лопинавир + Ритонавир на основании ППТ:
Доза препарата Лопинавир + Ритонавир = ППТ пациента (м2) доза лопинавира (мг/м2).
Объем раствора (мл) рассчитывают по следующей формуле:
Объем раствора (мл) = доза лопинавира (мг): 80 (мг/мл).
Дети от 6 месяцев до 18 лет.
Без совместного применения с эфавирензом или невирапином: доза составляет 300/75 мг/м2.
Два раза в сутки во время еды до максимальной суточной дозы 400/100 мг два раза в сутки. Если дозирование на основании массы тела является предпочтительным, то доза препарата для пациентов с массой тела менее 15 кг составляет 12/3 мг/кг два раза в сутки; для пациентов более 15 кг до 40 кг - 10/2,5 мг/кг два раза в сутки.
Таблица 1.
Рекомендации по подбору дозы препарата Лопинавир + Ритонавир в зависимости от массы тела у детей от 6 месяцев до 18 лет.

Доза препарата Лопинавир + Ритонавир, рассчитанная на основании ППТ составляет 230/57,5 мг/м2.
Таблица 2.
Рекомендации по подбору дозы препарата Лопинавир + Ритонавир в зависимости от ППТ у детей от 6 месяцев до 18 лет.

Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле:
Сопутствующая терапия.
Эфавиренз, невирапин или нелфинавир.
Дозы 230/57,5 мг/м2 может быть недостаточно у некоторых детей при совместном применении с невирапином, эфавирензом или нелфинавиром. Для таких пациентов необходимо увеличение дозы препарата до 300/75 мг/м2.
Если дозирование на основании массы тела является предпочтительным, рекомендуемая доза для детей с массой тела менее 15 кг составляет 13/3,25 мг/кг два раза в сутки; доза для пациентов с массой тела более 15 кг до 40 кг
11/2,75 мг/кг два раза в сутки. Рекомендуемая доза не должна превышать 533/133 мг (6,5 мл раствора) два раза в день.
Особые группы пациентов.
Применение у пожилых людей.
Количество больных в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для оценки возможных отличий их ответа на лечение лопинавиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания и сопутствующую терапию.
Печеночная недостаточность.
Применение лопинавира/ритонавира у пациентов с печеночной недостаточностью противопоказано для данной лекарственной формы ( см раздел «Противопоказания»).
Почечная недостаточность.
Применение лопинавира/ритонавира у пациентов с почечной недостаточностью противопоказано для данной лекарственной формы. Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается увеличение их плазменной концентрации. Поскольку лопинавир и ритонавир связываются с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут значительно удалены с помощью гемодиализа или перитонеального диализа.

Побочные эффекты

Взрослые.
Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с приемом лопинавира/ритонавира, являлись диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать уже в начале терапии, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее.
Умеренно выраженные и серьезные побочные реакции приведены ниже с указанием частоты: очень часто ≥1/10 (>10%); часто ≥1/100 и Со стороны иммунной системы:
Часто. Реакции гиперчувствительности, в том числе крапивница и ангионевротический отек;
Нечасто. Синдром восстановления иммунитета.
Со стороны системы пищеварения:
Очень часто. Диарея, тошнота;
Часто. Рвота, боль в животе (верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, метеоризм, вздутие живота;
Нечасто. Запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно‑кишечное кровотечение, в том числе ректальное кровотечение, сухость во рту, язвенная болезнь желудка и кишечника, недержание кала.
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
Часто. Гепатит, в том числе повышение активности сывороточной аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма‑глутамилтранспептидазы (ГГТП), гепатомегалия, холангит, стеатоз печени;
Частота неизвестна
Желтуха.
Со стороны нервной системы:
Часто. Головная боль, мигрень, бессонница, нейропатия, периферическая нейропатия, головокружение;
Нечасто. Агевзия, дисгевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения.
Нарушения психики:
Часто. Тревожность;
Нечасто. Необычные сновидения, снижение либидо.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Часто. Артериальная гипертензия;
Нечасто. Атеросклероз, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен;
Частота неизвестна
Увеличение PR-интервала.
Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки:
Часто. Сыпь, в том числе макулопапулезная, дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд;
Нечасто. Алопеция, капиллярит, васкулит;
Частота неизвестна.
- липодистрофия и перераспределение подкожно‑жировой клетчатки.
Со стороны опорно-двигательного аппарата:
Часто
Скелетно-мышечная боль, в том числе артралгия и боль в спине, миалгия, мышечная слабость, спазмы мышц;
Нечасто. Рабдомиолиз, остеонекроз.
Метаболические нарушения и нарушения со стороны эндокринной системы:
Часто. Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет;
Нечасто. Повышение массы тела, лактат-ацидоз, повышение аппетита, мужской гипогонадизм.
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
Часто. Почечная недостаточность;
Нечасто. Гематурия, нефрит.
Со стороны репродуктивной системы:
Часто. Эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.
Со стороны системы крови и кроветворных органов:
Часто. Анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.
Со стороны органов чувств:
Нечасто. Вестибулярное головокружение, шум в ушах, нарушение зрения.
Инфекции:
Очень часто. Инфекции верхних дыхательных путей;
Часто. Инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожной жировой клетчатки, в том числе целлюлит, фолликулит и фурункулез.
Общие:
Часто. Слабость, астения.
Изменение лабораторных показателей. Увеличение концентрации глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, общего билирубина, триглицеридов, липазы, амилазы, креатинфосфокиназы, снижение концентрации неорганического фосфора, гемоглобина, снижение клиренса креатинина.
Описание отдельных побочных эффектов.
Синдром Кушинга был отмечен у пациентов, получающих ритонавир и принимающих интраназально или ингаляционно флутиказона пропионат. Данный эффект потенциально может иметь место и в случае применения других кортикостероидов, метаболизирующихся посредством P450, например, будесонида.
Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит, а также в редких случаях рабдомиолиз были зафиксированы при лечении ингибиторами протеаз, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
Метаболические показатели.
Вес, а также концентрации липидов и глюкозы в плазме крови могут повыситься во время антиретровирусной терапии.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) могут возникнуть бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как диффузный токсический зоб), время начала которых, однако, более вариабельно - заболевание может начаться через продолжительный срок после начала лечения.
Были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с факторами риска в анамнезе, прогрессирующей ВИЧ‑инфекцией или после продолжительного применения антиретровирусной терапии. Частота их возникновения неизвестна.
Пострегистрационный опыт применения.
Дети.
Профиль побочных эффектов у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, дисгевзия, рвота, диарея.
Со стороны лабораторных показателей у детей зарегистрированы следующие изменения:
Увеличение содержания общего билирубина, общего холестерина, повышение активности амилазы, повышение активности АСТ, АЛТ, нейтропения, тромбоцитопения, повышение или снижение содержания натрия.
При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформной экссудативной эритемы, брадиаритмии и реакций гиперчувствительности (характеризующиеся лихорадкой, сыпью и желтухой).

Взаимодействие

Лопинавир/ритонавир.
In vitro и in vivo >in vivo является ингибитором изофермента сYP3A.
Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, в основном метаболизируемых изоферментом сYP3A (например, дигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ‑КоА‑редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5)), может привести к увеличению плазменных концентраций этих препаратов, терапевтическое или побочное действие которых может усилиться или продлиться. При одновременном приеме с лопинавиром/ритонавиром более часто наблюдается значительное увеличение AUC.
(более чем 3‑кратное) препаратов, которые активно метаболизируются изоферментом сYP3A и имеют высокий пресистемный метаболизм. Препараты, которые противопоказаны именно по причине нежелательного взаимодействия и возможности развития серьезных побочных эффектов, перечислены в разделе «Противопоказания».
Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изофермента сYP3A. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, индуцирующих изофермент сYP3A, может уменьшить плазменные концентрации лопинавира и снизить его терапевтический эффект.
Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент сYP3A, может увеличить плазменные концентрации лопинавира, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении с кетоконазолом.
В терапевтических концентрациях лопинавир/ритонавир не ингибирует изоферменты сYP2D6, сYP2C9, сYP2C19, сYP2E1, сYP2B6 или сYP1A2.
In vivo индуцирует собственный метаболизм и усиливает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизирующихся ферментами системы цитохрома P450.
И путем глюкуронирования.
Лопинавир + Ритонавир содержит лопинавир и ритонавир, являющиеся ингибиторами P450.
Изоформы сYP3A in vitro. Совместное назначение препарата Лопинавир + Ритонавир и других лекарственных средств, преимущественно метаболизируемых сYP3A, может привести к повышению концентрации в плазме других лекарственных средств, что может усилить или пролонгировать терапевтический эффект или нежелательные явления. Лопинавир + Ритонавир не ингибирует сYP2D6, сYP2C9, сYP2C19, сYP2E1, сYP2B6 или сYP1A2 в клинически значимых концентрациях ( см раздел «Противопоказания»). Исследования в естественных условиях выявили способность препарата Лопинавир + Ритонавир запускать свой метаболизм и повышать биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизируемых группой ферментов цитохрома P450 (включая сYP2C9 и сYP2C19) и путем глюкуронирования. Это может привести к уменьшению концентрации препарата в плазме и вероятному снижению эффективности назначаемых совместно лекарственных средств. Лекарственные средства, противопоказанные, в частности, по причине ожидаемой выраженной степени взаимодействия и потенциально серьезных нежелательных явлений, перечислены в разделе «Противопоказания».
Препараты для лечения ВИЧ.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ).
Ставудин и ламивудин.
Не наблюдалось изменений фармакокинетики лопинавира при одновременном применении лопинавира/ритонавира со ставудином и ламивудином по сравнению с монотерапией лопинавиром/ритонавиром.
Диданозин.
Рекомендуется принимать дидан