Mawireth.
Противовирусные (за исключением ВИЧ) средства в комбинациях
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета с гравировкой «NXT» на одной стороне.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 40 мг.
По 3 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в блистере из поливинилхлорид/полиэтилен/ полихлортрифторэтилена и алюминиевой фольги.
По 7 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачке картонной, по 4 пачки картонных в пачке картонной.
Действующие вещества:
Глекапревир 100,0 мг, пибрентасвир 40,0 мг.
Вспомогательные вещества: коповидон К 28, D‑альфа-токоферола макрогола сукцинат, кремния диоксид коллоидный, кроскармеллоза натрия, натрия стеарилфумарат, пропиленгликоля монокаприлат тип II; пленочное покрытие Опадрай II розовый (Opadry II.
32F240023): гипромеллоза 2910, лактозы моногидрат, титана диоксид, макрогол 3350, железа оксид красный.
Фармакокинетические свойства компонентов препарата Мавирет представлены в таблице 3.
Таблица 3.
Фармакокинетические свойства компонентов препарата Мавирет у здоровых добровольцев.
| Глекапревир | Пибрентасвир | |
| Влияние | ||
| Tmax(ч)a | 5,0 | 5,0 |
| Влияние пищи (по сравнению с приемом натощак)b | ↑ 83-163% | ↑ 40-53% |
| Распределение | ||
| % связывания с белками плазмы | 97,5 | >99,9 |
| Коэффициент распределения кровь/плазма | 0,57 | 0,62 |
| Биотрансформация | ||
| Метаболизм | вторичный | отсутствует |
| Выведение | ||
| Основной путь выведения | с желчью | с желчью |
| T1/2 (ч) в равновесном состоянии | 6-9 | 23-29 |
| % выведения с мочойc | 0,7 | 0 |
| % выведения с каломс | 92,1d | 96,6 |
| Клеточный транспорт | ||
| Субстрат для транспорта | Р‑гликопротеин, вCRP и OATP1B1/3 | Р‑гликопротеин и не исключая вCRP |
A. Медиана Тmax у здоровых добровольцев после приема однократной дозы глекапревира и пибрентасвира.
B. Среднее системное воздействие при приеме с пищей со средним и высоким содержанием жиров.
C. Прием однократной дозы [14С] глекапревира или [14С].
Пибрентасвира в исследованиях массового баланса.
D. Окислительные метаболиты или их продукты обмена составляли 26% радиоактивной дозы. Метаболиты глекапревира в плазме не наблюдались.
У пациентов с хроническим гепатитом С без цирроза, после 3 дней монотерапии либо только глекапревиром 300 мг в день (N=6) или только пибрентасвиром 120 мг в день (N=8), геометрическое среднее значения AUC24 составило 13600 нг ∙ч/мл для глекапревира и 459 нг ∙ч/мл для пибрентасвира. Оценка фармакокинетических параметров с использованием популяционных фармакокинетических моделей имеет присущую им неопределенность из-за нелинейности дозы и перекрестного взаимодействия между глекапревиром и пибрентасвиром. Основываясь на популяционной фармакокинетической модели для препарата Мавирет при хроническом гепатите С, установившиеся значения AUC24 для глекапревира и пибрентасвира были 4800 и 1430 нг ∙ч/мл у пациентов без цирроза (N=1804), и 10500 и 1530 нг·ч/мл у пациентов с циррозом печени (N=280), соответственно. По сравнению со здоровыми пациентами (N=230), популяционные оценки AUC24,ss были аналогичны (разница в 10%) для глекапревира и на 34% ниже для пибрентасвира у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С без цирроза.
Линейность /.
Нелинейность.
AUC глекапревира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы (при приеме 1200 мг один раз в день, наблюдалась в 516 раз больше экспозиция, чем 200 мг один раз в день). Данное явление может быть вызвано насыщением механизмов транспорта или эффлюксных переносчиков.
AUC.
Пибрентасвира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы до 120 мг (120 мг один раз в день наблюдалось увеличение экспозиции более чем в 10 раз по сравнению с приемом 30 мг один раз в день), но установленная линейная фармакокинетика в дозах ≥120 мг. Нелинейное увеличение экспозиции Биодоступность пибрентасвира при взаимодействии с глекапревиром составляет в 3 раза выше по сравнению с применением только пибрентасвира. У глекапревира наблюдалось меньшее влияние пибрентасвира.
Особые группы пациентов.
Раса/этническая принадлежность.
Не требуется коррекция дозы препарата Мавирет в зависимости от расы или этнической принадлежности.
Пол/масса тела.
Не требуется коррекция дозы препарата Мавирет в зависимости от пола или массы тела.
Пациенты пожилого возраста.
У пациентов пожилого возраста коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Популяционный фармакокинетический анализ ВГС‑инфицированных пациентов в возрасте от 18 до 88 лет показал, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на действие глекапревира и пибрентасвира.
Пациенты с нарушением почечной функции.
Значение AUC.
Глекапревира и пибрентасвира повышалось не более чем на 56% у пациентов без ВГС с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушения функции почек, не получавших диализ, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Значение AUC.
Глекапревира и пибрентасвира было одинаковым у пациентов без ВГС на диализе и пациентов, не получающих его (разница ≤18%). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ВГС и терминальной стадией почечной недостаточности, на диализе или без него, наблюдались значения AUC глекапревира на 86% выше, а пибрентасвира на 54% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При оценке концентраций несвязанных глекапревира и пибрентасвира может иметь место более выраженный рост AUC.
В целом, изменения воздействия препарата Мавирет у ВГС‑инфицированных пациентов с нарушением функции почек на диализе или без него, не были клинически значимыми.
Пациенты с печеночной недостаточностью.
При приеме рекомендованной дозы значение AUC глекапревира у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью было на 33% выше, класса В - на 100% выше, а класса С - в 11 раз выше, чем у пациентов без ВГС с нормальной функцией печени. Значение AUC пибрентасвира не менялось у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд‑Пью и было на 26% выше у пациентов с печеночной недостаточностью класса В и на 114% - класса С. При оценке концентраций несвязанных глекапревира и пибрентасвира может иметь место более выраженный рост AUC.
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что после приема препарата Мавирет пациентами с ВГС и компенсированным циррозом печени, воздействие глекапревира было примерно в 2 раза выше, а пибрентасвира - аналогичным таковому у пациентов с ВГС без цирроза. Механизм различий между экспозицией глекапревира у пациентов с хроническим гепатитом С с циррозом или без цирроза неизвестен.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Были проведены исследования взаимодействия глекапревира/пибрентасвира с другими лекарственными средствами, которые могут вступать во взаимодействия с глекапревиром/пибрентасвиром и препаратами, которые часто применяются в исследованиях фармакокинетического взаимодействия. В таблицах ниже показаны фармакокинетические эффекты при взаимодействии глекапревира/пибрентасвира с другими лекарственными препаратами, которые показали потенциальные клинически значимые изменения.
Таблица 4.
Лекарственные взаимодействия: изменения фармакокинетических параметров глекапревира (ГЛЕ) или пибрентасвира (ПИБ) в присутствии одновременно назначаемого лекарственного средства.
| Совместно применяемый препарат | Доза совместно применяемого препарата (мг) | Доза ГЛЕ/ПИБ (мг) | N | Препарат прямого противовирусного действия | Соотношение центральных значений (90% ДИ) | ||
| сmax | AUC | сmin | |||||
| Карбамазепин | 200 два раза в день | 300/120 однократно | 10 | ГЛЕ | 0,33 (0,27; 0,41) | 0,34 (0,28; 0,40) | - |
| ПИБ | 0,50 (0,42; 0,59) | 0,49 (0,43; 0,55) | - | ||||
| Рифампицин | 600 (первая доза) | 300/120 однократно | 12 | ГЛЕ | 6,52 (5,06; 8,41) | 8,55 (7,01; 10,4) | - |
| ПИБ | ↔ | ↔ | - | ||||
| 600 один раз в день | 300/120 однократноa | 12 | ГЛЕ | 0,14 (0,11; 0,19) | 0,12 (0,09; 0,15) | - | |
| ПИБ | 0,17 (0,14; 0,20) | 0,13 (0,11; 0,15) | - | ||||
| Циклоспорин | 100 однократно | 300/120 один раз в день | 12 | ГЛЕb | 1,30 (0,95; 1,78) | 1,37 (1,13; 1,66) | 1,34 (1,12; 1,60) |
| ПИБ | ↔ | ↔ | 1,26 (1,15; 1,37) | ||||
| 400 однократно | 300/120 однократно | 11 | ГЛЕ | 4,51 (3,63; 6,05) | 5,08 (4,11; 6,29) | - | |
| ПИБ | ↔ | 1,93 (1,78; 2,09) | - | ||||
| Атазанавир (ATZ) + ритонавир (RTV) | ATZ 300 + RTV 100 один раз в день | 300/120 один раз в деньc | 12 | ГЛЕ | ≥4,06 (3,15; 5,23) | ≥6,53 (5,24; 8,14) | ≥14,3 (9,85; 20,7) |
| ПИБ | ≥1,29 (1,15; 1,45) | ≥1,64 (1,48; 1,82) | ≥2,29 (1,95; 2,68) | ||||
| Дарунавир (DRV) + RTV | DRV 800 + RTV 100 один раз в день | 300/120 один раз в день | 8 | ГЛЕ | 3,09 (2,26; 4,20) | 4,97 (3,62; 6,84) | 8,24 (4,40; 15,4) |
| ПИБ | ↔ | ↔ | 1,66 (1,25; 2,21) | ||||
| Лопинавир/ Ритонавир | 400/100 2 раза в день | 300/120 один раз в день | 9 | ГЛЕ | 2,55 (1,84; 3,52) | 4,38 (3,02; 6,36) | 18,6 (10,4; 33,5) |
| ПИБ | 1,40 (1,17; 1,67) | 2,46 (2,07; 2,92) | 5,24 (4,18; 6,58) | ||||
| ↔ = Без изменений (соотношение центральных значений от 0,80 до 1,25) a. Влияние рифампицина на глекапревир и пибрентасвир через 24 часа после приема последней дозы рифампицина. b. У пациентов после трансплантации печени, инфицированных ВГС, которые получали лечение циклоспорином в дозе 100 мг или менее в день, экспозиция глекапревира была в 2,4 раза выше по сравнению с пациентами, которые не принимали циклоспорин. c. Было отмечено влияние атазанавира и ритонавира на концентрацию глекапревира и пибрентасвира после приема первой дозы глекапревира и пибрентасвира. | |||||||
Таблица 5.
Лекарственные взаимодействия: фармакокинетические параметры для совместно применяемого препарата при одновременном применении с глекапревиром/пибрентасвиром.
| Совместно применяемый препарат | Доза совместно применяемого препарата (мг) | Доза ГЛЕ/ ПИБ (мг) | N | Соотношение центральных значений (90% ДИ) | ||
| сmax | AUC | сmin | ||||
| Дигоксин | 0,5 однократно | 400/120 один раз в день | 12 | 1,72 (1,45; 2,04) | 1,48 (1,40; 1,57) | - |
| Дабигатран | Дабигатрана этексилат 150 однократно | 300/120 один раз в день | 11 | 2,05 (1,72; 2,44) | 2,38 (2,11; 2,70) | - |
| Правастатин | 10 один раз в день | 400/120 один раз в день | 12 | 2,23 (1,87; 2,65) | 2,30 (1,91; 2,76) | - |
| Розувастатин | 5 один раз в день | 400/120 один раз в день | 11 | 5,62 (4,80; 6,59) | 2,15 (1,88; 2,46) | - |
| Аторвастатин | 10 один раз в день | 400/120 один раз в день | 11 | 22,0 (16,4; 29,6) | 8,28 (6,06; 11,3) | - |
| Ловастатин | Ловастатин 10 один раз в день | 300/120 один раз в день | 12 | ↔ | 1,70 (1,40; 2,06) | - |
| Метаболит ловастатина, ловастатиновая кислота | 5,73 (4,65; 7,07) | 4,10 (3,45; 4,87) | - | |||
| Симвастатин | Симвастатин 5 один раз в день | 300/120 один раз в день | 12 | 1,99 (1,60; 2,48) | 2,32 (1,93; 2,79) | - |
| Метаболит симвастатина, симвастатиновая кислота | 10,7 (7,88; 14,6) | 4,48 (3,11; 6,46) | - | |||
| Этинилэстрадиол (ЭЭ) | ЭЭ / Норгестимат 35 мкг/250 мкг 1 раз в день | 300/120 один раз в день | 11 | 1,31 (1,24; 1,38) | 1,28 (1,23; 1,32) | 1,38 (1,25; 1,52) |
| Норгестрел | 1,54 (1,34; 1,76) | 1,63 (1,50; 1,76) | 1,75 (1,62; 1,89) | |||
| Норгестромин | ↔ | 1,44 (1,34; 1,54) | 1,45 (1,33; 1,58) | |||
| Этинилэстрадиол | ЭЭ / Левоноргестрел 20 мкг/100 мкг 1 раз в день | 300/120 один раз в день | 12 | 1,30 (1,18; 1,44) | 1,40 (1,33; 1,48) | 1,56 (1,41; 1,72) |
| Норгестрел | 1,37 (1,23; 1,52) | 1,68 (1,57; 1,80) | 1,77 (1,58; 1,98) | |||
| ↔ = без изменений (соотношение центральных значений от 0,80 до 1,25) | ||||||
Механизм действия.
Препарат Мавирет - это комбинация двух пангенотипных противовирусных средств прямого действия в фиксированных дозах - глекапревира (ингибитора протеазы NS3/4A) и пибрентасвира (ингибитора NS5A), воздействующих на различные этапы жизненного цикла вируса гепатита С.
Глекапревир.
Глекапревир представляет собой ингибитор протеазы вируса гепатита С (ВГС) NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодирующего вирус гепатита С полипротеина (для дальнейшего превращения в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A, и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. В биохимических исследованиях глекапревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита С NS3/4A из клинических изолятов вируса генотипов 1a, 1b, 2а, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a со значениями IC50 от 3,5 до 11,3 нМ.
Пибрентасвир.
Пибрентасвир является пангенотипным ингибитором белка NS5A вируса гепатита С, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона. Механизм действия пибрентасвира был изучен в ходе исследований противовирусной активности на клеточных культурах и исследований по определению характера лекарственной резистентности.
Противовирусная активность.
Значения ЕС50 глекапревира и пибрентасвира против полноразмерных или гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из лабораторных штаммов, представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Активность глекапревира и пибрентасвира против клеточных линий репликона генотипов ВГС 1‑6.
| Подтип ВГС | ЕС50 глекапревира, нМ | ЕС50 пибрентасвира, нМ |
| 1a | 0,85 | 0,0018 |
| 1b | 0,94 | 0,0043 |
| 2a | 2,2 | 0,0023 |
| 2b | 4,6 | 0,0019 |
| 3a | 1,9 | 0,0021 |
| 4a | 2,8 | 0,0019 |
| 5a | Н/П | 0,0014 |
| 6a | 0,86 | 0,0028 |
Н/П - неприменимо.
Значения ЕС50 глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов, представлены в таблице 2.
Таблица 2.
Активность глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов вируса ВГС генотипов 1‑6.
| Подтип ВГС | Глекапревир | Пибрентасвир | ||
| Количество клинических изолятов | Медиана ЕС50, нМ (диапазон) | Количество клинических изолятов | Медиана ЕС50, нМ (диапазон) | |
| 1a | 11 | 0,08 (0,05-0,12) | 11 | 0,0009 (0,0006-0,0017) |
| 1b | 9 | 0,29 (0,20-0,68) | 8 | 0,0027 (0,0014-0,0035) |
| 2a | 4 | 1,6 (0,66-1,9) | 6 | 0,0009 (0,0005-0,0019) |
| 2b | 4 | 2,2 (1,4-3,2) | 11 | 0,0013 (0,0011-0,0019) |
| 3a | 2 | 2,3 (0,71-3,8) | 14 | 0,0007 (0,0005-0,0017) |
| 4a | 6 | 0,41 (0,31-0,55) | 8 | 0,0005 (0,0003-0,0013) |
| 4b | Н/П | Н/П | 3 | 0,0012 (0,0005-0,0018) |
| 4d | 3 | 0,17 (0,13-0,25) | 7 | 0,0014 (0,0010-0,0018) |
| 5a | 1 | 0,12 | 1 | 0,0011 |
| 6a | Н/П | Н/П | 3 | 0,0007 (0,0006-0,0010) |
| 6e | Н/П | Н/П | 1 | 0,0008 |
| 6p | Н/П | Н/П | 1 | 0,0005 |
Н/П - неприменимо.
Активность in vitro.
Оценка комбинации глекапревира и пибрентасвира на репликонных клеточных культурах генотипа ВГС 1 не выявила каких-либо признаков антагонизма противовирусной активности.
Резистентность.
В культуре клеток.
Для репликонов был проведен фенотипический анализ аминокислотных замен в белках NS3 или NS5A, выделенных в культуре клеток или значимых для класса ингибиторов.
Замены, значимые для класса ингибиторов протеазы ВГС, в положениях 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 или 170 в белке NS3 не оказывают влияния на активность глекапревира. Для генотипа 2 аминокислотные замены в NS3 в положении 168 не оказывают влияния, в то время как некоторые замены в положении 168 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру до 55 раз (генотипы 1, 3, 4) или снижение чувствительности более чем в 100 раз (генотип 6). Некоторые замены в положении 156 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру более чем в 100 раз (генотипы 1-4). Аминокислотные замены в положении 80 не снижают чувствительность к глекапревиру, кроме замены Q80R в генотипе 3а, которая снижает чувствительность к глекапревиру в 21 раз.
Единичные замены, важные для класса ингибиторов протеазы NS5A в положениях 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93 в NS5A в генотипах 1-6 не оказывают никакого влияния на активность пибрентасвира. Например, в генотипе 3а замены в аминокислотах А30К или Y93H не влияют на активность пибрентасвира. Некоторые комбинации замен в генотипах 1а и 3а (включая A30K+Y93H в 3а) демонстрируют снижение чувствительности к пибрентасвиру.
Применение у детей.
Нет данных о применении препарата у детей.
Применение у пациентов пожилого возраста.
В клинические исследования препарата Мавирет были включены 328 пациентов в возрасте 65 лет и старше (13,8% от общего числа пациентов). Частота достижения вирусологического ответа в группе пациентов в возрасте ≥65 лет была аналогична таковой у пациентов в возрасте
Лечение хронического гепатита С у взрослых и детей с 12 лет.
- Повышенная чувствительность к любому действующему веществу препарата или к любому из вспомогательных веществ.
- Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью), см разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика».
- Совместное применение со следующими препаратами: атазанавир. аторвастатин. симвастатин. дабигатрана этексилат. препаратами. содержащими эстрадиол. сильными индукторами Р‑гликопротеина и сYP3A. например. рифампицин. карбамазепин. препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). фенобарбитал. фенитоин. примидон. ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
- Детский возраст до 12 лет.
- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью.
Препарат Мавирет не рекомендуется применять совместно с омепразолом (40 мг). дарунавиром/ритонавиром. эфавирензом. лопинавиром/ритонавиром. ловастатином. циклоспорином (>100 мг в день).
Препарат Мавирет следует применять с осторожностью со следующими препаратами: дигоксин. правастатин. розувастатин. флувастатин. питавастатин. такролимус.
Беременность.
Данные о применении глекапревира или пибрентасвира у беременных женщин ограничены или отсутствуют. За время исследований имело место менее 300 случаев беременности.
Исследования глекапревира и пибрентасвира на крысах и мышах не продемонстрировали наличие прямого токсического действия на репродуктивную функцию. Наличие токсического воздействия на беременную самку с последующим выкидышем наблюдалось у кроликов при применении глекапревира, что исключило возможность дальнейших исследований.
В качестве меры предосторожности, препарат Мавирет не рекомендуется применять во время беременности.
Период грудного вскармливания.
Неизвестно, выделяется ли глекапревир или пибрентасвир с грудным молоком. Доступные данные исследований фармакокинетики у животных показали экскрецию глекапревира и пибрентасвира с молоком, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и детей первого года жизни. Должно быть принято решение либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить терапию препаратом Мавирет или воздержаться от нее, принимая во внимание соотношение пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.
Фертильность.
Исследования влияния глекапревира и/или пибрентасвира на фертильность у человека не проводились. Исследования у животных не показали негативного воздействия глекапревира или пибрентасвира на фертильность при экспозиции, превышающей значения, достигаемые у пациентов в результате приема рекомендованных доз препаратов.
Для приема внутрь.
Таблетки следует глотать целиком во время еды, не разжевывать, не раздавливать и не ломать.
Лечение препаратом Мавирет должно назначаться специалистом и проводиться под наблюдением врача, обладающего опытом лечения пациентов с хроническим гепатитом С.
Дозы у взрослых и детей с 12 лет.
Рекомендуемая доза препарата Мавирет составляет 300 мг/120 мг (три таблетки по 100 мг/40 мг) один раз в сутки во время еды.
В таблицах 1 и 2 представлена рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Мавирет на основе данных, полученных на популяции пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, с компенсированным циррозом печени или без него.
Таблица 1.
Рекомендованная продолжительность лечения для пациентов, ранее не получавших лечение.
| Популяция пациентов | Рекомендованная продолжительность лечения | |
| Без цирроза печени | С циррозом печени | |
| ГТ 1-6 | 8 недель | 12 недель |
Таблица 2. Рекомендованная продолжительность лечения для пациентов, не ответивших на предыдущую терапию.
| Популяция пациентов | Предшествующий режим терапии | Рекомендованная продолжительность лечения | |
| Без цирроза печени | С циррозом печени | ||
| ГТ 1 | Ингибиторы NS5A без предшествующей терапии ингибиторами протеазы NS3/4A | 16 недель | 16 недель |
| Ингибиторы протеазы NS3/4A2 без предшествующей терапии ингибиторами NS5A | 12 недель | 12 недель | |
| ГТ 1, 2, 4, 5 или 6 | Предшествующая терапия, содержащая интерферон, пегилированный интерферон, рибавирин и/или софосбувир, но без предшествующей терапии ингибиторами протеазы NS3/4A или ингибиторами NS5A. | 8 недель | 12 недель |
| ГТ 3 | Предшествующая терапия, содержащая интерферон, пегилированный интерферон, рибавирин и/или софосбувир, но без предшествующей терапии ингибиторами протеазы NS3/4A или ингибиторами NS5A. | 16 недель | 16 недель |
1. В клинических исследованиях пациенты получали предшествующую терапию, содержащую ледипасвир и софосбувир или даклатасвир с пегилированным интерфероном и рибавирином.
2. В клинических исследованиях пациенты получали предшествующую терапию, содержащую симепревир и софосбувир, или симепревир, боцепревир, или телапревир с пегилированным интерфероном или рибавирином.
Пропуск приема препарата.
В случае пропуска приема препарата Мавирет его можно осуществить в течение 18 часов после планового времени приема. Если с момента планового времени приема препарата Мавирет прошло более 18 часов, не следует принимать пропущенную дозу, а следующую дозу следует принять в обычное время по расписанию. Не следует принимать двойную дозу препарата.
Если в течение 3 часов после приема препарата Мавирет произошла рвота, то необходимо принять дополнительную дозу препарата. Если рвота произошла позднее 3 часов после применения препарата Мавирет, то прием дополнительной дозы не требуется.
Применение у пациентов пожилого возраста.
У пожилых пациентов коррекция дозы препарата Мавирет не требуется.
Пациенты с нарушенной функцией почек.
У пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов на диализе, коррекция дозы препарата Мавирет не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени.
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) ( см разделы «Противопоказания», «Особые указания»).
Дети.
Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения препарата Мавирет у детей и подростков в возрасте до 12 лет.
Пациенты после трансплантации печени или почки.
Пациенты после трансплантации печени или почки могут применять препарат Мавирет в течение 12 недель ( см раздел «Особые указания»). В случае если пациенту назначена более длительная терапия (в течение 16 недель), и во время терапии была проведена трансплантация печени, то 16 недельный курс лечения должен быть доведен до конца.
Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ‑1.
Следует выполнять рекомендации, указанные в Таблицах 1 и 2. Рекомендации по дозированию препарата Мавирет при совместном применении с препаратами для терапии ВИЧ‑1 представлены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
Наибольшая задокументированная доза, принятая здоровыми добровольцами, составила 1200 мг один раз в день в течение 7 дней для глекапревира и 600 мг один раз в день в течение 10 дней для пибрентасвира.
Бессимптомное повышение АЛТ в сыворотке (>5 раз ВГН) наблюдалось у 1 из 70 здоровых добровольцев после приема нескольких доз глекапревира (700 мг или 800 мг) 1 раз в день в течение ≥7 дней. В случае передозировки, необходимо контролировать состояние пациента на наличие признаков токсического поражения ( см раздел «Побочное действие»).
Соответствующее симптоматическое лечение должно быть начато немедленно.
Гемодиализ в незначительной степени способствует выделению из организма глекапревира и пибрентасвира.
Резюме профиля безопасности.
Оценка безопасности препарата Мавирет у пациентов с компенсированной функцией печени (с циррозом печени или без него) была проведена по результатам исследований фазы 2 и 3, в которых участвовали около 2 300 пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, получавших Мавирет в течение 8, 12 или 16 недель.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота ≥10%) были головные боли и утомляемость. Менее чем у 0,1% пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет, развились серьезные нежелательные реакции (транзиторная ишемическая атака). Доля пациентов, которые окончательно прекратили получать лечение препаратом Мавирет по причине развития нежелательных реакций, составила 0,1%.
Тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов с циррозом печени были сопоставимы с таковыми у пациентов без цирроза печени.
Таблица нежелательных реакций.
Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций у пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет. Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных согласно классу систем органов и по частоте встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до 1/1 000 до 1/10 000 до Таблица 1.
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при приеме препарата Мавирет.
| Частота развития | Нежелательные реакции |
| Нарушения со стороны нервной системы | |
| Очень часто | Головная боль |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | |
| Часто | Тошнота, диарея |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | |
| Очень часто | Утомляемость |
| Часто | Астения |
Описание отдельных нежелательных реакции.
Нежелательные реакции у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, включая пациентов на диализе.
Безопасность препарата Мавирет у пациентов с хронической болезнью почек (стадия 4 или стадия 5, включая пациентов на диализе) и хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 с компенсированной печеночной недостаточностью (с циррозом печени или без него) оценивалась на 104 пациентах. Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов с тяжелым нарушением функции почек были кожный зуд (17%) и утомляемость (12%).
Нежелательные реакции у пациентов после трансплантации почек или печени.
Безопасность препарата Мавирет оценивалась на 100 пациентах после трансплантации печени или почек, инфицированных вирусом гепатита С генотипами 1, 2, 3, 4 или 6 без цирроза печени. Общий профиль безопасности у пациентов после трансплантации печени или почек был сопоставим с профилем безопасности у пациентов в исследованиях 2 и 3 фазы. Наблюдались следующие нежелательные реакции с частотой равной или более 5% у пациентов, принимавших Мавирет в течение 12 недель: головная боль (17%), усталость (16%), тошнота (8%) и зуд (7%).
У 81% пациентов, принимавших препарат Мавирет, сообщались нежелательные реакции легкой степени тяжести. У 2% пациентов наблюдались серьезные нежелательные реакции. Не было ни одного случая полной отмены препарата из-за нежелательных реакций.
Оценка безопасности у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ‑1.
Общий профиль безопасности у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ‑1 был сравним с таковым у пациентов с моноинфекцией ВГС.
Повышение уровня билирубина в сыворотке крови.
У 1% пациентов наблюдалось повышение уровня общего билирубина как минимум в 2 раза выше верхней границы нормы, что было связано с глекапревир-опосредованным ингибированием белков-переносчиков билирубина и метаболизма билирубина.
Повышение уровня билирубина было бессимптомным, временным и обычно возникало на ранней стадии лечения. Повышение уровня билирубина возникало преимущественно за счет непрямой фракции и не было ассоциировано с повышением уровня АЛТ.
Дети.
Безопасность препарата Мавирет у детей от 12 до 18 лет оценивалась в открытом исследовании 2/3 фазы с участием 13 пациентов, инфицированных ВГС генотипами 1-3, получавших терапию в течение 8 недель. Нежелательные реакции, зафиксированные в ходе данного исследования были сопоставимы с реакциями, наблюдаемыми у взрослых пациентов ( см таблицу 1).
Реактивация вирусного гепатита В.
Во время лечения противовирусными препаратами прямого действия сообщалось о реактивации вируса гепатита В, в некоторых случаях со смертельным исходом. Перед началом терапии все пациенты должны проходить обследование на наличие ВГВ. Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВГС подвержены риску реактивации ВГВ, поэтому следует проводить их мониторинг и ведение с соблюдением современных рекомендаций.
Нарушение функции печени.
Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) ( см разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания»).
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами.
Подробную информацию см в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Препарат Мавирет не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортными средствами и управлению механизмами.
Возможное влияние препарата Мавирет на другие лекарственные препараты.
Глекапревир и пибрентасвир - это ингибиторы Р‑гликопротеина (P‑GP), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и полипептида, транспортирующего органические анионы (ОАТР) 1В1/3.
Одновременное применение с препаратом Мавирет может привести к повышению концентрации в плазме препаратов, являющихся субстратами Р‑гликопротеина (дабигатрана этексилат, дигоксин), вCRP (розувастатин) или ОАТР1В1/3 (аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин). рекомендации по лекарственному взаимодействию с чувствительными субстратами Р‑гликопротеина, вCRP и ОАТР1В1/3 в таблице 1. Для других субстратов Р‑гликопротеина, вCRP и ОАТР1В1/3 может потребоваться коррекция дозы.
Глекапревир и пибрентасвир - это слабые ингибиторы изоферментов системы цитохрома Р450 сYP3A.
И уридин-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1А1 in vivo. Не отмечалось клинически значимого увеличения системного воздействия для чувствительных субстратов сYP3A.
(мидазолам, фелодипин) и UGT1A1 (ралтегравир) при одновременном приеме с препаратом Мавирет.
Применение глекапревира и пибрентасвира ингибирует помпу, экспортирующую желчные кислоты (BSEP) in vitro.
Не ожидается клинически значимого ингибирования субстратов сYP1А2, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6, UGT1А6, UGT1А9, UGT1A4, UGT2B7, ОСТ1, ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ, МА
Магнитно-резонансная томография (МРТ) является высокоинформативным методом диагностики различных заболеваний и патологических состояний организма человека. Одним из перспективных направлений развития данной технологии выступает метод магнитно-резонансной термометрии (МРТ-термометрия).
Да, портативные приборы для УВТ существуют и применяются в домашних условиях, предлагая удобство и мобильность для лечения musculoskeletal (опорно-двигательного аппарата) проблем, но их эффективность и безопасность зависят от типа прибора, правильности использования (часто для начальных процедур) и важности консультации с врачом, поскольку они не заменяют экспертную фокусированную УВТ для сложных случаев
Узнайте все о разрыве плантарной фасции стопы. Подробное описание симптомов, методов диагностики, современных способов лечения и этапов реабилитации. Как отличить разрыв от плантарного фасциита.
Грыжи позвоночника - выпячивания пульпозного ядра наружу или внутрь позвоночного канала. При этом процессе происходит разрыв фиброзного кольца. Межпозвоночные грыжи является осложнением остеохондроза. У женщин чаще встречается верхние локализации патологии, при которых характерно расположение в шейном и грудном отделе. У мужчин распространены пояснично-крестцовые грыжи межпозвоночных дисков.
