Myozyme.
Антиферменты
A16AB07 Алглюкозидаза альфа.
При температуре 2-8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2015 и www.rxlist.com, 2015.
Алглюкозидаза альфа - лизосомальный гликогенспецифический фермент, аналог кислой альфа-глюкозидазы человека (GAA), производится по технологии рекомбинантной ДНК с использованием культуры клеток яичника китайского хомячка. Алглюкозидаза альфа разрушает гликоген, катализируя гидролиз альфа-1,4- и альфа-1,6-гликозидных связей лизосомального гликогена.
Алглюкозидаза альфа является гликопротеином с расчетной массой полипептидной цепи 99,377 кДа и общей массой примерно 110 кДа, включая углеводы. Алглюкозидаза альфа имеет специфическую активность от 3 до 5 Ед/мг (одна единица определена как активность, которая приводит к гидролизу 1 мкмоль синтетического субстрата за 1 мин в заданных условиях анализа).
Фармакодинамика.
Болезнь Помпе - это редкая прогрессирующая метаболическая миопатия, заканчивающаяся летальным исходом, в мире ее частота составляет около 1 случая на 40000. Другие названия болезни Помпе: болезнь накопления гликогена II типа (GSD-II), дефицит кислой мальтазы (AMD) и гликогеноз II типа. Болезнь Помпе относится к лизосомальным болезням накопления, она возникает в результате дефицита природной лизосомальной гидролазы, кислой альфа-глюкозидазы (КАГ), которая обеспечивает распад гликогена до глюкозы. Недостаток этого фермента вызывает накопление гликогена в различных тканях, особенно - в сердце, дыхательных и скелетных мышцах, приводя к развитию гипертрофической кардиомиопатии и прогрессирующей мышечной слабости, включая нарушение функции дыхания. Клинический спектр проявлений болезни Помпе характеризуется ее различными формами - от быстро прогрессирующей младенческой, или инфантильной (появление симптомов в течение первого года жизни, прогнозируемая продолжительность жизни очень коротка), до медленно прогрессирующей формы с поздним началом заболевания.
Младенческая форма болезни Помпе характеризуется массивным отложением гликогена в сердце и скелетных мышцах, что всегда приводит к развитию быстро прогрессирующей кардиомиопатии, генерализованной мышечной слабости и гипотонии. Развитие двигательных навыков часто полностью останавливается, или в случае достижения определенного этапа их развития они впоследствии утрачиваются. Смерть наступает главным образом из-за сердечной и/или дыхательной недостаточности до достижения возраста 1 года.
В ретроспективном исследовании естественного течения болезни у пациентов с младенческой формой болезни Помпе (n=168) средний возраст начала появления симптомов составлял 2 мес, а средний возраст смертельного исхода составлял 9 мес. Коэффициент выживаемости по Каплан-Майеру в возрасте 12, 24 и 36 мес составлял соответственно - 26, 9 и 7%.
Был описан нетипичный, более медленно прогрессирующий вариант младенческой формы болезни Помпе, характеризующийся менее тяжелой кардиомиопатией и поэтому - более длительной продолжительностью жизни.
Клинические проявления болезни Помпе с поздним началом впервые могут появляться в период новорожденности, детского, подросткового возраста или даже у взрослых. Эта форма болезни прогрессирует намного медленнее, чем младенческая форма. Обычно она характеризуется наличием остаточной активности КАГ, достаточной для предупреждения развития кардиомиопатии, однако некоторые изменения со стороны сердца были описаны приблизительно у 4% пациентов с болезнью Помпе с поздним началом.
У пациентов с болезнью Помпе с поздним началом обычно отмечается прогрессирующая миопатия, главным образом проксимальных мышц пояса верхних и нижних конечностей, а также различной степени нарушения функции дыхания, в конечном итоге прогрессирующие до абсолютной потери трудоспособности и/или необходимости проводить ИВЛ. Период прогрессирования заболевания очень вариабелен и его нельзя спрогнозировать: у некоторых пациентов рано возникают нарушения функции скелетных и дыхательных мышц, что приводит к потере способности передвигаться и дыхательной недостаточности; у других прогрессирование происходит медленнее, и еще есть группа больных, у которых отмечается несоответствие прогрессирования заболевания при сравнении изменений со стороны скелетных и дыхательных мышц.
Механизм действия.
Предполагается, что алглюкозидаза альфа восстанавливает активность лизосомальной КАГ, приводя к стабилизации или восстановлению функций сердца и скелетных мышц (включая дыхательные мышцы). Вследствие наличия ГЭБ и размера молекулы фермента, маловероятен захват алглюкозидазы альфа на уровне ЦНС.
Клиническая эффективность и безопасность.
Младенческая форма болезни Помпе; клиническое исследование с пациентами в возрасте 6 мес и менее. Безопасность и эффективность алглюкозидазы альфа была оценена в базовом ретроспективном рандомизированном открытом исследовании у 18 пациентов с младенческой формой заболевания, не требующих дыхательной поддержки, в возрасте 6 мес и менее на момент начала проведения терапии. Ретроспективная группа, не получавшая терапию, была подобрана в соответствии с базовой исследуемой группой, ее данные были взяты из ретроспективного исследования с изучением естественного течения болезни (n=42) пациентов с младенческой формой болезни Помпе. Пациенты были рандомизированы для получения 20 либо 40 мг/кг алглюкозидазы альфа 1 раз в 2 нед в течение 52 нед. После 52 нед 16 из этих 18 пациентов были включены в фазу продолжения клинического исследования для последующего получения терапии в той же дозе, и общая продолжительность терапии составила около 3 лет (150 нед).
Первичной конечной точкой был процент выживших пациентов, не находящихся на ИВЛ. Однако выживаемость у больных, не находящихся на ИВЛ, не регистрировалась в ретроспективном когортном исследовании, поэтому сравнить эти конечные точки не представлялось возможным. После 52 нед терапии все 18 пациентов, получавших алглюкозидазу альфа, были живы, а 15 из них были живы и не находились на ИВЛ, в то время как в ретроспективном когортном исследовании живым в возрасте 18 мес был только 1 из 42 пациентов. Два пациента погибли и не вошли в продолжение клинического исследования. По прошествии 104 нед терапии все 16 пациентов, вошедших в фазу продолжения клинического исследования, были живы, а 10 из этих 16 не находились на ИВЛ. В конце исследования (индивидуальная продолжительность терапии пациента колебалась от 60 до 150 нед; средний период последующего наблюдения составил 119 нед) 14 из 16 пациентов были живы, а 9 из 16 пациентов были живы и не находились на ИВЛ. Один пациент погиб после окончания исследования, а другой - после выхода из исследования.
Сравнение кривых выживаемости от момента постановки диагноза в группе пациентов, получавших терапию, относительно ретроспективной группы пациентов с естественным течением болезни, не получавших терапию, было проведено с помощью регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса. Пациенты, получавшие алглюкозидазу альфа, продемонстрировали увеличение продолжительности жизни в сравнении с пациентами, не получавшими терапию.
Результаты регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса включали терапию как изменяемую во времени ковариату, а также возраст пациентов при постановке диагноза и при появлении симптомов заболевания. В начале исследования возраст пациентов составлял 6 мес и менее. Пациенты из группы ретроспективного исследования, не получавшие терапию, родились в 1993 г. и позже. Отношение рисков эффективности терапии (OP)=0,05; 95% доверительный интервал (ДИ) (0,015, 0,147), рЭхокардиографические показатели кардиомиопатии улучшились, что проявлялось уменьшением массы левого желудочка (МЛЖ). По прошествии 52 нед терапии МЛЖ снизилась по сравнению с исходной у всех 14 пациентов и была в нормальных пределах у 3 из этих 14 пациентов. После первого года (от 64 до 130 нед) терапии МЛЖ также снизилась у 8 пациентов. На 104-й нед терапии имелись в наличии результаты оценки 8 пациентов, из которых у 5 она уменьшилась до нормальных пределов.
Как было определено по баллам развития двигательных функций, согласно возрастным эквивалентам Шкалы развития двигательных функций у новорожденных Альберта (AIMS), у 7 из 18 пациентов в период исследования было отмечено усиление развития двигательных навыков, а к моменту последней оценки в исследовании они уже самостоятельно ходили (индивидуальная продолжительность терапии у пациентов колебалась от 52 до 130 нед; средний период последующего наблюдения составил 94 нед). У других 4 пациентов в период исследования было отмечено увеличение двигательных навыков, а на момент последней оценки они уже могли самостоятельно сидеть (индивидуальная продолжительность терапии колебалась от 78 до 130 нед; средний период последующего наблюдения составил 110 нед), хотя функционально они не использовали ноги. У оставшихся 7 пациентов не было отмечено клинически значимое улучшение двигательных навыков, или они были не способны поддерживать увеличение числа двигательных навыков, у них было отмечено ограниченное число движений на момент оценки в конце исследования (индивидуальная продолжительность терапии колебалась от 52 до 142 нед; средний период последующего наблюдения составил 103 нед).
По прошествии 52 нед терапии у 14 из 18 пациентов (77,8%) сохранились или улучшились показатели отношения массы тела к возрасту (выше 3-го перцентиля), у 14 из 15 (93,3%) они были выше 3-го перцентиля по длине тела, а у 12 из 15 (80%) они были выше 3-го перцентиля по показателю окружности головы. На втором году терапии у 15 из 17 пациентов отмечалось продолжающееся улучшение показателей отношения массы тела к возрасту (индивидуальная продолжительность терапии колебалась от 78 до 142 нед; средний период последующего наблюдения составил 111 нед), у 10 из 16 пациентов отмечалась положительная динамика показателя отношения длины тела к возрасту (индивидуальная продолжительность терапии колебалась от 90 до 130 нед; средний период последующего наблюдения составил 113 нед), а у 11 из 15 пациентов отмечалось последующее улучшение показателей отношения окружности головы к возрасту (индивидуальная продолжительность терапии колебалась от 90 до 130 нед; средний период последующего наблюдения составил 110 нед). На 104-й неделе терапии у всех 13 пациентов (данные для которых имелись) сохранились или улучшились показатели отношения массы тела к возрасту (выше 3-го перцентиля), у всех 12 пациентов (данные для которых имелись) результаты были выше 3-го перцентиля по длине тела, и у всех 12 пациентов они были выше 3-го перцентиля по окружности головы.
Анализ эффективности не выявил значимых различий между 2 группами дозирования относительно выживаемости, выживаемости без пребывания на ИВЛ и выживаемости без использования вентиляции легких, снижения МЛЖ, увеличения показателей роста и приобретения двигательных навыков. На основе этих результатов рекомендована доза 20 мг/кг 1 раз в 2 нед.
Младенческая форма болезни Помпе. Клиническое исследование у пациентов в возрасте от 6 мес до 3,5 лет. Второе открытое клиническое исследование, также оценивающее безопасность и эффективность алглюкозидазы альфа, проведено у 21 пациента с преобладанием атипичного варианта инфантильной формы болезни Помпе, возраст которых колебался от 6 мес до 3,5 лет на момент начала терапии. Пациенты получали алглюкозидазу альфа в дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 нед в течение 52 нед, за исключением 8 пациентов, получавших 40 мг/кг после не менее 26 нед терапии. По прошествии 52 нед все пациенты продолжили лечение, общая длительность которого составила более 3 лет (168 нед с медианой в 121 нед).
Первичной конечной точкой в базовом исследовании был процент выживших пациентов. По прошествии 52 нед терапии 16 из 21 пациента (76,2%), получавших терапию алглюкозидазой альфа, были живы. После 104-й нед терапии 14 из 21 пациента были живы (66,7%), а 1 пациент был жив, но прекратил участие в исследовании. Такие пропорции сохранялись до конца исследования (индивидуальная продолжительность терапии колебалась от 1 до 168 нед: средний период последующего наблюдения составил 109 нед). В группе ретроспективного исследования, не получавшей терапию, 5 из 47 пациентов (для которых имелись данные) (10,6%) были живы в возрасте 30 мес (2,5 года).
Выживаемость у пациентов, получавших терапию, была сравнена с выживаемостью в сходной группе ретроспективного исследования, не получавшей терапию с помощью регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса.
Результаты регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса включали терапию как изменяемую во времени ковариату, а также возраст пациентов во время постановки диагноза и появления симптомов заболевания. В начале исследования возраст пациентов составлял от 6 мес до 3,5 года. Пациенты из группы ретроспективного исследования, не получавшие терапию, родились в 1995 г. и позже. OP=0,301; 95% ДИ (0,112, 0,804), рДополнительные данные по эффективности показали, что из 16 пациентов, которые на исходном уровне не находились на ИВЛ, остались таковыми и после 104 нед терапии. 9 оставшихся пациентов либо погибли (5 пациентов), либо находились на ИВЛ (4 пациента). У всех 5 пациентов, которым проводилась инвазивная ИВЛ на исходном уровне, сохранялась потребность в ее продолжении на протяжении всего исследования (4 пациента остались живыми после 104 нед, 1 погиб).
По прошествии 52 нед терапии МЛЖ снизилась по сравнению с исходным уровнем у всех 12 пациентов (для которых имелись данные) и была в нормальных пределах у 6 из этих 12 пациентов. После первого года (от 58 до 168 нед) терапии МЛЖ также снизилась у 9 из 12 пациентов (для которых были данные). На 104-й нед терапии результаты оценки МЛЖ были доступны только у 10 пациентов, у 9 из которых она снизилась до границ нормы. По прошествии 52 нед терапии у 3 из 8 пациентов было отмечено усиление развития двигательных навыков по сравнению с исходным уровнем, что было определено по исходным баллам и баллам оценки возрастного эквивалента по сравнению с исходным уровнем по AIMS.
У 6 из 11 пациентов (для которых имелись данные) продолжали улучшаться характеристики двигательной активности и по прошествии 52 нед (индивидуальная продолжительность терапии у пациента колебалась от 58 до 168 нед; средний период последующего наблюдения составил 121 нед), включая 3 пациентов, способных ходить, и 3 пациентов, способных только сидеть к последнему этапу исследования. Оставшиеся 5 пациентов не показали каких-либо значимых изменений в развитии двигательных навыков по прошествии 52 нед (индивидуальная продолжительность терапии колебалась от 104 до 168 нед; средний период последующего наблюдения составил 140 нед), включая 4 пациентов без значимых двигательных навыков в любом из оцениваемых положений и 1 пациента, способного только сидеть на момент последнего этапа исследования. Подавляющее большинство пациентов с младенческой формой болезни Помпе, получавших терапию алглюкозидазой альфа, продемонстрировали улучшение функции сердца, а также стабилизацию и улучшение показателей роста. Однако ответная реакция на лечение в отношении двигательной активности и функции дыхания была более разнообразной. У пациентов с младенческой формой болезни Помпе, у которых было отмечено улучшение двигательных навыков, в большей степени сохранялась двигательная функция и меньшее содержание гликогена в четырехглавой мышце по сравнению с исходным. Необходимо отметить, что большая доля пациентов с лучшими исходами по двигательной активности продемонстрировали стабилизацию или улучшение показателей роста (масса тела), в то время как у большинства пациентов, несмотря на исходные характеристики и изменение показателей двигательной активности, наблюдалось обратное развитие кардиомиопатии согласно Z-показателю МЛЖ.
Большинство результатов показали, что ранняя постановка диагноза и лечение на ранней стадии заболевания могут являться критическими точками для достижения лучших исходов у пациентов с младенческой формой болезни Помпе.
Болезнь Помпе с поздним началом; базовое клиническое исследование. Безопасность и эффективность алглюкозидазы альфа была оценена в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 90 пациентов с болезнью Помпе с поздним началом, возраст которых колебался от 10 до 70 лет в начале терапии, все они ранее не получали ферментозаместительную терапию. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали соответственно алглюкозидазу альфа 20 мг/кг (n=60) или плацебо (n=30) 1 раз в 2 нед в течение 78 нед (18 мес). Комбинированной первичной точкой оценки эффективности была способность пройти определенное расстояние (метры) за 6 мин (тест с 6-минутной ходьбой, 6MWT) и процент предполагаемой форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) в положении сидя. После 78 нед пациенты, получавшие алглюкозидазу альфа, продемонстрировали улучшение показателей ходьбы на расстояние по данным 6MWT и стабилизацию функции легких по данным процента предполагаемой ФЖЕЛ по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Расстояние, пройденное за 6 мин, в среднем увеличилось на 15 м у пациентов, получавших алглюкозидазу альфа, и снизилось в среднем на 7,5 м у пациентов, получавших плацебо, что указывало на статистическую достоверность эффекта терапии алглюкозидазой альфа в сравнении с плацебо (р=0,0283). Предполагаемая ФЖЕЛ изменилась в среднем на 0% у пациентов, получавших алглюкозидазу альфа, и снизилась в среднем на 3% у пациентов, получавших плацебо, указывая на статистическую достоверность эффекта проводимой терапии (р=0,0026).
Болезнь Помпе с поздним началом; другие клинические исследования и анализы. Исследователями были также проведены 3 независимых открытых неконтролируемых исследования алглюкозидазы альфа:
- одно исследование было проведено в Италии и включало 74 пациента с поздним началом заболевания с периодом последующего наблюдения, длящимся до 48 мес;
- одно исследование, проведенное в Германии, включало 38 пациентов с поздним началом болезни с периодом последующего наблюдения, длящимся 36 мес;
- одно исследование было проведено в Нидерландах и включало 69 пациентов с поздним началом заболевания с периодом последующего наблюдения, длящимся до 23 мес.
Эти 3 исследования алглюкозидазы альфа (с периодом последующего наблюдения не менее 3 лет в двух исследованиях и в среднем 23 мес в другом исследовании) продемонстрировали стабилизацию или улучшение двигательной активности и стабилизацию функции дыхания.
В исследовании с 69 пациентами с поздним началом заболевания, проведенном в Нидерландах, применение алглюкозидазы альфа привело к увеличению мышечной силы пациентов. Однако функция мышц улучшилась только у пациентов, не зависимых от инвалидного кресла, и у тех, у которых мышечная слабость была менее выражена.
В двух других открытых клинических исследованиях алглюкозидазы альфа с периодом последующего наблюдения, длящимся до 24 мес, с участием 10 пациентов с тяжелой формой болезни Помпе с поздним началом (нарушение двигательной функции средней и тяжелой степени и ИBЛ) были показаны различные ответные реакции по показателям двигательной функции и функции дыхания, главным образом - в форме умеренного улучшения (AGLU03105, AGLU04107).
В открытом клиническом исследовании проводилась оценка эффективности и безопасности применения алглюкозидазы альфа у 5 пациентов с болезнью Помпе с поздним началом, возраст которых находился в диапазоне от 5 до 15 лет на момент начала терапии (AGLU02804). Пациенты получали алглюкозидазу альфа в дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 нед в течение 26 нед. Все пациенты свободно передвигались и всем, за исключением одного, не требовалось никакой дыхательной поддержки (1 пациенту требовалась неинвазивная вентиляция ночью). Из 3 пациентов со значительными изменениями со стороны легких на момент скрининга/исходного уровня (предполагаемая ФЖЕЛ в положении сидя колебалась от 58 до 67%), у 2 было продемонстрировано клинически значимое улучшение ФЖЕЛ (+11,5 и +16%) в положении сидя к 26-й нед. Оценка двигательной активности дала различные результаты.
Десять пациентов с прогрессирующей болезнью Помпе с поздним началом ( 10/10 зависимых от инвалидного кресла и 9/10 на вентиляции легких) в возрасте 9-54 лет получали терапию алглюкозидазой альфа в дозе 20-40 мг/кг 1 раз в 2 нед в течение различных периодов времени - от 6 мес до 2,5 года. Улучшения со стороны легких, отмеченные у пациентов, включали явные улучшения ФЖЕЛ до 35% у одного пациента и значимое снижение числа часов пребывания на вентиляции легких у 2 пациентов. У некоторых пациентов наблюдались положительные эффекты лечения в отношении двигательной активности, включая восстановление утраченных двигательных навыков. Только один пациент перестал быть зависимым от инвалидного кресла. В этой группе пациентов показатели ответной реакции в отношении двигательной функции также варьировали.
Регистр пациентов с болезнью Помпе.
Врачам и медицинским работникам рекомендуется регистрировать пациентов с болезнью Помпе на сайте www. PompeRegistry.com. В данном регистре собраны анонимные данные по пациентам. Целью создания регистра пациентов было улучшение понимания болезни Помпе и мониторинг эффективности ферментозаместительной терапии в динамике, с основной целью улучшения клинических исходов заболевания у данных пациентов.
Фармакокинетика.
Младенческая форма болезни Помпе. В базовом клиническом исследовании, включавшем 18 пациентов, проводилась оценка фармакокинетических свойств алглюкозидазы альфа у 15 пациентов с младенческой формой болезни Помпе (менее 6 мес на момент начала терапии), которые получали алглюкозидазу альфа в дозе 20 и 40 мг/кг в форме инфузии длительностью соответственно около 4-6,5.
Распределение и выведение. После первой и шестой инфузии алглюкозидазы альфа средние Сmах в плазме крови колебались ог 178,2 до 263,7 мкг/мл соответственно в группах с дозами в 20 и 40 мг/кг. Средняя AUC0-∞ колебалась от 977,5 до 1872,5 мкг·ч/мл соответственно в группах с дозами 20 мг/кг и 40 мг/кг. Средний сl плазмы составил 21,4 мл/ч/кг, а средний ssVss был 66,2 мг/кг в обеих группах с небольшой вариабельностью между пациентами, составляющей соответственно 15 и 11%. Средний 1/2T1/2 составил 2,75 ч в обеих группах.
Линейность/отсутствие линейности.
Фармакокинетические свойства были пропорциональны дозе и не изменялись во времени.
Фармакокинетика алглюкозидазы альфа была также оценена в отдельном исследовании с участием 21 пациента с младенческой формой болезни Помпе (возраст всех пациентов был от 6 мес до 3,5 года на момент начала терапии); пациенты получали алглюкозидазу альфа в дозе 20 мг/кг. У 12 пациентов (данные для которых были известны) показатели AUC0-∞ и Сmах приблизительно соответствовали тем, которые наблюдались в группе с дозой в 20 мг/кг в базовом исследовании. Т1/2, составляющий приблизительно 2-3 также соответствовал этой группе пациентов.
Болезнь Помпе с поздним началом. Фармакокинетика алглюкозидазы альфа была оценена в исследовании с участием 5 пациентов с поздним началом болезни Помпе в возрасте от 6 до 15 лет, получавших алглюкозидазу альфа в дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 нед. Не было отмечено различий в фармакокинетических свойствах алглюкозидазы альфа у этих пациентов по сравнению с пациентами с младенческой формой болезни.
Фармакокинетика алглюкозидазы альфа была исследована в популяционном анализе данных рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 32 пациентов с поздним началом болезни Помпе в возрасте от 21 до 70 лет, которые получали алглюкозидазу альфа 20 мг/кг 1 раз в 2 нед. AUC∞ и Сmах были сходными при измерении на 0, 12 и 52-й нед, указывая на то, что фармакокинетика алглюкозидазы альфа не зависит от времени.
Распределение и выведение.
На 0, 12 и 52-й нед соответственно Сmах составляла (385±106), (349±79) и (370±88) мкг/мл; AUC0-∞ - (2672±1140), (2387±555) и (2700±1000) мкг·ч/мл; клиренс - (8,1±1,8), (8,9±2,3) и (8,2±2,4) мл/ч/кг; Vss - (904±1158), (919±1154) и (896±1154) мл/кг; эффективный T1/2 - (2,4±0,4), (2,4±0,3) и (2,5±0,4).
Нет данных о том, что наличие антител класса IgG к алглюкозидазе альфа влияет на фармакокинетические свойства алглюкозидазы альфа. Более высокий средний клиренс, меньший показатель средней AUC0-∞ и меньшая средняя Сmах наблюдались у 5 пациентов, у которых была выявлена положительная реакция на ингибирование захвата фермента клетками. Однако нет данных о явной связи ингибирования захвата и комбинированными первичными конечными точками эффективности.
Алглюкозидаза альфа показана в качестве средства длительной ферментозаместительной терапии у пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Помпе (недостаточность кислой альфа-глюкозидазы). Алглюкозидаза альфа может применяться у взрослых и детей любого возраста.
Угрожающая жизни гиперчувствительность (анафилактическая реакция) к алглюкозидазе альфа; в случае если повторная инфузия алглюкозидазы альфа дала неблагоприятный результат.
Алглюкозидазу альфа не следует применять во время беременности, если нет абсолютных показаний. Потенциальный риск для человека неизвестен. Исследований по применению алглюкозидазы альфа у беременных женщин не проводилось, но исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.
Клинические данные о влиянии алглюкозидазы альфа на фертильность отсутствуют.
Алглюкозидаза альфа может выделяться с грудным молоком. При применении алглюкозидазы альфа рекомендуется прекратить грудное вскармливание, поскольку данные о влиянии алглюкозидазы альфа через грудное молоко на новорожденных отсутствуют.
RxList.com.
Категория действия на плод по FDA - с.
Обзор данных о безопасности.
Младенческая форма болезни Помпе1.
1 Реакции были отмечены у 39 пациентов с младенческой формой болезни Помпе в 2 клинических исследованиях.
В клинических исследованиях лечение 39 пациентов с младенческой формой болезни проводилось алглюкозидазой альфа в течение более чем 3 лет (168 нед с медианой в 121 нед). Нежелательные реакции, которые были отмечены не менее чем у 2 пациентов, приведены в соответствии с системно-органными классами и частотой возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 - Вследствие малого количества пациентов нежелательные реакции, описанные у 2 пациентов, были классифицированы как частые. В каждой группе по частоте нежелательные реакции приведены согласно уменьшению их серьезности.
Нарушения психики. Часто - ажитация.
Со стороны нервной системы. Часто - тремор.
Со стороны сердца. Очень часто - тахикардия; часто - цианоз.
Со стороны сосудов. Очень часто - приливы; часто - гипертензия, бледность кожных покровов.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - тахипноэ, кашель.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - рвота; часто - позывы на рвоту, тошнота.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - крапивница, сыпь; часто - эритема, макулопапулезная сыпь, макулярная сыпь, папулезная сыпь, зуд.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - гипертермия; часто - раздражительность, озноб.
Исследования. Очень часто - снижение сатурации кислородом; часто - повышение ЧСС, повышение АД, повышение температуры тела.
Нежелательные реакции в основном были легкой и умеренной степени тяжести и практически все они возникали в период проведения инфузии или в течение 2 ч после нее (реакции на инфузию). Сообщалось о серьезных реакциях на инфузию, включающих крапивницу, хрипы при дыхании, тахикардию, сниженную сатурацию кислородом, бронхоспазм, тахипноэ, периорбитальный отек и гипертензию.
Пациенты с поздним началом болезни Помпе1.
1 Реакции были отмечены у 60 пациентов с поздним началом болезни Помпе в плацебо-контролируемом клиническом исследовании.
В плацебо-контролируемом исследовании, длящемся 78 нед, 90 пациентов с поздним началом болезни Помпе в возрасте от 10 до 70 лет получали алглюкозидазу альфа или плацебо с рандомизацией в соотношении 2:1. В общем, число пациентов, у которых были отмечены нежелательные реакции, было сопоставимо в двух группах. Большинство обычно наблюдаемых нежелательных реакций были реакциями на инфузию. У незначительно большего числа пациентов в группе, получавшей алглюкозидазу альфа, чем в группе с плацебо, были отмечены реакции на инфузию (28 по сравнению с 23%). Большинство этих реакций были несерьезными, легкой или средней степени тяжести, и они разрешались самостоятельно.
Нежелательные реакции, отмеченные не менее чем у 2 пациентов, приведены далее в соответствии с системно-органными классами и частотой возникновения.
Со стороны иммунной системы. Часто - гиперчувствительность.
Со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезия, головная боль1.
Со стороны сосудов. Часто - приливы.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - чувство стеснения в горле.
Со стороны ЖКТ: часто - диарея, рвота, тошнота1.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - крапивница, папулезная сыпь, зуд, гипергидроз.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - мышечный спазм, мышечные подергивания, миалгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - гипертермия, ощущение дискомфорта за грудиной, периферический отек, локальный отек, повышенная усталость1, ощущение жара.
Исследования. Часто - повышение АД.
1Реакции отмечались чаще в группе с плацебо, чем в группе с алглюкозидазой альфа у пациентов с поздним началом болезни Помпе.
Серьезными нежелательными реакциями, описанными у 4 пациентов, получавших алглюкозидазу альфа, были: ангионевротический отек, ощущение дискомфорта в грудной клетке, чувство стеснения в горле, боль за грудиной несердечного генеза и суправентрикулярная тахикардия. У 2 из них реакции были IgE-опосредованными реакциями гиперчувствительности.
Младенческая форма болезни Помпе и форма с поздним началом.
Другие нежелательные реакции, описанные на пострегистрационном этапе, выявленные при использовании программ расширенного доступа или в неконтролируемых клинических исследованиях, приведены далее в соответствии с системно-органными классами.
Нарушения психики. Неизвестно - ажитация, беспокойство.
Со стороны нервной системы. Неизвестно - тремор, головная боль.
Со стороны органа зрения. Неизвестно - конъюнктивит.
Со стороны сердца. Неизвестно - остановка сердца, брадикардия, тахикардия, цианоз.
Со стороны сосудов. Неизвестно - гипертензия, гипотензия, вазоконстрикция, бледность кожных покровов.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Неизвестно - остановка дыхания, апноэ, респираторный дистресс-синдром, бронхоспазм, свистящее дыхание, отек глотки, диспноэ, тахипноэ, чувство стеснения в горле, стридор, кашель.
Со стороны ЖКТ. Неизвестно - боль в животе, позывы на рвоту.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Неизвестно - периорбитальный отек, ливедо, слезотечение, сыпь, эритема, гипергидроз.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Неизвестно - артралгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Неизвестно - нефротический синдром, протеинурия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Неизвестно - боль за грудиной, отек тканей лица, ощущение жара, гипертермия, озноб, ощущение дискомфорта за грудиной, раздражительность, снижение температуры периферических частей тела, боль в месте инфузии, реакция в месте инфузии.
Исследования. Неизвестно - снижение сатурации кислородом, повышение ЧСС.
Описание отдельных нежелательных реакций.
У небольшого числа пациентов (У некоторых пациентов, получавших лечение алглюкозидазой альфа, отмечались периодически возникающие реакции, включающие гриппоподобный синдром или сочетание таких симптомов, как лихорадка, озноб, миалгия, артралгия, боли и повышенная утомляемость, возникающие после инфузии и обычно длящиеся в течение нескольких дней. У большинства пациентов отмечался благоприятный эффект при повторных инфузиях алглюкозидазы альфа с применением меньших доз и/или с предварительным применением противовоспалительных ЛС и/или ГКС, пациенты продолжали получать лечение под тщательным клиническим наблюдением.
У пациентов с реакциями на инфузию средней и тяжелой степени или с рецидивирующими реакциями на инфузию проводилась оценка наличия специфических антител класса IgE к алглюкозидазе альфа; у некоторых пациентов наблюдалась положительная реакция, включая некоторых из тех, у кого была отмечена анафилактическая реакция.
Нефротический синдром, а также тяжелые реакции со стороны кожи, вероятно иммуноопосредованные, описывались при применении алглюкозидазы альфа и могли включать язвенные и некротические поражения кожи.
Сообщения о нежелательных реакциях.
Сообщения о нежелательных реакциях, отмеченных после регистрации ЛС, очень важны. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения риск - ожидаемая польза ЛС.
RxList.com.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях, частота возникновения неблагоприятных реакций, наблюдаемых в ходе клинического исследования ЛС, не может непосредственно сравниваться с частотой побочных эффектов в других клинических исследованиях и может не отражать частоту этих эффектов в клинической практике. Данные, приведенные ниже, отражают воздействие у 39 пациентов с болезнью Помпе при применении алглюкозидазы альфа в дозе 20 или 40 мг/кг 1 раз в 2 нед в 2 отдельных клинических испытаниях сроком от 1 до 106 нед (в среднем 61 нед). В начале исследования возраст пациентов составлял от 1 мес до 3,5 года. Больные почти равномерно были распределены по полу (18 - женский, 21 - мужской пол).
Наиболее серьезными побочными реакциями, отмеченными при использовании алглюкозидазы альфа, были следующие: анафилактические реакции, острая сердечно-легочная недостаточность и остановка сердца.
Анафилактические реакции были зарегистрированы во время и в течение 3 ч после инфузии алглюкозидазы альфа ( см «Меры предосторожности»).
Острая сердечно-легочная недостаточность наблюдалась у нескольких пациентов с инфантильной формой болезни Помпе с имеющейся сердечной гипертрофией и, возможно, была связана с перегрузкой жидкостью при в/в введении алглюкозидазы альфа ( см «Меры предосторожности»).
Наиболее серьезными неблагоприятными реакциями, связанными с лечением, у >10% пациентов, наблюдаемых в клинических исследованиях с алглюкозидазой альфа, были пневмония, дыхательная недостаточность, респираторный дистресс-синдром, катетерассоциированные инфекции, респираторно-синцитиальная вирусная инфекция, гастроэнтерит и лихорадка.
Наиболее распространенными побочными реакциями, требующими вмешательства, в клинических испытаниях были инфузионные реакции ( см «Меры предосторожности»). У 20 из 39 пациентов (51%), получавших алглюкозидазу альфа в клинических исследованиях, развились инфузионные реакции. Реакции на инфузию, определяемые как побочные реакции, произошедшие в
Заболевания позвоночника представляют серьезную проблему для многих людей из-за их высокой распространенности и выраженных симптомов. Лечение таких патологий является комплексной задачей, включающей различные подходы к устранению боли, восстановлению функций опорно-двигательного аппарата и предотвращению возможных осложнений.
Из-за спорной ситуации один коллега посоветовал пациенту обратиться ко мне за вторым мнением.
Во время беременности женщинам рекомендуется пройти ультразвуковое исследование трижды. При наличии определенных показаний врач может назначить дополнительные скрининги для более детального изучения состояния плода, выявления возможных патологий.
Диагностику проводят с целью обнаружения: МРТ после удаления желчного пузыря проводится с целью оценки состояния брюшной полости, а также выбора оптимальной тактики терапевтических мероприятий.
