Олумиант

Другие названия и синонимы

Olumiant.

Олумиант

Действующие вещества

• Барицитиниб

Фармакологическая группа

Иммунодепрессанты

Аналоги по действию

• ТАЛС [Иксекизумаб]
• Азатиоприн [Азатиоприн]
• Имуран [Азатиоприн]
• Тимодепрессин [Гамма-D-глутамил-триптофан]

Описание лекарственной формы

Таблетки 2 мг. Продолговатые таблетки cветло-розового цвета с гравировкой «Lilly» на одной стороне и «2» на другой стороне.
Таблетки 4 мг. Круглые таблетки розового цвета с гравировкой «Lilly» на одной стороне и «4» на другой стороне.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг, 4 мг.
По 14 таблеток в блистер из фольги алюминиевой ламинированной (покрыта термолаком) и пленки ПВХ/ПЭ/ПХТФЭ. По 1, 2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную. На пачках картонных допускается наличие стикера/стикеров (контроль первого вскрытия).

ATX код

L04AA37.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика.
Механизм действия.
Барицитиниб является селективным и обратимым ингибитором Янус-киназы 1 и 2 (JAK1 и JAK2). В исследованиях было показано, что барицитиниб ингибирует активность JAK1, JAK2, тирозинкиназы-2 и JAK3 со значениями 50IC50 (концентрация полумаксимального ингибирования) 5.9, 5.7, 53 и >400 нМ, соответственно.
Янус-киназы (JAK) представляют собой ферменты, которые трансдуцируют внутриклеточные сигналы от клеточных рецепторов ряда цитокинов и факторов роста, участвующих в процессах гемопоэза, воспаления и иммунного ответа. В рамках внутриклеточного сигнального пути Янус-киназы фосфорилируют и активируют STAT (транспортеры сигнала и активаторы транскрипции), которые в свою очередь активируют экспрессию гена в клетке. Барицитиниб модулирует эти сигнальные каскады реакций, частично ингибируя ферментативную активность JAK1 и JAK2, тем самым уменьшая фосфорилирование и активацию STAT.
Барицитиниб был идентифицирован как ингибитор членов семейства нечувствительных киназ (Numb-associated kinase) с высоким сродством к АР2-ассоциированной протеинкиназе 1 (ААК1) - 8,2 нМ, ВМР-2-индуцибельной киназе (BIKE) - 20 нМ и G-ассоциированной киназе (GAK) - 120 нМ. Киназы ААК1 и GAK участвуют в проникновении вируса SARS-CoV-2 (COVID-19) в клетки человека.
Фармакодинамические эффекты.
Ингибирование фосфорилирования STAT3, индуцированного интерлейкином-6.
Прием барицитиниба здоровыми добровольцами приводил к дозозависимому ингибированию фосфорилирования STAT3, индуцированного интерлейкином-6, с максимальным ингибированием через 2 часа после приема барицитиниба и возвращением к исходным показателям через 24 часа.
Иммуноглобулины.
Через 12 недель после начала приема препарата Олумиант средние значения IgG, IgM и IgA в сыворотке крови снижались и оставались стабильно сниженными, по меньшей мере, в течение 104 недель. У большинства пациентов изменения значений иммуноглобулинов находились в пределах диапазона нормальных значений.
У ограниченного числа пациентов, госпитализированных с сOVID-19 средней или тяжелой степени и получавших барицитиниб, были повышены антитела (IgG) к антигенам S1/S2 вируса сOVID-19.
Лимфоциты.
В течение 1 недели после начала приема препарата Олумиант среднее абсолютное число лимфоцитов увеличивалось, однако к 24-й неделе возвращалось к исходным значениям и в дальнейшем оставалось стабильным в течение, по меньшей мере, 104 недель. У большинства пациентов изменения числа лимфоцитов находились в пределах диапазона нормальных значений.
С-реактивный белок.
У пациентов с ревматоидным артритом снижение концентрации сывороточного С-реактивного белка (CРБ) наблюдалось уже через 1 неделю после начала применения препарата Олумиант и оставалось сниженным в течение всего периода приема препарата.
Креатинин.
Применение барицитиниба по показанию ревматоидный артрит приводило к повышению концентрации креатинина в сыворотке крови в среднем на 3,8 мкмоль/л по сравнению с плацебо через 2 недели после начала лечения. В дальнейшем концентрация креатинина оставалась стабильной до 104 недели лечения. Это может быть связано с ингибированием секреции креатинина барицитинибом в почечных канальцах. Следовательно, оценка скорости клубочковой фильтрации на основе определения концентрации креатинина в сыворотке крови может быть несколько снижена без фактического снижения функции почек или возникновения нежелательных реакций со стороны почек. Схожие изменения наблюдались при применении барицитиниба по показанию атопический дерматит. Кроме того, применение барицитиниба по показанию атопический дерматит приводило к снижению концентрации цистатина С (данный показатель наряду с концентрацией креатинина используется для оценки клубочковой фильтрации) на 0,1 мг/л на 4-ой неделе лечения. В дальнейшем вплоть до 16 недели концентрация цистатина С не снижалась.
Модели кожи in vitro.
В лабораторной модели человеческой кожи, обработанной провоспалительными цитокинами (IL-4, IL-13, IL-31), барицитиниб снижал экспрессию pSTAT3 в эпидермальных кератиноцитах, а также усиливал экспрессию филагрина - белка, играющего роль в обеспечении барьерной функции кожи и патогенезе атопического дерматита.
Биомаркеры сOVID-19.
Барицитиниб снижает концентрацию цитокинов и биомаркеров, вовлеченных в развитие инфекции сOVID- 19, включая IL-6, IFN-γ , MCP-3, сXCL10, IL-10, MCP-2, сCL19, PTX3, и IL-27. При этом, барицитиниб повышает концентрацию маркеров (включая сCL17, GDF2, и SCF), которые у пациентов с сOVID-19 средней и тяжелой степени снижены.
Вакцинация.
Влияние барицитиниба на гуморальный ответ после введения неживых вакцин (инактивированной пневмококковой вакцины или инактивированной противостолбнячной вакцины) было изучено в клиническом исследовании у пациентов с ревматоидным артритом, принимавших барицитиниб в дозах 2 мг и 4 мг. Большинство пациентов, участвовавших в исследовании, принимали барицитиниб в комбинации с метотрексатом. Результаты исследования показали, что адекватный иммунный ответ (IgG) развивался у 68% пациентов после введения пневмококковой вакцины и у 43,1% пациентов после введения противостолбнячной вакцины.
Краткая информация о клинической эффективности.
Ревматоидный артрит.
Эффективность и безопасность применения препарата Олумиант оценивались в четырех мультицентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях III фазы. В исследованиях принимали участие пациенты от 18 лет и старше с активным ревматоидным артритом средней или тяжелой степени. Диагноз ставился на основании критериев ACR/EULAR 2010.
В отношении предшествовавшей исследованию терапии пациентов можно разделить на следующие группы:
- метотрексат-наивные (пациенты, получившие менее 3-х доз метотрексата и никогда не получавшие другие традиционные или биологические базисные противоревматические препараты);
- с отсутствием адекватного ответа на терапию метотрексатом (в монотерапии или в комбинации с другими базисными противоревматическими препаратами) и никогда не получавшие биологические базисные противоревматические препараты;
- с непереносимостью или отсутствием адекватного ответа на терапию одним и более традиционным базисным противоревматическим препаратом и никогда не получавшие биологические базисные противоревматические препараты;
- с непереносимостью или отсутствием адекватного ответа на терапию одним и более биологическим базисным противоревматическим препаратом, включая как минимум один ингибитор ФНО альфа.
В клинических исследованиях препарат Олумиант сравнивали с плацебо, метотрексатом и адалимумабом.
Клинический ответ.
Во всех исследованиях доля пациентов, достигших ответа к 12-ой неделе по критериям ACR20, ACR50 и ACR70 была значимо выше в группе препарата Олумиант (4 мг один раз в сутки) по сравнению с группами плацебо, метотрексата и адалимумаба. У пациентов, принимавших препарат Олумиант, более выраженный клинический ответ наблюдался уже через неделю после начала терапии. При этом поддержание устойчивого ответа по критериям ACR20, ACR50 и ACR70 было продолжительным и сохранялось как минимум 2 года.
Лечение препаратом Олумиант в дозе 4 мг в монотерапии или в комбинации с традиционными базисными противоревматическими препаратами приводило к значимому улучшению всех показателей ACR, включая число болезненных и припухших суставов, оценку пациентом и врачом общего состояния пациента, результаты по HAQ-DI (опросник оценки состояния здоровья), оценку боли и концентрацию С-реактивного белка (СРБ) по сравнению с плацебо или монотерапией метотрексатом. В сравнительном исследовании с адалимумабом терапия препаратом Олумиант показала значимо лучший результат на 12, 24 и 52 неделе по следующим показателям: оценка пациентом и врачом общего состояния пациента, HAQ-DI (опросник оценки состояния здоровья), оценка боли и концентрация С-реактивного белка.
Ремиссия и снижение активности заболевания.
По результатам всех четырех исследований доля пациентов, достигших снижения активности заболевания и/или ремиссии на 12 и 24 неделе терапии, была значимо выше в группе препарата Олумиант (доза 4 мг) по сравнению с группами метотрексата и плацебо (упрощенный индекс активности заболевания SDAI≤3,3; индекс активности заболевания DAS-28 СРБ≤3,2 на 12 неделе и DAS-28 СРББолее высокие показатели ремиссии по сравнению с плацебо наблюдались уже на 4-й неделе терапии. Учитывая данные долгосрочного дополнительного исследования, ремиссия и низкая активность заболевания сохранялись в течение, по меньшей мере, 2 лет.
Рентгенографическая оценка ответа на лечение.
Лечение препаратом Олумиант в дозе 4 мг приводило к статистически значимому снижению прогрессирования структурных повреждений суставов. Доля пациентов без рентгенографических признаков прогрессирования (изменения модифицированного общего счета Шарпа mTSS≤0) на 24 и 52 неделях исследования была значимо выше при применении препарата Олумиант по сравнению с плацебо.
Влияние на качество жизни и общее состояние здоровья.
Во всех исследованиях лечение препаратом Олумиант в дозе 4 мг приводило к статистически выраженному улучшению физического состояния, уменьшению боли, а также продолжительности и выраженности утренней скованности суставов.
Кроме того, пациенты, принимавшие препарат Олумиант, сообщали об улучшении качества жизни и снижении утомляемости.
Атопический дерматит.
Эффективность и безопасность применения препарата Олумиант в монотерапии или в комбинации с глюкокортикостероидами для местного применения оценивалась в трех рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях III фазы длительностью 16 недель. В исследованиях принимали участие пациенты от 18 лет и старше с атопическим дерматитом умеренной и тяжелой степени (балл общей оценки исследователя (IGA score) ≥3, индекс площади поражения и степени тяжести экземы (EASI score) ≥16 и площадь пораженной поверхности тела (BSA involvement) ≥10%), у которых в анамнезе отмечались непереносимость или отсутствие адекватного ответа на лечение препаратами для местного применения.
Кроме того, в одном рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании III фазы длительностью 52 недели была оценена эффективность барицитиниба в комбинации с глюкокортикостероидами для местного применения у пациентов с атопическим дерматитом умеренной и тяжелой степени с выявленной непереносимостью, отсутствием эффективности либо с наличием противопоказаний к лечению циклоспорином для приема внутрь.
Клинический ответ.
В двух 16-ти недельных клинических исследованиях препарат Олумиант в дозах 1 мг, 2 мг и 4 мг применялся в режиме монотерапии. В одном 16-ти недельном и одном 52-х недельном клиническом исследовании препарат Олумиант в дозах 2 мг и 4 мг применялся в комбинации с глюкокортикостероидами для местного применения. Во всех четырех исследованиях пациенты контрольной группы получали плацебо.
Монотерапия (два 16-ти недельных исследования) и комбинированная терапия с глюкокортикостероидами для местного применения (одно 16-ти недельное исследование).
Во всех исследованиях доля пациентов, у которых к 16 неделе кожа очистилась или почти очистилась (IGA 0 или 1), индекс площади поражения и степени тяжести экземы уменьшился на 75% (EASI-75) или зуд уменьшился на 4 и более пунктов по числовой оценочной шкале зуда, была значительно больше в группе пациентов, принимавших препарат Олумиант в дозе 4 мг, по сравнению с группой плацебо. При этом уменьшение зуда на 4 и более пунктов по числовой оценочной шкале зуда в группе препарата Олумиант в дозе 4 мг наблюдалось уже в течение первой недели терапии при монотерапии барицитинибом и ко второй неделе при комбинированной терапии с глюкокортикостероидами для местного применения.
Сохранение эффекта.
Для оценки сохранения эффекта при поддерживающей терапии пациенты, участвовавшие в трех 16-ти недельных исследованиях (двух с применением монотерапии барицитинибом и одном с применением комбинированной терапии с глюкокортикостероидами для местного применения) и получавшие в них барицитиниб, были включены в долгосрочное исследование. Общая продолжительность терапии составила 68 недель для пациентов, перешедших из двух исследований с применением барицитиниба в режиме монотерапии, и 32 недели для пациентов, перешедших из исследования с применением барицитиниба в режиме комбинированной терапии с глюкокортикостероидами для местного применения. Результаты долгосрочного исследования свидетельствуют о том, что в случае наличия ответа на начальном этапе терапии (IGA 0, 1 или 2), при поддерживающей терапии эффект сохраняется.
Качество жизни/состояние по оценке пациентов.
Препарат Олумиант в дозе 4 мг как в монотерапии, так и в комбинации с глюкокортикостероидами для местного применения к 16 неделе в значительной степени улучшал состояние по оценке пациентов, включая уменьшение зуда, улучшение сна, уменьшение болезненных ощущений и улучшение качества жизни по сравнению с плацебо. Кроме того, у пациентов, принимавших барицитиниб, к 16 неделе значительно уменьшились симптомы тревоги и депрессии по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Клинический ответ у пациентов с выявленной непереносимостью, отсутствием эффективности либо с наличием противопоказаний к лечению циклоспорином.
Доля пациентов, у которых кожа очистилась или почти очистилась (IGA 0 или 1), индекс площади поражения и степени тяжести экземы уменьшился на 75% (EASI-75) или зуд уменьшился на 4 и более пунктов по числовой оценочной шкале зуда, была значительно больше в группе пациентов, принимавших препарат Олумиант в дозе 4 мг, по сравнению с группой плацебо. Все пациенты, принимавшие участие в данном исследовании, находились на сопутствующей терапии глюкокортикостероидами для местного применения и имели возможность использовать ингибиторы кальциневрина для местного применения.
Новая коронавирусная инфекция (COVID-19).
Эффективность и безопасность применения барицитиниба оценивалась в двух рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях III фазы:
- в исследовании АСТТ-2 оценивали барицитиниб 4 мг в комбинации с ремдесивиром в сравнении с плацебо в комбинации с ремдесивиром;
- в исследовании сOV-BARRIER оценивали барицитиниб 4 мг в режиме монотерапии в сравнении с плацебо. Пациенты могли оставаться на стандартной терапии в соответствии с местными рекомендациями.
Исследование АСТТ-2.
При включении в исследование, пациентов делили на группы в соответствии с тяжестью заболевания и рандомизировали в соотношении 1:1 в группы барицитиниб + ремдесивир или плацебо + ремдесивир. Пациенты получали терапию по следующей схеме:
- барицитиниб 4 мг или плацебо внутрь один раз в сутки в течение 14 дней или до выписки из стационара;
- ремдесивир в виде внутривенной инфузии в течение 10 дней или до выписки из стационара (200 мг в первый день терапии и далее по 100 мг один раз в сутки).
В исследовании принимали участие 1033 взрослых пациента, госпитализированных по поводу новой коронавирусной инфекции сOVID-19.
Для оценки тяжести заболевания в начале исследования использовали 8-ми балльную порядковую шкалу Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID). Среди пациентов, принимавших участие в исследовании:
- 14% пациентов, не нуждались в оксигенотерапии (4 балла по шкале NIAID);
- 55% пациентов нуждались в низкопоточной оксигенотерапии (5 баллов);
- 21% пациентов нуждались в неинвазивной вентиляции легких либо в высокопоточной оксигенотерапии (6 баллов);
- 11% пациентов нуждались в инвазивной искусственной вентиляции легких или экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) (7 баллов).
Средний возраст пациентов, принимавших участие в исследовании, составлял 55 лет (30% пациентов были в возрасте 65 лет и старше), 63% пациентов были мужского пола, 48% - европеоидной расы, 15% - негроидной расы и 10% - азиатского происхождения. Наиболее частыми сопутствующими патологиями были ожирение (56%), артериальная гипертензия (52%) и диабет 2-го типа (37%). Демографические характеристики и перечень сопутствующих заболеваний в группе барицитиниба и группе плацебо были схожими.
Основным первичным критерием оценки эффективности было выздоровление в течение 29 дней после рандомизации. Выздоровление определялось как выписка из больницы (с ограничением активности или без, с необходимостью в оксигенотерапии в домашних условиях или без нее) либо нахождение в стационаре, но без необходимости в оксигенотерапии и в медицинской помощи. По порядковой шкале выздоровление соответствовало 1, 2 или 3 баллам. Среднее время выздоровления для пациентов, принимавших участие в исследовании, составило 7 дней для исследуемой группы (барицитиниб с ремдесивиром) и 8 дней для контрольной группы (плацебо с ремдесивиром).
Наибольшее преимущество от терапии барицитинибом было отмечено у пациентов, нуждающихся в низкопоточной оксигенотерапии, неинвазивной вентиляции легких или высокопоточной оксигенотерапии.
У пациентов, не нуждающихся в оксигенотерапии, существенных различий в среднем времени выздоровления между группами барицитиниб + ремдесивир (5 дней) и плацебо + ремдесивир (4 дня) не наблюдалось.
У пациентов, получавших барицитиниб с ремдесивиром, была выше вероятность достижения благоприятного клинического статуса (в соответствии с 8-ми бальной порядковой шкалой) на 15-ый день терапии, чем у пациентов, получавших плацебо с ремдесивиром.
Доля смертельных исходов или случаев прогрессии заболевания, приводивших к необходимости неинвазивной вентиляции легких/высокопоточной оксигенотерапии или к инвазивной вентиляции легких к 29 дню наблюдения была ниже в группе пациентов, получавших барицитиниб с ремдесивиром (23%), по сравнению группой пациентов, получавших плацебо с ремдесивиром (28%).
Доля пациентов, умерших к 29 дню составила 4,9% в группе барицитиниба с ремдесивиром по сравнению с 7,8% в группе плацебо с ремдесивиром. Клиническое преимущество в группе барицитиниба было наиболее выражено у пациентов, нуждающихся в низкопоточной оксигенотерапии, неинвазивной вентиляции легких или высокопоточной оксигенотерапии.
Исследование сOV-BARRIER.
В исследовании сOV-BARRIER оценивалась монотерапия барицитинибом 4 мг один раз в сутки в сравнении с плацебо у взрослых госпитализированных пациентов с сOVID-19. Пациенты могли оставаться на стандартной терапии в соответствии с местными рекомендациями, включая глюкокортикостероиды, противомалярийные препараты, противовирусные препараты (такие как ремдесивир) и/или азитромицин. Наиболее частыми вариантами фоновой терапии были следующие:
- глюкокортикостероиды (79,3% пациентов, из них 91,3% получали дексаметазон);
- ремдесивир (18,9% пациентов).
В исследовании принимали участие 1525 взрослых пациента, госпитализированных по поводу новой коронавирусной инфекции сOVID-19.
Для оценки тяжести заболевания в начале исследования использовали 8-ми балльную порядковую шкалу NIAID. Среди пациентов, принимавших участие в исследовании:
- 12,3% пациентов, не нуждались в оксигенотерапии (4 балла);
- 63,4% пациентов нуждались в низкопоточной оксигенотерапии (5 баллов);
- 24,4% пациентов нуждались в неинвазивной вентиляции легких либо в высокопоточной оксигенотерапии (6 баллов).
Средний возраст пациентов, принимавших участие в исследовании, составлял 58 лет (33% пациентов были в возрасте 65 лет и старше), 63% пациентов были мужского пола, 62% - европеоидной расы, 5% - негроидной расы и 12% - азиатского происхождения. Наиболее частыми сопутствующими патологиями были артериальная гипертензия (48,3%), ожирение (33,0%), и диабет 2-го типа (29,4%). Демографические характеристики и перечень сопутствующих заболеваний в группе барицитиниба и группе плацебо были схожими.
Основным первичным критерием оценки эффективности была доля пациентов с прогрессированием заболевания до неинвазивной вентиляции легких/высокопоточной оксигенотерапии, инвазивной искусственной вентиляции легких (включая ЭКМО) или смерти к 28 дню терапии. Относительно первичного критерия значительных различий между группой барицитиниба и группой плацебо отмечено не было.
Смертность к 28 дню наблюдения среди пациентов, принимавших участие в исследовании, составила 8,1% в группе барицитиниба и 13,1% в группе плацебо (относительное снижение - 38,2%). Наибольшее преимущество от терапии барицитинибом было отмечено у пациентов, нуждающихся в низкопоточной оксигенотерапии, неинвазивной вентиляции легких или высокопоточной оксигенотерапии.
У пациентов из группы барицитиниба к 14 дню терапии чаще наблюдалось улучшение клинического статуса по сравнению с пациентами из группы плацебо.
Фармакокинетика.
После перорального приема барицитиниба в диапазоне терапевтических доз наблюдалось дозозависимое увеличение системной экспозиции препарата. Фармакокинетика барицитиниба является линейной по времени.
Всасывание.
После перорального приема барицитиниб быстро всасывается, время достижения максимальной концентрации (tmax) составляет приблизительно 1 ч (диапазон 0,5-3,0 ч), абсолютная биодоступность составляет около 79%. Прием пищи приводил к уменьшению экспозиции барицитиниба на 14%, снижению максимальной концентрации (maxCmax) на 18% и увеличению tmax на 0,5 часа. Данные изменения не являются клинически значимыми.
Распределение.
Средний объем распределения после внутривенного введения составлял 76 л, что свидетельствовало о распределении барицитиниба в тканях. Приблизительно 50% барицитиниба связывается с белками плазмы.
Метаболизм.
Метаболизм барицитиниба опосредован изоферментом сYP3A4, при этом биотрансформации подвергается менее 10% дозы. В плазме крови метаболиты барицитиниба не обнаруживались. Фармакологические исследования показали, что барицитиниб выводится преимущественно в неизмененном виде почками (69%) и через кишечник (15%). Почками выводилось 3 метаболита, через кишечник - 1 метаболит, их количество составляло соответственно около 5% и 1% от введенной дозы препарата. В условиях in vitro барицитиниб является субстратом для изофермента сYP3A4, транспортера органических анионов (OAT) 3, P-гликопротеина (Pgp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и белков множественной резистентности и выведения токсинов 2-K (MATE 2-К). Барицитиниб может быть ингибитором транспортеров органических катионов (OCT) 1 ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Барицитиниб не является ингибитором OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, вCRP, MATE1 и MATE2-K.
Выведение.
Выведение почками посредством клубочковой фильтрации и активной секреции через OAT3, Pgp, вCRP и MATE2-K является основным механизмом клиренса барицитиниба. В ходе фармакологического исследования было выявлено, что приблизительно 75% вводимой дозы выводилось почками, тогда как только около 20% выводилось через кишечник.
У пациентов с ревматоидным артритом средний клиренс и период полувыведения составляли в среднем 9,42 л/час и 12,5 часа, соответственно. maxCmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») барицитиниба в устойчивом состоянии фармакокинетики у пациентов с ревматоидным артритом были, соответственно, в 1,4 и 2,0 раза выше, чем у здоровых добровольцев.
У пациентов с атопическим дерматитом средний клиренс и период полувыведения составляли в среднем 11,2 л/час и 12,9 часа, соответственно. maxCmax и AUC барицитиниба в устойчивом состоянии фармакокинетики у пациентов с атопическим дерматитом составляли 0,8 от значений данных показателей у пациентов с ревматоидным артритом.
У интубированных пациентов с сOVID-19, которым барицитиниб вводится через назогастральный зонд, фармакокинетика барицитиниба схожа с таковой у здоровых добровольцев.
Почечная недостаточность.
Было показано, что функция почек значительно влияет на экспозицию барицитиниба. Среднее соотношение AUC у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью к AUC у пациентов с нормальной функцией почек составляет 1,41 и 2,22, соответственно. Среднее соотношение maxCmax у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью к maxCmax у пациентов с нормальной функцией почек составляет 1,16 и 1,46, соответственно (рекомендации по режиму дозирования приведены в разделе «Способ применения и дозы»).
Печеночная недостаточность.
У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не было обнаружено клинически значимых изменений в фармакокинетике барицитиниба. Применение барицитиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.
Пациенты пожилого возраста.
Возраст 65 лет и старше или 75 лет и старше не влияет на экспозицию барицитиниба (Cmax и AUC).
Дети.
В настоящее время нет данных по безопасности и эффективности препарата у детей.
Масса, пол, раса и этническая принадлежность не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику барицитиниба. Среднее влияние массы, пола, расы и этнической принадлежности на фармакокинетические параметры (AUC и сmax), как правило, находилось в пределах межиндивидуальной вариабельности. Таким образом, коррекция дозы в зависимости от перечисленных факторов не требуется.

Показания к применению

Ревматоидный артрит.
Лечение активного ревматоидного артрита умеренной или тяжелой степени у взрослых пациентов с непереносимостью или отсутствием адекватного ответа на лечение одним или несколькими базисными противоревматическими препаратами.
Препарат Олумиант может применяться в виде монотерапии или в комбинированной терапии с метотрексатом ( см раздел «Особые указания». Раздел «Фармакологические свойства». Подраздел «Фармакодинамика». А также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами». В котором приведены данные по применению препарата Олумиант с другими препаратами).
Атопический дерматит.
Лечение атопического дерматита умеренной или тяжелой степени у взрослых пациентов.
Новая коронавирусная инфекция (COVID-19).
Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID- 19) у госпитализированных взрослых пациентов. Нуждающихся в низкопоточной оксигенотерапии или высокопоточной оксигенотерапии/неинвазивной искусственной вентиляции легких (НИВЛ) ( см раздел «Фармакологические свойства» подраздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.
Беременность и период грудного вскармливания ( см раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Детский возраст до 18 лет.
Почечная недостаточность тяжелой степени с КК менее 30 мл/мин (для показаний ревматоидный артрит и атопический дерматит).
Терминальная стадия почечной недостаточности с рСКФ менее 15 мл/мин/1,73 м2 (для показания новая коронавирусная инфекция (COVID-19).
Печеночная недостаточность тяжелой степени.
Активная форма туберкулеза.
Гемоглобин менее 8 г/дл.
Абсолютное число нейтрофилов менее 1×109/л.
Абсолютное число лимфоцитов менее 0,5×109/л (для показаний ревматоидный артрит и атопический дерматит).
Абсолютное число лимфоцитов менее 0,2×109/л (для показания новая коронавирусная инфекция (COVID-19).
В случае применения препарата Олумиант в комбинации с ремдесивиром следует учитывать противопоказания к ремдесивиру.
С осторожностью.
Возраст старше 75 лет.
Активные. Хронические или рецидивирующие инфекции (в тч латентная форма туберкулеза в случае. Если адекватная терапия проводилась в течение менее 4-х недель. Подозрение на серьезные активные бактериальные. Грибковые. Вирусные или какие-либо другие инфекции (за исключением сOVID-19).
Активная форма вирусного гепатита В и С.
Одновременное применение живых вакцин.
Факторы риска ТГВ/ТЭЛА.
Комбинация с биологическими базисными противоревматическими препаратами, биологическими иммуномодуляторами или другими ингибиторами Янус-киназ.
Комбинация с мощными иммунодепрессантами (напр., азатиоприном, такролимусом, циклоспорином).
Дивертикулез, в особенности при длительном лечении препаратами, ассоциирующимися с повышенным риском дивертикулита, такими как нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикостероиды и опиоиды.
Почечная недостаточность с рСКФ от 15 до 30 мл/мин/1,73 м2 (для показания новая коронавирусная инфекция (COVID-19).

При беременности и кормлении грудью

Беременность.
Было установлено, что каскад реакций JAK/STAT связан с адгезией и поляризацией клеток, что может повлиять на процесс раннего эмбриогенеза. Данных о применении барицитиниба у беременных женщин недостаточно. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность. Барицитиниб проявлял тератогенное действие у крыс и кроликов. Согласно результатам исследования на животных применение высоких доз барицитиниба может оказывать неблагоприятное влияние на внутриутробное развитие скелета плода.
Применение препарата Олумиант во время беременности противопоказано ( см раздел «Противопоказания»). Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время и в течение как минимум 1 недели после лечения. В случае, если пациентка забеременела во время применения препарата Олумиант, ее необходимо проинформировать о возможном риске для плода.
Грудное вскармливание.
Неизвестно выделяется ли барицитиниб (или его метаболиты) с грудным молоком.
Данные фармакодинамических/токсикологических исследований на животных показали, что барицитиниб выделяется с грудным молоком.
Невозможно исключить риск для новорожденных/младенцев, и поэтому не следует применять препарат Олумиант в период грудного вскармливания. Необходимо оценить пользу от грудного вскармливания для ребенка и от применения препарата Олумиант для женщины и принять решение о прекращении либо грудного вскармливания, либо применения препарата Олумиант.
Фертильность.
Результаты исследований на животных показывают, что применение барицитиниба может снизить женскую фертильность во время лечения. Влияния барицитиниба на сперматогенез не наблюдалось.

Способ применения и дозы

Решение о назначении препарата Олумиант должно быть принято врачом, имеющим опыт лечения заболеваний, для которых показан препарат Олумиант.
Внутрь.
Препарат Олумиант следует принимать один раз в сутки в любое время независимо от приема пищи.
Ревматоидный артрит.
Рекомендуемая доза препарата Олумиант составляет 4 мг один раз в сутки. Доза 2 мг один раз в сутки подходит для пациентов в возрасте 75 лет и старше, а также может применяться у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией в анамнезе. Можно рассматривать назначение препарата в дозе 2 мг один раз в сутки пациентам, которые достигли устойчивого контроля активности заболевания после применения препарата в дозе 4 мг один раз в сутки и которым можно рекомендовать снижение дозы ( см раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).
Атопический дерматит.
Рекомендуемая доза препарата Олумиант составляет 4 мг один раз в сутки. Доза 2 мг один раз в сутки подходит для пациентов в возрасте 75 лет и старше, а также может применяться у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией в анамнезе. Следует рассмотреть назначение препарата в дозе 2 мг один раз в сутки пациентам, которые достигли устойчивого контроля активности заболевания после применения препарата в дозе 4 мг один раз в сутки и которым можно рекомендовать снижение дозы ( см раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).
Препарат Олумиант может назначаться в монотерапии или в комбинации с глюкокортикостероидами для местного применения. Совместное применение с глюкокортикостероидами для местного применения может повышать эффективность препарата Олумиант ( см раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»). В наиболее чувствительных зонах, таких как лицо, шея, интертригинозные области (сгибы суставов, кожные складки) и область гениталий также можно использовать ингибиторы кальциневрина для местного применения.
В случае, если у пациента нет улучшения через 8 недель после начала лечения, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии.
Новая коронавирусная инфекция (COVID-19).
Препарат Олумиант применяется в комбинации с ремдесивиром.
Рекомендуемая доза препарата Олумиант составляет 4 мг один раз в сутки не более 14 дней, либо до выписки из стационара, в зависимости от того, что случится раньше.
Если нет противопоказаний, рекомендуется проводить профилактику венозной тромбоэмболии (ВТЭ) ( см раздел «Особые указания»).
Начало терапии.
Ревматоидный артрит и атопический дерматит.
Препарат Олумиант противопоказан:
- пациентам с абсолютным числом лимфоцитов менее 0,5×109/л,.
- пациентам с абсолютным числом нейтрофилов менее 1×109/л или.
- пациентам с гемоглобином менее 8 г/дл.
Лечение можно начинать после того, как эти показатели будут выше представленных значений ( см раздел «Особые указания»).
Новая коронавирусная инфекция (COVID-19).
Данные о применении препарата Олумиант у пациентов с абсолютным числом лимфоцитов менее 0,2×109/л, у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов менее 1×109/л или у пациентов с гемоглобином менее 8 г/дл ограничены.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции почек.
Ревматоидный артрит и атопический дерматит.
У пациентов с клиренсом креатинина (КК) от 30 до 60 мл/мин рекомендуемая доза препарата составляет 2 мг один раз в сутки. Пациентам с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин (почечная недостаточность тяжелой степени) применение препарата Олумиант противопоказано ( см раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»).
Новая коронавирусная инфекция (COVID-19).
У пациентов с клиренсом креатинина (КК) от 30 до 60 мл/мин рекомендуемая доза препарата составляет 2 мг один раз в сутки.
У пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) от 15 до 30 мл/мин/1,73 м2 рекомендуемая доза препарата составляет 2 мг каждые 48 часов. Перед началом применения препарата Олумиант у пациентов с рСКФ от 15 до 30 мл/мин/1,73 м2 следует оценить соотношение потенциальной пользы к возможному риску.
Пациентам с рСКФ менее 15 мл/мин/1,73 м2 (терминальная стадия почечной недостаточности) применение препарата Олумиант противопоказано.
Нарушение функции печени.
У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.
Ревматоидный артрит и атопич