ПОЛАЙВИ

ПОЛАЙВИ

Действующие вещества

• Полатузумаб ведотин (140 мг)

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства - моноклональные антитела

Аналоги по действию

• АТГ-Фрезениус С [Иммуноглобулин антитимоцитарный]

ATX код

L01FX14 Полатузумаб ведотин.

Используется в лечении

• C85.1 B-клеточная лимфома неуточненная

Состав

Описание лекарственной формы

Лиофилизат от белого до серовато-белого цвета.
Восстановленный раствор. Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или слегка коричневатая жидкость.
Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 140 мг. По 140 мг полатузумаба ведотина во флаконе бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ/Ф. США/ЯФ), укупоренном пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой.
1 флакон с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
С целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная голографическая наклейка.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие
Противоопухолевое.

Фармакодинамика

Механизм действия. Полатузумаб ведотин представляет собой сD79b-таргетный конъюгат антитело-препарат, который преимущественно доставляет мощный антимитотический агент (монометилауристатин Е - MMAE) к В-клеткам, что, в свою очередь, приводит к гибели злокачественных В-клеток. Молекула полатузумаба ведотина состоит из ММАЕ, ковалентно связанного с гуманизированным моноклональным антителом (IgG1) посредством расщепляемого линкера. Моноклональное антитело обладает высокой аффинностью и селективностью к сD79b, который расположен на поверхности рецепторов в-клеток. Экспрессия сD79b происходит только в нормальных клетках в пределах линий в-клеток (за исключением плазматических клеток) и злокачественных в-клетках; сD79b экспрессируется в >95% случаев диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы (ДБККЛ). Связываясь с сD79b, полатузумаб ведотин быстро интернализируется; линкер расщепляется лизосомальными протеазами, что обеспечивает поступление ММАЕ внутрь клетки. ММАЕ связывается с микротрубочками и приводит к гибели делящихся клеток путем ингибирования процесса деления клеток и индуцирования апоптоза.
Фармакодинамические эффекты.
Кардиоэлектрофизиология. Полатузумаб ведотин не удлиняет средний интервал QTc в какой-либо клинически значимой степени согласно данным по электрокардиографии (ЭКГ) в двух открытых исследованиях у пациентов, ранее получавших терапию по поводу В-клеточных злокачественных новообразований в рекомендованной дозе.
Иммуногенность. Как и при применении всех белковых лекарственных препаратов, у пациентов, получающих полатузумаб ведотин, может развиться иммунный ответ.
В исследовании у пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ и в исследовании у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ у 1,4% (6/427) и у 5,2% (12/233) пациентов отмечались положительные результаты на антитела к полатузумабу ведотину соответвенно; при этом ни у одного из них антитела не были нейтрализующими.
Ввиду ограниченного числа пациентов с выявленными антителами к полатузумабу ведотину, нельзя сделать выводы о возможном влиянии иммуногенности на эффективность и безопасность препарата.
Результаты анализа иммуногенности могут сильно зависеть от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, применение сопутствующих препаратов и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к полатузумабу ведотину и частоты обнаружения антител к другим препаратам может оказаться неинформативным.

Фармакокинетика

Экспозиция конъюгированного с антителом ММАЕ (асММАЕ) в плазме повышалась пропорционально дозе при введении полатузумаба ведотина в диапазоне доз от 0,1 до 2,4 мг/кг. После первого введения полатузумаба ведотина в дозе 1,8 мг/кг средняя максимальная концентрация (Сmax) асММАЕ составила 803 (±233) нг/мл, а площадь под кривой «концентрация-время» от нуля до бесконечности (AUCinf) составила 1860 (±966) день·нг/мл. На основании популяционного фармакокинетического анализа, в цикле 3 показатель AUC для асММАЕ повышался на ~30% по сравнению с циклом 1 и достигал >90% показателя AUC в цикле 6.
Терминальный период полувыведения в цикле 6 составил ~12 дней (95% доверительный интервал 8,1-19,5 дня) для асММАЕ.
На основании популяционного фармакокинетического анализа прогнозируемая концентрация асММАЕ в конце цикла 6 составляет ~80% от теоретического значения в равновесном состоянии.
Экспозиции неконъюгированного ММАЕ, цитотоксического компонента полатузумаба ведотина, повышались пропорционально дозе при применении препарата в диапазоне доз от 0,1 до 2,4 мг/кг. Концентрации ММАЕ в плазме соответствовали скорости образования ограниченной кинетики. После первого введения полатузумаба ведотина в дозе 1,8 мг/кг Сmax составила 6,82 (±4,73) нг/мл; время до достижения максимальной концентрации в плазме - приблизительно 2,5 дня, терминальный период полувыведения - приблизительно 4 дня. Экспозиции неконъюгированного ММАЕ в плазме составляют На основании моделирования популяционной фармакокинетики, анализ чувствительности показал, что прогнозируемая экспозиция к неконъюгированному ММАЕ для пациентов с массой тела больше 100 кг увеличивается на 27%.
Всасывание. Препарат Полайви вводится путем в/в инфузии. Исследования по изучению других путей введения препарата не проводились.
Распределение. согласно оценке популяции, центральный объем распределения acММАЕ составил 3,15 л, что приблизительно равняется объему плазмы.
В условиях in vitro ММАЕ умеренно связывается (71-77%) с белками плазмы человека; ММАЕ не распределяется значительным образом в эритроцитах человека in vitro. Соотношение количества ММАЕ в крови и плазме составляет от 0,79 до 0,98.
Данные in vitro указывают на то, что ММАЕ является субстратом Р-гликопротеина (P-gp), но не является ингибитором P-gp в клинически значимых концентрациях.
Метаболизм. Ожидается, что полатузумаб ведотин будет подвергаться катаболизму у пациентов, приводя к образованию малых пептидов, аминокислот, неконъюгированного ММАЕ и его катаболитов. Уровни метаболитов ММАЕ в плазме крови у человека не измерялись.
Исследования in vitro указывают на то, что ММАЕ является субстратом изофермента сYP3A4/5, но не индуцирует основные ферменты цитохрома P450 (CYP). ММАЕ - это слабый, зависимый от времени ингибитор изофермента сYP3A4/5, при этом он не является конкурентным ингибитором изофермента сYP3A4/5 в клинически значимых концентрациях. ММАЕ не является ингибитором изоферментов сYP1A2, СYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19 или сYP2D6.
Выведение. Согласно анализу популяционной фармакокинетики, конъюгат (асММАЕ) главным образом выводится посредством неспецифичного линейного пути клиренса с показателем 0,9 л/день.
В исследованиях in vivo у крыс, получавших полатузумаб ведотин (c радиоактивной меткой на MMAE), было показано, что бóльшая часть радиоактивности выводится с калом, меньшая часть - с мочой.
Особые группы пациентов.
Пациенты детского возраста. Исследований по изучению фармакокинетики полатузумаба ведотина у пациентов детского возраста (Пациенты пожилого возраста. Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ на основании популяционного фармакокинетического анализа у пациентов в возрасте 19-89 лет. Значимых различий в фармакокинетике асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ у пациентов Пациенты с нарушением функции почек. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина (Cl креатинина) 60-89 мл/мин, n=361) или средней (Cl креатинина 30-59 мл/мин, n=163) степени тяжести экспозиции асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин, n=356). Данных для оценки влияния нарушения функции почек тяжелой степени тяжести (Cl креатинина 15-29 мл/мин, n=4) на фармакокинетику препарата недостаточно. Данные по пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности и/или пациентам, которые находятся на диализе, отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции печени. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (активность аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) >1,0-2,5×ВГН (верхней границы нормы) или общего билирубина >1,0-1,5×ВГН, n=133] экспозиции асММАЕ соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией печени, в то время как AUC неконъюгированного ММАЕ была на 40% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=737).
Данных для оценки влияния нарушения функции печени средней степени тяжести (общий билирубин >1,5-3×ВГН, n=11) на фармакокинетику препарата недостаточно. Данные по пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести или после пересадки печени отсутствуют.

Показания к применению

В комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном (R-CHP) для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченой диффузной В-крупноклеточной лимфомой;
В комбинации с бендамустином и ритуксимабом для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Которые не являются кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к полатузумабу ведотину или к другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе;
Активные тяжелые инфекции ( см «Особые указания»);
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Дети и подростки С осторожностью. Нарушение функции почек тяжелой степени тяжести. Терминальная стадия почечной недостаточности. Пациенты. Которые находятся на диализе. Нарушение функции печени средней и тяжелой степеней тяжести. Пациенты после пересадки печени. Одновременное применение с ингибитором изофермента сYP3А4.

При беременности и кормлении грудью

Женщины детородного потенциала/контрацепция у мужчин и женщин.
Женщины. Пациенткам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения полатузумабом ведотином и в течение не менее 9 месяцев после введения последней дозы.
Мужчины. Пациентам-мужчинам и их партнершам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения полатузумабом ведотином и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы.
Беременность. Применение препарата Полайви во время беременности противопоказано. Данные у беременных женщин, применяющих препарат Полайви, отсутствуют. Исследования у животных показали репродуктивную токсичность. Полатузумаб ведотин может оказывать повреждающее действие на плод при его применении беременной женщиной в силу механизма действия препарата и согласно данным доклинических исследований. У женщин детородного потенциала необходимо проверить статус беременности до начала лечения.
Период грудного вскармливания. Неизвестно, выводится ли полатузумаб ведотин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен. Женщинам следует прекратить грудное вскармливания во время терапии препаратом Полайви.
Фертильность. В ходе доклинических исследований применение полатузумаба ведотина приводило к токсическому воздействию на яички, что может оказывать отрицательное влияние на мужскую репродуктивную функцию и фертильность.
Таким образом, мужчинам, получающим данный препарат, рекомендуется собрать и сохранить образцы спермы до начала лечения. Мужчинам, получающим препарат Полайви, не рекомендуется заводить ребенка во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы.

Способ применения и дозы

Препарат Полайви должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.
Рекомендуемый режим дозирования.
Ранее нелеченная диффузная В-крупноклеточная лимфома. Рекомендуемая доза препарата Полайви составляет 1.8 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые три недели в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном на протяжении 6 циклов. В день 1-й после введения преднизолона, препарат Полайви, ритуксимаб, циклофосфамид и доксорубицин можно вводить в любой последовательности.
Преднизолон вводится в дни 1-5-й каждого цикла.
Циклы 7-й и 8-й представляют собой ритуксимаб в виде монотерапии.
Рецидивирующая/рефрактерная диффузная В-крупноклеточная лимфома. Рекомендуемая доза препарата Полайви составляет 1,8 мг/кг в виде в/в инфузии каждые три недели в комбинации с бендамустином и ритуксимабом на протяжении 6 циклов. В 1-й день каждого цикла препарат Полайви, бендамустин и ритуксимаб можно вводить в любой последовательности. При введении с препаратом Полайви рекомендуемая доза бендамустина составляет 90 мг/м2/сутки в 1-й и 2-й дни каждого цикла; рекомендуемая доза ритуксимаба - 375 мг/м2 в 1-й день каждого цикла. Рекомендуется не превышать дозу 240 мг/цикл в связи с ограниченным клиническим опытом у пациентов, получавших 1,8 мг/кг препарата Полайви в общей дозе >240 мг.
Ранее нелеченная и рецидивирующая/рефрактерная диффузная В-крупноклеточная лимфома. В случае, если премедикация ранее не проводилась, следует провести премедикацию антигистаминным препаратом и антипиретиком перед применением препарата Полайви.
Пропуск в плановом введении. При пропуске запланированной дозы препарата Полайви необходимо ввести препарат как можно раньше; между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал в три недели.
Коррекция дозы. В случае развития инфузионной реакции следует уменьшить скорость введения или прервать инфузию. При возникновении жизнеугрожающих реакций следует незамедлительно и полностью прекратить применение препарата Полайви и не возобновлять его в дальнейшем.
Существуют различные возможные схемы коррекции дозы препарата Полайви у пациентов с ранее нелеченой и с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ ( см таблицы ниже).
Для коррекции дозы при периферической нейропатии ( см «Особые указания») см таблицу 1 ниже.
Таблица 1.
Коррекция дозы препарата Полайви при периферической нейропатии.

*Можно продолжить введение терапии R-CHP.
Для коррекции дозы с целью контроля миелосупрессии ( см «Особые указания») см таблицу 2 ниже.
Таблица 2.
Коррекция дозы препарата Полайви, химиотерапии и ритуксимаба при миелосупрессии.

аЕсли первичной причиной является лимфома, снижение дозы бендамустина может не потребоваться.
Для коррекции дозы при инфузионных реакциях см таблицу 3 ниже.
Таблица 3.
Коррекция дозы препарата Полайви при инфузионных реакциях.

Дозирование в особых случаях.
Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста ≥65 лет не требуется ( см «Фармакокинетика», подраздел Особые группы пациентов).
Пациенты с нарушением функции почек. Коррекции дозы препарата Полайви у пациентов с сl креатинина ≥30 мл/мин не требуется.
Рекомендуемая доза у пациентов с сl креатинина Пациенты с нарушением функции печени. Следует избегать введения препарата Полайви у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени тяжести (показатель билирубина >1,5×ВГН).
При введении препарата Полайви пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести (показатель билирубина больше ВГН в ≤1,5 раза или активность АСТ>ВГН) коррекции начальной дозы не требуется.
В изучаемой популяции пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (определямой как активность АСТ или АЛТ >1,0-2,5×ВГН или показатель общего билирубина >1,0-1,5×ВГН) отмечалось увеличение экспозиции неконъюгированного MMAE на 40%, которое не считалось клинически значимым.
Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность препарата Полайви у детей и подростков (Способ применения.
Препарат Полайви предназначен для в/в введения.
Длительность в/в инфузии при введении первой дозы препарата Полайви должна составлять 90 минут. Пациентов следует наблюдать на предмет инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности во время первой инфузии и в течение не менее 90 минут после ее завершения.
Если предыдущая инфузия переносилась хорошо, последующие инфузии можно проводить на протяжении 30 минут. Пациентов следует наблюдать во время инфузии и в течение не менее 30 минут после ее завершения.
Приготовление концентрата (восстановленного раствора) препарата Полайви и его разведение (приготовление раствора для инфузий) должно проводиться в асептических условиях.
Препарат Полайвиследует вводить путем в/в капельной инфузии через отдельную инфузионную систему со встроенным или дополнительным стерильным, апирогенным фильтром c низким связыванием белков (с диаметром пор 0,2 или 0,22 мкм) и катетером. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя.
Инструкции по приготовлению концентрата препарата Полайви и его последующему разведению (приготовлению раствора для инфузий) перед введением препарата см ниже в подразделе Подготовка к введению.
Меры предосторожности перед подготовкой к введению или введением препарата.
Препарат Полайви содержит цитотоксический компонент, который ковалентно связан с моноклональным антителом. Необходимо следовать соответствующим процедурам по обращению с препаратом и его утилизации ( см ниже подраздел Подготовка к введению).
Подготовка к введению.
Общие меры предосторожности. Препарат Полайви содержит цитотоксический компонент. Следует соблюдать соответствующие процедуры по обращению и утилизации противоопухолевых и цитотоксических средств.
Концентрат не содержит консервантов и предназначен для введения только одной дозы. Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.
Для приготовления концентрата препарат Полайви следует растворить с использованием стерильной воды для инъекций. Затем для приготовления раствора для инфузий следует развести концентрат в инфузионном пакете, содержащем 9 мг/мл (0.9%) раствора натрия хлорида для инъекций, или 4,5 мг/мл (0,45%) раствора натрия хлорида для инъекций, или 5% раствор глюкозы.
Концентрат и раствор для инфузий нельзя замораживать и подвергать воздействию прямых солнечных лучей.
Инструкция по приготовлению концентрата (восстановленного раствора).
1. Стерильным шприцем медленно ввести 7,2 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 140 мг препарата Полайви. Концентрация получившегося восстановленного раствора для однократного применения составляет 20 мг/мл. Струя жидкости при этом должна быть направлена в сторону стенки флакона, а не прямо на лиофилизат.
2. Аккуратно покачать флакон вращательными движениями до полного растворения лиофилизата. Не встряхивать.
3. Перед использованием концентрат необходимо проверить на предмет посторонних включений или изменения цвета. Концентрат должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, без видимых частиц, бесцветным или с коричневатым оттенком. Нельзя использовать концентрат, если в нем содержатся видимые частицы, при его помутнении или изменении окраски.
С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный концентрат следует использовать немедленно. В случаях, когда концентрат не был использован сразу после приготовления, за время и условия хранения отвечает медицинский специалист, готовивший раствор; обычно хранение приготовленного концентрата не превышает 24 часов при температуре 2-8 °C, в случае, если его приготовление происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.
Инструкции по приготовлению раствора для инфузии.
1. Восстановленный раствор препарата Полайвиследует развести до финальной концентрации 0,72-2,7 мг/мл в инфузионном пакете с минимальным объемом 50 мл, содержащем 9 мг/мл раствора натрия хлорида для инъекций, или 4,5 мг/мл раствора натрия хлорида для инъекций, или 5% раствор глюкозы.
2. Определить объем восстановленного раствора с концентрацией 20 мг/мл, необходимый для введения требуемой дозы препарата Полайви, следует по формуле:
Общая доза препарата Полайви (мл) для дальнейшего разведения = (доза препарата Полайви (мг/кг) × масса тела (кг))/концентрация восстановленного раствора (20 мг/мл).
3. Стерильным шприцем отобрать рассчитанный объем из флакона с концентратом препарата Полайвии ввести его в инфузионный пакет. Следует утилизировать любое неиспользованное количество концентрата, оставшееся во флаконе.
4. Осторожно перевернуть инфузионный пакет для перемешивания раствора. Не встряхивать.
5. Проверить инфузионный пакет с раствором на предмет посторонних включений. Утилизировать раствор при их наличии.
С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. В случаях, когда раствор для инфузий не был использован сразу после приготовления, за время и условия хранения отвечает медицинский специалист, готовивший раствор; обычно хранение приготовленного раствора для инфузий не превышает 24 часов при температуре 2-8 °C, в случае, если его приготовление происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.
Следует избегать транспортировки приготовленного раствора для инфузий, поскольку нагрузка, вызываемая перемешиванием, может привести к агрегации. Если приготовленный раствор необходимо транспортировать, следует удалить воздух из инфузионного пакета и ограничить время транспортировки до 30 минут при комнатной температуре (9-25 °C) или 24 часов при температуре 2-8 °C. Если воздух был удален, необходимо использование инфузионного набора с металлической иглой c воздуховодом для обеспечения точности дозирования во время инфузии.
Препарат Полайвиследует вводить через отдельную инфузионную систему со встроенным или дополнительным стерильным, апирогенным фильтром c низким связыванием белков (с диаметром пор 0,2 или 0,22 мкм) и катетером.
Препарат Полайвине следует смешивать или вводить его через одну инфузионную систему с другими лекарственными средствами за исключением указанных выше.
Не было обнаружено признаков несовместимости между препаратом Полайвии инфузионными пакетами из следующих материалов, контактирующих с препаратом: поливинилхлорид или полиолефины, такие как полиэтилен и полипропилен. Кроме того, не было обнаружено признаков несовместимости с инфузионными наборами или средствами для инфузий из следующих материалов, контактирующих с препаратом: поливинилхлорид, полиэтилен, полиуретан, полибутадиен, акрилонитрил-бутадиен-стирол, поликарбонат, полиэфируретан или фторированный этиленпропилен; и с фильтрующими мембранами, состоящими из полиэфирсульфона или полисульфона.
Утилизация.
Препарат Полайвипредназначен только для однократного применения. Уничтожение неиспользованного препарата или расходных материалов должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Побочные эффекты

Резюме профиля безопасности.
У всех пациентов с ДБККЛ, получавших препарат Полайви:
- наиболее частыми (≥30%) нежелательными реакциями у пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с химиотерапией и ритуксимабом, были периферическая нейропатия (49,0%), нейтропения (40,3%), тошнота (39,4%) и диарея (32,1%);
- у 28,2% пациентов, получавших препарат Полайви, отмечались серьезные нежелательные реакции;
- наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями, которые наблюдались у ≥5% пациентов, были фебрильная нейтропения (10,6%) и пневмония (6,1%);
- нежелательными реакциями, которые привели к отмене терапии у >1% пациентов, были тромбоцитопения (2,2%), периферическая нейропатия (1,9%) и нейтропения (1,5%).
Данные по нежелательным реакциям у 586 пациентам, получавших препарат Полайви, представлены ниже. В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов и категориями частоты медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA >MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - пневмонияа, инфекция верхних дыхательных путей; часто - сепсиса, герпесвирусная инфекцияа, цитомегаловирусная инфекция, инфекция мочевыводящих путейв.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; часто - лимфопения, панцитопения.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - гипокалиемия, снижение аппетита; часто - гипокальциемия, гипоальбуминемия.
Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто - периферическая нейропатия; часто - головокружение.
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрительного восприятияб.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель, часто - пневмонит, одышкав.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, запор, рвота, воспаление слизистой оболочки полости ртав, боль в животе; часто - боль в верхней части живота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопецияв; часто - зуд, инфекции кожив, сыпьв, сухость кожив.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, миалгияс.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - пирексия, повышенная утомляемость, астения; часто - периферический отекв, озноб.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение массы тела; часто - повышение активности трансаминаз, повышение активности липазб, гипофосфатемия.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Очень часто - инфузионная реакция.
аНежелательная реакция с летальным исходом.
бНежелательные реакции, которые отмечались только у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ.
вНежелательные реакции, которые отмечались только у ранее нелеченных пациентов с ДБККЛ.
Перечисленные нежелательные реакции отмечались как у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ, так и у ранее не леченных пациентов с ДБККЛ, за исключением тех, для которых есть сноски.
Редкие и очень редкие нежелательные реакции отсутствуют.
Описание отдельных нежелательных реакций в клинических исследованиях.
Явления нейтропении, тромбоцитопении и анемии ≥3-й степени тяжести отмечались у 40,4, 25,8 и 12,6% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, соответственно.
Миелосупрессия. В связи с развитием нейтропении терапию прекратили 0,5% пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP. Ни один из пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, не прекратил лечение в связи с развитием нейтропении. Явления тромбоцитопении привели к прекращению терапии у 0,2% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, по сравнению с 0% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. Ни один из пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP и получавших терапию по схеме R-CHOP, не прекратил терапию в связи с анемией.
В связи с развитием нейтропении терапию прекратили 4,0% пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 2,6% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Явления тромбоцитопении привели к прекращению терапии у 7,9% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 5,1% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Ни один из пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом и получавших только бендамустин и ритуксимаб, не прекратил терапию в связи с анемией.
Периферическая нейропатия. У пациентов с ранее не леченной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, явления периферической нейропатии 1-й, 2-й и 3-й степени тяжести отмечались с частотой 39,1, 12,2 и 1,6% соответственно. У пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, явления периферической нейропатии 1-й, 2-й и 3-й степени тяжести отмечались с частотой 37,2, 15,5 и 1,1% соответственно. Ни у одного из пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP и получавших терапию по схеме R-CHOP, явлений периферической нейропатии 4-5-й степеней тяжести не отмечалось. В связи с периферической нейропатией, 0,7% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, прекратили терапию по сравнению с 2,3% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. В связи с периферической нейропатией, у 4,6% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, была снижена доза по сравнению с 8,2% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP.
У пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, медиана времени до разв