Ранвэк

Ранвэк

Действующие вещества

• Упадацитиниб (15.4 мг:15.0 мг)

Фармакологическая группа

Иммунодепрессанты

Аналоги по действию

• Симпони [Голимумаб]
• Ревмакокс [Целекоксиб]
• Тауредон [Натрия ауротиомалат]
• Рестасис [Циклоспорин]

ATX код

L04AA44 Упадацитиниб.

Используется в лечении

• M45 Анкилозирующий спондилит
• M07.3 Другие псориатические артропатии (L40.5+)
• M06.9 Ревматоидный артрит неуточненный
• L20 Атопический дерматит

Состав

Описание лекарственной формы

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой. Продолговатые двояковыпуклые, однородного фиолетового цвета с гравировкой «a15» на одной стороне.
Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг. По 7 табл. в блистере из ПВХ/ПЭ/ПХТФЭ и алюминиевой фольги. По 4 бл. вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.
По 30 табл. в пластиковых флаконах, укупоренных крышкой с функцией защиты от вскрытия детьми. Во флакон вложена пластиковая емкость с осушителем. По 1 фл. вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие
Иммунодепрессивное.

Фармакодинамика

Механизм действия.
Упадацитиниб - селективный обратимый ингибитор JAK1. Янус-киназы (JAK) являются важными внутриклеточными ферментами, которые участвуют в передаче сигналов цитокинов или факторов роста, а также вовлечены в широкий спектр клеточных процессов, включая воспалительные реакции, кроветворение и иммунный надзор. Семейство ферментов JAK представлено четырьмя JAK-белками: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, которые работают в парах, фосфорилируя и активируя белки-переносчики сигнала и активаторы транскрипции (STAT). Процесс фосфорилирования, в свою очередь, модулирует экспрессию генов и функции клеток. JAK1 играет важную роль в передаче цитокинами сигналов воспаления, в то время как JAK2 важен для созревания эритроцитов, JAK3 принимает участие в иммунном надзоре и регуляции функции лимфоцитов.
Упадацитиниб является более мощным ингибитором JAK1 по сравнению с JAK2 и JAK3. В исследованиях активности на культурах клеток с целью прогнозирования фармакодинамического ответа in vivo >in vivo упадацитиниб демонстрировал селективность в отношении JAK1 в 50-70 раз выше, чем в отношении JAK2, и более чем в 100 раз выше, чем в отношении JAK3. Ключевую роль в патогенезе атопического дерматита играют провоспалительные цитокины (в тч ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-22, TSLP (Thymic stromal lymphopoietin - тимический стромальный лимфопоэтин), ИЛ-31 и γ-интерферон), которые передают сигнал через сигнальный путь JAK1. Упадацитиниб ингибирует JAK1, вследствие чего снижается передача сигналов многих медиаторов воспаления, которые способствуют развитию симптомов атопического дерматита, таких как экзематозные поражения кожи и зуд.
Фармакодинамические эффекты.
Ингибирование ИЛ-6-индуцированного фосфорилирования STAT3 и ингибирование ИЛ-7-индуцированного фосфорилирования STAT5. Прием упадацитиниба (в ЛФ с немедленным высвобождением) у здоровых добровольцев приводил к зависимому от дозы и концентрации ингибированию ИЛ-6-индуцированного (JAK1/JAK2) фосфорилирования STAT3 и ИЛ-7-индуцированного (JAK1/JAK3) фосфорилирования STAT5 в крови. Максимальное ингибирование наблюдалось через 1 ч после приема препарата с возвращением значений показателей фосфорилирования до значений, близких к исходному уровню, по окончании применения препарата.
Лимфоциты. У пациентов с ревматоидным артритом во время лечения упадацитинибом наблюдалось небольшое временное увеличение среднего абсолютного количества лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем вплоть до недели 36. Количество лимфоцитов постепенно возвращалось к исходному или близкому к исходному уровню при продолжении лечения.
Ig. В контролируемом периоде у пациентов с ревматоидным артритом во время терапии упадацитинибом наблюдалось небольшое снижение концентрации IgG и IgM в крови по сравнению с исходными значениями; однако средние значения на исходном уровне и во время всех визитов были в диапазоне нормальных значений.
Высокочувствительный С-реактивный белок (СРБ). У пациентов с ревматоидным артритом во время первой недели терапии упадацитинибом происходило значительное снижение концентрации высокочувствительного С-реактивного белка по сравнению с исходным уровнем, данный эффект сохранялся на протяжении всего периода лечения.
Кардиоэлектрофизиология. Влияние упадацитиниба на длину интервала QTc оценивали у пациентов, получивших одну и несколько доз упадацитиниба. Упадацитиниб не вызывает удлинения интервала QTc в терапевтических и превышающих таковые концентрациях в плазме крови.

Фармакокинетика

В терапевтическом диапазоне доз концентрация упадацитиниба в плазме крови пропорциональна дозе. Препарат достигает равновесных концентраций в плазме крови в течение 4 дней с незначительным аккумулированием после применения 1 раз в сутки в течение нескольких дней. Фармакокинетические свойства препарата РАНВЭК представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Фармакокинетические свойства препарата РАНВЭК.

a На основании введения единичной дозы раствора (14C) упадацитиниба немедленного высвобождения в исследовании массового баланса.
Особые группы пациентов.
Нарушением функции почек. Значение AUC упадацитиниба было на 18; 33 и 44% выше у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. Значение maxCmax упадацитиниба у пациентов с нормальной функцией почек было сходным с таковым у пациентов с нарушенной функцией почек. Нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба при его приеме в дозах 15 или 30 мг/сут. Рекомендуемая доза для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени - 15 мг/сут.
Нарушение функции печени. Нарушение функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови. Значение AUC упадацитиниба было на 28 и 24% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени соответственно по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Значение maxCmax упадацитиниба оставалось неизменным у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести и увеличивалось на 43% у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести по сравнению с нормальной функцией печени. Влияние упадацитиниба у пациентов с тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени не изучалось.
Индивидуальные факторы. Масса тела, пол, раса, этническая принадлежность и возраст не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови. Фармакокинетика упадацитиниба сопоставима у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом и атопическим дерматитом.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами.
Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику упадацитиниба. Метаболизм упадацитиниба in vitro >in vitro опосредован цитохромом сYP3A4 при минимальном участии цитохрома сYP2D6. Влияние совместного применения с другими препаратами на концентрацию упадацитиниба в плазме крови представлено в таблице 2.
Таблица 2.
Результаты исследования фармакокинетики упадацитиниба при совместном применении с другими лекарственными препаратами.

a Сравнение соотношения значений maxCmax и AUC при совместном применении препарата с упадацитинибом по сравнению с применением упадацитиниба без совместного применения с другими лекарственными препаратами.
b Упадацитиниб применялся в лекарственной форме с немедленным высвобождением.
Метотрексат, ингибиторы OATP1B и лекарственные препараты, изменяющие pH (например, антациды или ингибиторы протонной помпы), не оказывают влияния на содержание упадацитиниба в плазме крови. Метаболический фенотип, связанный с активностью сYP2D6, не оказывает влияния на фармакокинетику упадацитиниба, что означает, что ингибиторы сYP2D6 не оказывают клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови.
Потенциальное влияние упадацитиниба на фармакокинетику других лекарственных препаратов. Влияние упадацитиниба на концентрации других лекарственных препаратов в плазме крови приведено в таблице 3.
Таблица 3.

a Сравнение соотношения значений maxCmax и AUC при совместном применении препарата с упадацитинибом по сравнению с применением препарата без совместного применения с упадацитинибом.
Упадацитиниб не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови этинилэстрадиола, левоноргестрела, метотрексата или препаратов, являющихся субстратами цитохрома сYP1A2, сYP2B6, сYP2D6, сYP2C19 и сYP2C9.

Показания к применению

Ревматоидный артрит умеренной и высокой активности у взрослых пациентов (в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими традиционными синтетическими БПВП);
Активный псориатический артрит у взрослых пациентов (в качестве монотерапии или в комбинации с небиологическими БПВП);
Активный анкилозирующий спондилит у взрослых пациентов;
Среднетяжелый и тяжелый атопический дерматит у взрослых пациентов и детей от 12 лет и старше, которым показано лечение препаратами системного действия.

Противопоказания

Гиперчувствительность к компонентам препарата;
Беременность и период грудного вскармливания ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены), за исключением пациентов с атопическим дерматитом от 12 лет и старше.
С осторожностью. Применение препарата РАНВЭК в дозе 15 мг/сут у пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами сYP3A4. Для пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами сYP3A4, не рекомендуется применять препарат РАНВЭК в дозе 30 мг/сут. Не рекомендуется совместное применение препарата РАНВЭК с другими сильными иммунодепрессантами системного действия, такими как азатиоприн, циклоспорин, такролимус и ГИБП, или другими ингибиторами JAK. Следует избегать применения препарата РАНВЭК у пациентов с активной тяжелой инфекцией, включая локализованные инфекции.

При беременности и кормлении грудью

Беременность.
Данные о применении упадацитиниба у беременных женщин ограничены. Полученных данных недостаточно для информирования о рисках развития врожденных дефектов и выкидышей, связанных с применением данного лекарственного препарата. Согласно результатам исследований на животных, упадацитиниб может оказывать влияние на развитие плода.
В эмбриофетальных исследованиях токсического воздействия препарата у крыс и кроликов упадацитиниб оказывал тератогенное действие в случае, если животные получали упадацитиниб в период органогенеза в дозе, в 1,6 и 15 раз превышающей клиническую дозу 15 мг и в 0,8 и 7,6 раза превышающей клиническую дозу 30 мг для крыс и кроликов соответственно. Согласно результатам исследования пре- и постнатального развития на крысах, применение упадацитиниба не оказывало токсического воздействия на самок и детенышей.
Предполагаемый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидышей для беременных женщин неизвестен. Во время любой беременности сохраняется риск развития врожденного дефекта, выкидыша или других неблагоприятных последствий.
Риск для матери и/или эмбриона/плода, связанный с болезнью. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что повышение активности заболевания связано с риском развития неблагоприятных исходов беременности у женщин с ревматоидным артритом. Неблагоприятные исходы беременности включают преждевременные роды (до 37-й нед беременности), низкую массу тела при рождении (Данные, полученные в ходе исследований на животных. В исследованиях на крысах и кроликах была продемонстрирована тератогенность упадацитиниба при введении животным в дозе, в 1,6 и 15 раз превышающей клиническую дозу 15 мг и в 0,8 и 7,6 раза превышающей клиническую дозу 30 мг (дозы для перорального введения материнским особям составляли 4 и 25 мг/кг/сут соответственно и были рассчитаны на основании значения AUC). В двух исследованиях эмбриофетального развития на крысах введение препарата животным осуществляли в период органогенеза с 6-го по 17-й день беременности. Упадацитиниб демонстрировал тератогенность у крыс на всех исследованных дозах, за исключением самой низкой - 1,5 мг/кг/сут. При введении доз 4; 5; 25 и 75 мг/кг/сут прием упадацитиниба приводил к увеличению частоты развития деформации плечевой кости и лопаточной кости. Кроме того, введение дозы 75 мг/кг/сут приводило к увеличению частоты развития деформации костей передних и задних конечностей. Кроме того, при приеме доз 25 и 75 мг/кг/сут наблюдалось увеличение частоты деформации ребер и нарушений развития скелета, которое также было связано с применением упадацитиниба. В исследовании эмбриофетального развития на кроликах введение препарата животным осуществляли в период органогенеза с 7-го по 19-й день беременности. Упадацитиниб демонстрировал тератогенность в дозе 25 мг/кг/сут. Среди наблюдавшихся у кроликов нарушений развития, связанных с применением препарата в дозе 25 мг/кг/сут, было отмечено увеличение частоты постимплантационной гибели плода, увеличение общей частоты и частоты ранней резорбции зародыша, снижение массы тела плода и увеличение частоты развития пороков сердца. Кроме того, в группе животных, получавших дозу 25 мг/кг/сут, наблюдалось токсическое действие препарата на женские особи, выражавшееся в снижении массы тела животных и потребления пищи, а также увеличении частоты самопроизвольных абортов.
В исследовании пре- и постнатального развития на крысах оценивали развитие потомства при условии, что материнские особи подвергались воздействию препарата с момента имплантации и далее на протяжении вскармливания до момента прекращения вскармливания детенышей. Поскольку развитие отклонений, вызванных действием лекарственного препарата в данный период времени, может быть отложенным, наблюдения продолжали до наступления половой зрелости потомства. Препарат вводили материнским особям, начиная с 6-го дня беременности по 20-й день вскармливания. Ни на одном из уровней дозы упадацитиниб не оказывал действия на конечные точки, связанные с поведением и репродуктивной функцией материнских особей и потомства.
Период грудного вскармливания.
Неизвестно, выделяется ли упадацитиниб или его метаболиты с грудным молоком человека. Доступные данные исследований фармакодинамики и токсического воздействия препарата на животных показали выделение упадацитиниба в молоко.
Нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста.
Не следует применять препарат РАНВЭК во время грудного вскармливания.
Данные, полученные в ходе исследований на животных. После введения упадацитиниба кормящим самкам крыс концентрация упадацитиниба в молоке примерно в 30 раз превышала содержание упадацитиниба в плазме крови материнской особи. Около 97% выводимого с молоком вещества представляло собой исходный лекарственный препарат.
Женщины с репродуктивным потенциалом.
В исследованиях эмбриофетального развития на животных упадацитиниб оказывал тератогенное действие на крыс и кроликов. Женщинам с сохраненной детородной функцией необходимо использовать надежные методы контрацепции во время применения препарата РАНВЭК и по меньшей мере в течение 4 нед после окончания лечения.
Фертильность.
Исследования у животных не показали негативного воздействия упадацитиниба на репродуктивную функцию самцов и самок с репродуктивным потенциалом.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи, глотая целиком, не разжевывая, не ломая и не измельчая.
Ревматоидный артрит.
Рекомендованная доза - 15 мг/сут. Препарат РАНВЭК может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими традиционными синтетическими БПВП.
Псориатический артрит.
Рекомендованная доза - 15 мг/сут. Препарат РАНВЭК может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с небиологическими БПВП.
Анкилозирующий спондилит.
Рекомендованная доза - 15 мг/сут.
Атопический дерматит.
Взрослые. По 15 или 30 мг/сут. При выборе дозы рекомендуется учитывать индивидуальные особенности течения заболевания у каждого конкретного пациента.
Подростки (от 12 до 17 лет) с массой тела не менее 40 кг. По 15 мг/сут.
Исследования применения препарата РАНВЭК у подростков с массой тела менее 40 кг не проводились.
Применение в комбинации с топической терапией.
Препарат РАНВЭК можно применять в сочетании с топическими глюкокортикоидными препаратами или в монотерапии. На зоны чувствительной кожи (лицо, шея, кожа гениталий и интертригинозные зоны) можно наносить ингибиторы кальциневрина местного действия.
Начало лечения.
Не рекомендуется начинать терапию препаратом РАНВЭК у пациентов с абсолютным числом лимфоцитов (АЧЛ) менее 500 клеток/мм3, абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) 3 или с уровнем Hb менее 8 г/дл ( см «Особые указания» и «Побочные действия»).
Пропуск приема препарата.
В случае пропуска приема препарата РАНВЭК его необходимо принять как можно скорее. Очередную запланированную дозу необходимо принять в соответствии с запланированным графиком.
Прекращение приема препарата.
Терапию препаратом РАНВЭК необходимо прервать в случае развития у пациента тяжелой инфекции на время, пока не будет обеспечен контроль инфекции ( см «Особые указания»).
Таблица 5.
Рекомендованное прерывание приема препарата в связи с отклонениями лабораторных показателей.

Особые группы пациентов.
Нарушение функции почек.
Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется. Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени рекомендуемая доза составляет 15 мг/сут. Исследования применения препарата РАНВЭК у пациентов с терминальной стадией болезни почек не проводились. Предполагается, что гемодиализ не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови, выведение упадацитиниба в значительной степени осуществляется посредством внепочечного клиренса ( см «Фармакокинетика»).
Нарушение функции печени.
Пациентам с нарушением функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести коррекция дозы не требуется. Применение препарата РАНВЭК не рекомендовано у пациентов с тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени ( см ««Фармакокинетика»).
Дети.
Атопический дерматит. Отсутствуют данные по безопасности и эффективности препарата РАНВЭК у подростков с массой тела менее 40 кг и у детей в возрасте от 0 до Ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит. Отсутствуют данные по безопасности и эффективности применения препарата РАНВЭК у детей и подростков до 18 лет.
Пожилой возраст.
Из 4381 пациента, получавшего лечение в пяти клинических исследованиях III фазы, в общей сложности 906 пациентов с ревматоидным артритом были в возрасте 65 лет и старше.
Из 1827 пациентов с псориатическим артритом, получавших терапию в двух клинических исследованиях III фазы, в общей сложности 274 пациента были в возрасте 65 лет и старше. Не наблюдалось различий в эффективности между пациентами пожилого и молодого возраста. Однако побочные эффекты, включая тяжелые инфекции, чаще наблюдались у людей пожилого возраста.

Побочные эффекты

Опыт клинических исследований.
Ревматоидный артрит.
Всего в рамках клинических исследований 4443 пациента с ревматоидным артритом получали терапию упадацитинибом, что соответствует 5263 пациенто-лет. Из всех пациентов 2972 принимали упадацитиниб в течение по крайней мере 1 года. В исследованиях III фазы 2630 пациентов получали по крайней мере 1 дозу лекарственного препарата 15 мг, из которых 1607 пациентов принимали его в течение 1 года.
Были объединены данные трех плацебо-контролируемых исследований (1035 пациентов, принимавшие по 15 мг препарата 1 раз в день, и 1042 пациентов, принимавших плацебо), для оценки безопасности применения лекарственного препарата в дозе 15 мг в сравнении с плацебо в течение 12-14 нед с момента начала терапии. Ниже перечислены нежелательные реакции со следующей частотой развития: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, Таблица 6.

* Включает острый синусит, ларингит, назофарингит, боль в ротоглотке, фарингит, фаринготонзиллит, ринит, синусит, тонзиллит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции верхних дыхательных путей.
** Включает простой герпес и герпес слизистых оболочек ротовой полости.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Инфекции. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития инфекций за 12-14 нед в группе пациентов, принимавших РАНВЭК в дозе 15 мг, составила 27,4% по сравнению с 20,9% в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения частота развития инфекций за 12-14 нед в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг составила 19,5% по сравнению с 24,0% в группе метотрексата. Общая частота развития инфекций при длительной терапии в группе пациентов, принимавших РАНВЭК 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях III фазы (2630 пациентов) составила 93,7 случая на 100 пациенто-лет. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития тяжелых инфекций за 12-14 нед в группе пациентов, принимавших РАНВЭК в дозе 15 мг, составила 1,2% по сравнению с 0,6% в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения частота развития инфекций за 12-14 нед в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг составила 0,6% по сравнению с 0,4% в группе метотрексата. Общая частота развития тяжелых инфекций при длительной терапии в группе пациентов, принимавших РАНВЭК 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях III фазы составила 3,8 случая на 100 пациенто-лет. Наиболее распространенными серьезными инфекциями были пневмония и флегмона. При продолжительном применении препарата частота развития тяжелых инфекций не нарастала.
Туберкулез. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, не наблюдалось случаев активного туберкулеза ни в одной из групп. В исследованиях, где в качестве препарата сравнения применялся метотрексат, не было отмечено случаев развития туберкулеза как в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг, так и в группе метотрексата в течение 12-14 нед наблюдения. Общая частота развития активного туберкулеза при длительном лечении в группе препарата РАНВЭК в дозе 15 мг во всех пяти клинических исследованиях III фазы составила 0,1 случая на 100 пациенто-лет.
Оппортунистические инфекции (за исключением туберкулеза). В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития оппортунистических инфекций за 12-14 нед в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, составила 0,5% по сравнению с 0,3% в группе плацебо. В исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг не было отмечено случаев развития оппортунистических инфекций в течение 12-14 нед наблюдения. Частота развития данных инфекций в группе метотрексата составила 0,2%. Общая частота развития оппортунистических инфекций при длительном лечении в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях III фазы составила 0,6 случая на 100 пациенто-лет.
Злокачественные новообразования. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития злокачественных новообразований, за исключением немеланоцитарного рака кожи (НМРК), в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, составила Перфорация полых органов ЖКТ. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития перфорации полых органов ЖКТ в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, составила 0,2% по сравнению с 0% в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения в течение 12-14 нед не было отмечено случаев развития перфорации органов ЖКТ в группе монотерапии препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и в группе метотрексата. Общая частота развития перфорации органов ЖКТ при длительной терапии в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях III фазы составила 0,08 случая на 100 пациенто-лет.
Тромбоз. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, было отмечено 2 случая (0,2%) развития ВТЭ (легочной эмболии или тромбоза глубоких вен) в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, по сравнению с 1 случаем (0,1%) в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения в течение 12-14 нед сообщалось об 1 случае развития ВТЭ (0,2%) в группе монотерапии препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и ни одного случая в группе метотрексата. Общая частота развития ВТЭ при длительном лечении в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях III фазы составила 0,6 случая на 100 пациенто-лет.
Повышение активности печеночных трансаминаз. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, в течение 12-14 нед повышение активности АЛТ и АСТ до значений, более чем в 3 раза превышающих ВГН по результатам хотя бы 1 измерения, наблюдалось у 2,1 и 1,5% пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, по сравнению с 1,5 и 0,7% пациентов из группы плацебо. Большинство случаев повышения активности печеночных трансаминаз были преходящими и не имели клинических проявлений. В исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения за период времени 12-14 нед повышение активности АЛТ и АСТ до значений, более чем в 3 раза превышающих ВГН по результатам хотя бы одного измерения, наблюдалось у 0,8 и 0,4% пациентов в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, по сравнению с 1,9 и 0,9% пациентов в группе метотрексата. Частота и выраженность повышения активности АЛТ/АСТ не нарастала во времени, в тч во время продленных исследований.
Повышение уровня липидов. Терапия препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг сопровождалась повышением показателей содержания липидов в крови, включая уровень общего Хс, триглицеридов, ЛПНП и ЛПВП. Отношение ЛПНП/ЛПВП не изменялось. Повышение исходного уровня Хс-ЛПНП и ЛПВП достигло максимума к 8-й нед и после этого оставалось стабильным. В контролируемых исследованиях, длившихся до 12-14 нед, отмечены следующие отклонения показателей в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг: средний уровень Хс-ЛПНП увеличился на 0,38 ммоль/л; средний уровень Хс-ЛПВП увеличился на 0,21 ммоль/л; соотношение средних уровней ЛПНП/ЛПВП оставалось стабильным; среднее содержание триглицеридов увеличилось на 0,15 ммоль/л.
КФК. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, длившихся до 12-14 нед, наблюдалось повышение уровня КФК. Через 12-14 нед повышение КФК до уровня >5×ВГН было отмечено у 1,0 и 0,3% пациентов в группах пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и плацебо соответственно. Большинство случаев повышения показателей до уровня >5×ВГН были временными и не требовали прекращения терапии. Средние уровни КФК повышались через 4 нед, после чего оставались стабильными, в тч во время более продолжительной терапии.
Нейтропения. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, длившихся до 12-14 нед, наблюдалось снижение числа нейтрофилов до показателей ниже 1000 клеток/мм3 по результатам хотя бы одного измерения у 1,1 и 3 терапию прерывали. Характер и частота снижения числа нейтрофилов оставались стабильными на более низком уровне относительно начала исследования, в тч во время более продолжительной терапии.
Лимфопения. В плацебо-контролируемых исследованиях, длившихся до 12-14 нед, наблюдалось снижение числа лимфоцитов до показателей ниже 500 клеток/мм3 по результатам хотя бы одного измерения у 0,9 и 0,7% пациентов в группах, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и плацебо соответственно.
Анемия. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, длившихся до 12-14 нед, наблюдалось снижение уровня Hb до показателей ниже 8 г/дл по результатам хотя бы одного измерения у Псориатический артрит.
В общей сложности 1827 пациентов с псориатическим артритом получали терапию упадацитинибом в ходе клинических исследований, что соответствует 1639,2 пациенто-лет экспозиции, из них 722 пациента подвергались воздействию упадацитиниба в течение периода не менее 1 года. В данных исследованиях III фазы 907 пациентов получили хотя бы 1 дозу 15 мг препарата РАНВЭК, и из них 359 пациентов подвергались воздействию упадацитиниба в течение не менее 1 года. Были объединены данные двух плацебо-контролируемых исследований (640 пациентов получали РАНВЭК в дозе 15 мг/сут и 635 пациента получали плацебо) для оценки безопасности применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг в сравнении с плацебо в течение 24 нед с момента начала лечения. В целом профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с активным псориатическим артритом, получавших терапию препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг, был сопоставим с профилем безопасности, наблюдаемым у пациентов с ревматоидным артритом. На протяжении 24 нед плацебо-контролируемого периода частота возникновения опоясывающего герпеса и простого герпеса была более 1% (1,1 и 1,4% соответственно) при терапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг, и 0,8 и 1,3% соответственно - при применении плацебо. У пациентов, получавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, также наблюдалась более высокая заболеваемость акне и бронхитом (1,3 и 3,9% соответственно) по сравнению с пациентами, получавшими пл