Resorba.
Резорба
Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани || Бифосфонаты
Резорба
Полные аналоги по веществу
Аналоги по действию
M05BA08 Золедроновая кислота.
| Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий | 1 фл. |
| активное вещество: | |
| золедроновой кислоты моногидрат | 4,26 мг |
| (соответствует золедроновой кислоте безводной - 4 мг) | |
| вспомогательные вещества: D-маннитол - 220 мг; натрия цитрат двухводный - 27,34 мг (в пересчете на безводный - 24 мг) | |
| Растворитель в ампуле | |
| вода для инъекций | 5 мл |
| Растворитель в контейнере полимерном | |
| натрия хлорид | 9 г |
| до 1 л |
Лиофилизированный порошок или пористая масса белого или почти белого цвета.
Растворитель в ампуле. Прозрачная бесцветная жидкость без запаха.
Растворитель в контейнере полимерном. Прозрачная бесцветная жидкость без запаха.
Лиофилизат, содержащий 4 мг золедроновой кислоты (в пересчете на безводное вещество). Во флаконах темного нейтрального стекла вместимостью 10 мл, герметично укупоренных пробками из резины и закрытые алюминиево-пластиковыми колпачками. По 5 мл растворителя (вода для инъекций) в ампулах нейтрального стекла, имеющих кольцо натяжения для вскрытия, или с точкой разлома или без нее.
По 100 мл растворителя (натрия хлорида раствор для инфузий 0,9%) в контейнерах из ПВХ для инфузионных растворов однократного применения КПИР с двумя стерильными портами. 1 контейнер помещают в мешок из ПЭ или ПЭ-полиамидной пленки.
По 1 фл. с препаратом и 1 амп. с растворителем (вода для инъекций) в контурной ячейковой упаковке. 1 контурная ячейковая упаковка вместе с ножом для вскрытия ампул или скарификатором ампульным в картонной пачке.
1 контурная ячейковая упаковка вместе с ножом для вскрытия ампул или скарификатором ампульным, 1 контейнер в мешке с растворителем (натрия хлорида раствор для инфузий 0,9%) в картонной пачке.
При упаковке растворителя (вода для инъекций) в импортные ампулы, имеющие кольцо натяжения для вскрытия, или в ампулы с точкой разлома, нож или скарификатор ампульный не вкладывают.
Фармакологическое действие
Ингибирующее костную резорбцию.
Золедроновая кислота относится к высоко эффективным бисфосфонатам, избирательно действующим на костную ткань. Препарат подавляет резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным.
Золедроновая кислота не оказывает нежелательное воздействие на формирование, минерализацию и механические свойства кости.
Помимо ингибирующего действия на резорбцию кости, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при метастазах в костях. In vivo: ингибирует резорбцию костной ткани остеокластами, изменяет микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток; проявляет антиангиогенную активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается, в тч выраженным снижением болевых ощущений.
In vitro. Ингибирует пролиферацию остеобластов, проявляет прямую цитостатическую и проапоптотическую активность, синергичный цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивную и антиинвазивную активность. Золедроновая кислота, благодаря синергическому эффекту, в комбинации с гормональной терапией или химиотерапией подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и животных и оказывает антиангиогенное действие.
У больных раком молочной железы, предстательной железы и другими сóлидными опухолями с метастатическим поражением костей золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическим.
У больных множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как минимум одного костного очага эффективность золедроновой кислоты в дозе 4 мг сравнима с эффективностью памидроновой кислоты в дозе 90 мг.
У больных с опухолевой гиперкальциемией действие препарата характеризуется снижением уровня кальция в сыворотке крови и выведения кальция почками. Среднее время до нормализации уровня кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню концентрация кальция нормализуется у 87-88% больных. Среднее время до рецидива (скорректированный по альбумину уровень кальция сыворотки не менее 2,9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.
Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозах 4 и 8 мг, памидроновую кислоту в дозе 90 мг или плацебо как при лечении метастазов в кости, так и гиперкальциемии.
Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов.
Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата. После начала инфузии сывороточные концентрации быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 ч и на менее чем 1% пика после 24 ч с пролонгированным периодом низких концентраций не превышающих 0,1% от максимальной до повторной инфузии на 28-й день.
Золедроновая кислота, введенная в/в, выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с T1/2 - 0,24 и 1,87 ч и длительная фаза с конечным 1/2T1/2, составляющим 146 Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизменном виде. Золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 у человека. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается (39±16)% введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс составляет (5,04±2,5) л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.
Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или недостаточностью функции печени не проводились. По данным, полученным in vitro >in vitro, золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 человека и не подвергается биотрансформации, что позволяет предположить, что состояние функции печени не влияет сколько-нибудь существенно на фармакокинетику золедроновой кислоты. Через кишечник выводится менее 3% дозы препарата.
Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с клиренсом креатинина и составляет (75±33)% от клиренса креатинина, составляющего в среднем (84±29)% (22-143 мл/мин) у 64 пациентов, включенных в исследование. Анализ популяции показал, что у пациентов с тяжелой почечной (Cl креатинина Показано низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови, связывание с белками плазмы низкое (около 56%) и не зависит от концентрации препарата.
Гиперкальциемия (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция >12 мг/дл или 3 ммоль/л), индуцированная злокачественными опухолями;
Метастатическое поражение костей при злокачественных сóлидных опухолях и миеломная болезнь (для снижения риска патологических переломов. Компрессии спинного мозга. Гиперкальциемии. Обусловленной опухолью. И снижения потребности в проведении лучевой терапии).
Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата;
Выраженная почечная недостаточность (Cl креатинина Беременность и период кормления грудью;
Детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью. Нарушение функции почек, выраженная печеночная недостаточность (нет данных по применению), пациенты с бронхиальной астмой, чувствительные к ацетилсалициловой кислоте.
Противопоказано применение в период беременности и грудного вскармливания.
Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте, безопасность и эффективность применения не yстановлены.
В/в, капельно, в течение не менее 15 мин.
При костных метастазах и остеолитических очагах при множественной миеломе рекомендуемая доза составляет 4 мг каждые 3-4 нед. Дополнительно рекомендуется назначать внутрь кальций в дозе 500 мг/сут и витамин D в дозе 400 МЕ/сут.
При гиперкальциемии (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина 12 мг/дл или 3 ммоль/л), обусловленной злокачественными опухолями, рекомендуемая доза составляет 4 мг однократно. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента.
Пациенты с нарушением функции почек.
Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями. Решение о лечении золедроновой кислотой пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки соотношения риск/польза. При концентрации креатинина в сыворотке крови Костные метастазы распространенных злокачественных опухолей и миеломная болезнь. Доза золедроновой кислоты зависит от исходного уровня сl креатинина, рассчитанного по формуле сockcroft-Gault. При тяжелых нарушениях функции почек (Cl креатинина Рекомендуемые дозы при легких или умеренных нарушениях функции почек (Cl креатинина 30-60 мл/мин) приведены ниже.
| Исходное значение сl креатинина, мл/мин | Рекомендуемая доза золедроновой кислоты, мг |
| >60 | 4 |
| 50-60 | 3,5 |
| 40-49 | 3,3 |
| 30-39 | 3 |
Определение концентрации сывороточного креатинина следует проводить перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение золедроновой кислоты следует отложить.
Нарушение функции почек определяется по следующим параметрам:
- для пациентов с нормальными исходными значениями креатинина (- для пациентов с отклонениями исходного уровня креатинина (>1,4 мг/дл) - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови на 1 мг/дл.
Терапию золедроновой кислотой возобновляют только после того, как уровень креатинина достигнет значений, превышающих исходную величину не более чем на 10%, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.
Приготовление раствора для инфузий.
Раствор готовить в асептических условиях; 4 мг растворить в 5 мл воды для инъекций, осторожно встряхивать до полного растворения. Полученный раствор с необходимой дозой развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Не использовать растворы, содержащие кальций. Приготовленный раствор желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2-8 °C не более 24 Раствор, хранившийся в холодильнике, перед введением следует согреть до комнатной температуры.
Нежелательные реакции перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Критерии частоты: очень часто (>1/10); часто (≥1/100, Со стороны органов кроветворения. Часто - анемия; иногда - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль; иногда - головокружение, парестезии, нарушения вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, тремор, чувство тревоги, расстройства сна; редко - спутанность сознания.
Со стороны органов зрения. Часто - конъюнктивит; иногда - размытость зрения; очень редко - увеит, эписклерит.
Со стороны ЖКТ. Часто - тошнота, рвота, анорексия; иногда - диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.
Со стороны дыхательной системы. Иногда - одышка, кашель.
Со стороны кожи и кожных придатков. Иногда - зуд, сыпь (включая эриматозную и макулезную), повышенная потливость.
Со стороны костно-мышечной системы. Часто - боли в костях, миалгия, артралгия генерализованные боли; иногда - мышечные судороги.
Со стороны ССС. Иногда - выраженное повышение или снижение АД; редко - брадикардия.
Со стороны выделительной системы. Часто - нарушения функции почек; иногда - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.
Со стороны иммунной системы. Иногда - реакции повышенной чувствительности; редко - ангионевротический отек.
Нарушения лабораторных показателей. Очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение сывороточных концентраций креатинина и мочевины, гипокальциемия; иногда - гипомагниемия, гипокалиемия; редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.
Местные реакции. Боль, раздражение, отечность, образование инфильтрата в месте введения препарата.
Прочие. Часто - лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий общее недомогание, озноб, болезненное состояние, жар); иногда - астения, периферические отеки, боль в грудной клетке, увеличение массы тела.
При лечении пациентов бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, иногда отмечались случаи развития остеонекроза челюсти (обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства).
В очень редких случаях снижение АД на фоне терапии золедроновой кислотой приводило к обмороку или циркуляторному коллапсу.
В качестве растворителей нельзя использовать растворы, содержащие кальций, в частности раствор Рингера.
При одновременном применении с противоопухолевыми ЛС, диуретиками, антибиотиками, анальгетиками клинически значимых взаимодействий не отмечено.
Бисфосфонаты и аминогликозиды оказывают однонаправленное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови, поэтому при их одновременном назначении повышается риск развития гипокальциемии и гипомагниемии. При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в кратковременном дополнительном введении соответствующих веществ. У пациентов с нелеченной гиперкальциемией, как правило, имеется нарушение функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек у данной категории больных. При решении вопроса о лечении золедроновой кислотой пациентов с костными метастазами следует принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2-3 мес после начала лечения золедроновой кислотой.
Осторожность необходима при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием.
У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при в/в введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом. Несмотря на то что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин, возможность нарушения функции почек сохраняется. Отмечались случаи ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости в проведении гемодиализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты.
Препарат не следует смешивать с другими ЛС.
Симптомы. При острой передозировке золедроновой кислоты возможны нарушения функции почек. Включая почечную недостаточность. Изменения электролитного состава. Включая концентрацию кальция. Фосфатов и магния в плазме крови.
Лечение. При случайной передозировке пациент должен находиться под постоянным наблюдением. В случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, показано проведение инфузии кальция глюконата.
Перед инфузией следует убедиться в адекватной гидратации у пациента. При необходимости рекомендуется введение физиологического раствора перед, параллельно или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны ССС.
После введения препарата необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, магния, фосфора и креатинина в сыворотке крови.
На фоне терапии золедроновой кислотой следует тщательно следить за функцией почек. К факторам риска возникновения нарушения функции почек относятся дегидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократное введение золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных ЛС и слишком быстрое введение препарата.
Следует иметь в виду, что при назначении других бисфосфонатов пациентам с бронхиальной астмой, чувствительным к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты такие случаи пока не зарегистрированы.
На фоне лечения бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, у онкологических больных описаны случаи развития остеонекроза челюсти в связи с чем до начала лечения бисфосфонатами необходимо предусмотреть стоматологическое обследование и в случае наличия факторов риска (анемия, коагулопатии, инфекции, плохая гигиена или заболевания полости рта, сопутствующая химио- или лучевая терапия, лечение кортикостероидами) провести соответствующие профилактические процедуры. На фоне лечения золедроновой кислотой больным с факторами риска по возможности следует избегать стоматологических оперативных вмешательств.
Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Исследование влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами не проводилось. В случае появления побочных эффектов со стороны ЦНС рекомендуется избегать деятельности, требующей повышенного внимания и скорости психических и двигательных реакций.
По рецепту.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 4 мг флакон темного стекла. В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Восстановленный раствор - при температуре от 5 до 25 °C.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 4 мг флакон темного стекла. В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
3 года.
Лиофилизат - 3 года, восстановленный раствор - 24 растворитель (вода для инъекций) - 5 лет, растворитель (натрия хлорид раствор для инфузий 0, 9%) - 3 года. Срок годности комплекта устанавливается по компоненту с наименьшим сроком годности.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте и другим бифосфонатам; нарушение функции почек тяжелой степени (Cl креатинина Беременность и период грудного вскармливания;
Тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию;
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
При применении у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественными опухолями и пациентов с метастазами в кости при злокачественных сóлидных опухолях и множественной миеломе.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих исследованиях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.
Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях.
Безопасность золедроновой кислоты была оценена в двух мультицентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых исследованиях ( см «Фармакология». Клинические исследования при гиперкальциемии. обусловленной злокачественной опухолью»).
В эти исследования было включено 185 больных с ГКЗ, которые получали золедроновую кислоту в дозе 4 мг в виде 5-минутной в/в инфузии (n=86) или памидронат в дозе 90 мг в виде 2-часовой в/в инфузии (n=103). Возраст пациентов составлял 33-84 года. 60% пациентов были мужского пола. 81% - представителями европеоидной расы У пациентов были диагностированы наиболее распространенные формы злокачественных новообразований. в тч рак груди. легких. головы и шеи. а также рак почек.
Нефротоксическое действие. В контролируемых клинических испытаниях было показано. что введение золедроновой кислоты в виде 5-минутной в/в инфузии в дозе 4 мг повышает риск почечной токсичности (оцененной по повышению уровня креатинина в сыворотке). которая может прогрессировать до почечной недостаточности. Показано, что риск почечной токсичности и почечной недостаточности снижается при введении той же дозы в виде 15-минутной в/в инфузии.
Наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами были лихорадка, тошнота, запор, анемия и одышка.
Ниже приведены побочные явления, зарегистрированные с частотой ≥10% среди 86 пациентов в двух контролируемых мультицентровых исследованиях при ГКЗ, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг. Общая частота побочных эффектов у этих пациентов составила 94,2%.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Инсомния (15,1%), тревога (14,0%), возбуждение (12,8%), спутанность сознания (12,8%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: анемия (22,1%), гипотензия (10,5%).
Со стороны респираторной системы. Одышка (22,1%), кашель (11,6%).
Со стороны органов ЖКТ. Тошнота (29,1%). запор (26,7%). диарея (17,4%). абдоминальная боль (16,3%). рвота (14,0%). анорексия (9,3%).
Со стороны обмена веществ. Гипофосфатемия (12,8%), гипокалиемия (11,6%), гипомагниемия (10,5%).
Со стороны мочеполовой системы. Инфекция мочевыводящих путей (14,0%).
Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в костях (11,6%).
Прочие. Лихорадка (44,2%), прогрессирование опухоли (16,3%), кандидомикоз (11,6%).
Далее приведены побочные явления, зарегистрированные в тех же исследованиях и наблюдавшиеся с частотой ≥5%, но Неблагоприятные эффекты перечислены независимо от предполагаемой причинно-следственной связи с исследуемым ЛС: астения. боль в груди. отек ног. мукозит. дисфагия. гранулоцитопения. тромбоцитопения. панцитопения. неспецифическая инфекция. гипокальциемия. обезвоживание. артралгия. головная боль и сонливость.
Реакция острой фазы. Сообщалось о развитии у пациентов в течение трех дней после введения золедроновой кислоты реакции острой фазы с симптомами. включающими лихорадку. слабость. боль в костях и/или артралгию. миалгию. озноб и гриппоподобный синдром. эти симптомы обычно разрешались в течение нескольких дней. Лихорадка - наиболее частый симптом - была отмечена у 44% пациентов.
Локальные реакции в месте введения, такие как покраснение и припухлость, наблюдались нечасто. В большинстве случаев необходимо неспецифическое лечение, и симптомы стихают в течение 24-48 Сообщалось о редких случаях сыпи, зуда или боли в груди после введения золедроновой кислоты. Также как при применении других бифосфонатов, сообщалось о случаях конъюнктивита и гипомагниемии.
В двух клинических исследованиях при ГКЗ отмечены следующие отклонения лабораторных показателей у пациентов. получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг: повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 2,3% пациентов. гипокальциемия (Множественная миелома и костные метастазы сóлидных опухолей.
В анализ безопасности были включены пациенты. участвовавшие в основной фазе испытаний и фазе продолжения исследований ( см «Фармакология». Клинические исследования при множественной миеломе и костных метастазах сóлидных опухолей»). Анализ включал в себя данные 2042 пациентов. получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг. памидронат 90 мг или плацебо в 3 контролируемых многоцентровых испытаниях при костных метастазах. в тч 969 пациентов. завершивших основную фазу испытаний. и 619 пациентов. которые приняли участие в фазе продолжения испытаний. Только 347 пациентов завершили участие в фазе продолжения испытаний и наблюдение за ними осуществлялось в течение 2-х лет. Средняя продолжительность воздействия при анализе безопасности золедроновой кислоты в дозе 4 мг (основная фаза плюс фаза продолжения испытаний) составляла 12,8 мес для рака молочной железы и множественной миеломы. 10,8 мес для рака простаты. и 4 мес для других сóлидных опухолей.
В трех клинических испытаниях у 1031 пациента с костными метастазами общая частота побочных явлений составила 98%. Ниже представлены побочные эффекты, которые отмечались с частотой ≥10% (в скобках указан процент в группе плацебо - 445 пациентов). Неблагоприятные эффекты перечислены независимо от предполагаемой причинно-следственной связи с исследуемым ЛС.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Головная боль - 19% (11%). головокружение (за исключением вертиго) - 18% (13%). инсомния - 16% (16%). парестезия - 15% (8%). депрессия - 14% (11%). гипестезия - 12% (10%). тревога - 11% (8%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): анемия - 33% (28%), нейтропения - 12% (8%), тромбоцитопения - 10% (4%).
Со стороны респираторной системы. Одышка - 27% (24%), кашель - 22% (14%), инфекция верхних дыхательных путей - 10% (7%), нарушение дыхания - 7% (10%), боль в горле - 8% (4%).
Со стороны органов ЖКТ. Тошнота - 46% (38%). рвота - 32% (27%). запор - 31% (38%). диарея - 24% (18%). абдоминальная боль - 14% (11%). диспепсия - 10% (7%). стоматит - 8% (3%). снижение аппетита - 13% (10%). анорексия - 22% (23%).
Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в костях - 55% (62%), миалгия - 23% (16%), артралгия - 21% (16%), боль в спине - 15% (9%), боль в конечностях - 14% (11%).
Со стороны кожных покровов. Алопеция - 12% (8%), дерматит - 11% (8%).
Прочие. Утомляемость - 39% (29%). лихорадка - 32% (20%). слабость - 24% (25%). отеки нижних конечностей - 21% (19%). озноб - 11% (6%). прогрессирование злокачественного новообразования 20% (20%). снижение массы тела - 16% (13%). обезвоживание - 14% (13%). инфекция мочевыводящих путей - 12% (9%).
В контролируемых мультицентровых исследованиях среди пациентов с костными метастазами. получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг. отмечены следующие отклонения лабораторных показателей (в скобках указан процент в группе плацебо).
Повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 1% (2%). гипокальциемия 3 мэкв/л - у 2% (2%). гипомагниемия Нефротоксическое действие. В исследовании с костными метастазами ухудшение почечных функций определялось как повышение уровня креатинина в сыворотке на 0,5 мг/дл у пациентов с исходно нормальным уровнем креатинина (В этих исследованиях частота ухудшения почечных функций у пациентов. получавших золедроновую кислоту 4 мг в виде 15-минутных инфузий. составила при множественной миеломе и раке груди 11% (у пациентов с исходно нормальным и повышенным уровнем креатинина - соответственно 11% и 8%). при сóлидных опухолях - 11% (11% и 9% соответственно). при раке простаты - 17% (15% и 40% соответственно).
В клинических исследованиях. а также в постмаркетинговый период ухудшение функции почек. прогрессирование почечной недостаточности и диализ имели место у больных с нормальной и изначально нарушенной функцией почек. включая пациентов. получавших инфузию в дозе 4 мг в течение 15 мин. Были отдельные случаи, происходящие после начальной дозы золедроновой кислоты.
Постмаркетинговый опыт.
Следующие побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового использования золедроновой кислоты при применении у пациентов с гиперкальциемией. обусловленной злокачественными опухолями и пациентов с метастазами в кости при злокачественных сóлидных опухолях и множественной миеломе. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.
Остеонекроз челюсти (ОНЧ). Случаи остеонекроза (прежде всего остеонекроз челюсти. но также и другие локализации. включая тазовую кость. бедренную кость и наружный слуховой канал) были зарегистрированы преимущественно у онкологических больных при в/в введении бифосфонатов. в тч золедроновой кислоты. Многие из этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды, что также может быть фактором риска развития ОНЧ. Следует с осторожностью применять золедроновую кислоту с ингибиторами ангиогенеза, при одновременном применении этих ЛС повышается риск ОНЧ. Факты свидетельствуют о том, что бóльшая частота сообщений об ОНЧ отмечалась при таких видах рака, как рак молочной железы и множественная миелома. Большинство зарегистрированных случаев отмечалось у пациентов с онкологическими заболеваниями после инвазивных стоматологических процедур, таких как удаление зуба. Поэтому во время лечения пациенты должны избегать инвазивных стоматологических процедур, если это возможно.
Реакция острой фазы. В пределах трех дней после введения золедроновой кислоты сообщалось о реакции острой фазы с симптомами. включающими лихорадку. слабость. боль в костях и/или артралгию. миалгию. озноб. гриппоподобный синдром и артрит с последующим опуханием суставов. эти симптомы обычно разрешаются в течение трех дней с момента развития. но могут сохраняться от 7 до 14 дней. Однако некоторые из этих симптомов, как сообщается, сохраняются в течение более длительного периода времени.
Мышечно-скелетная боль. При использовании бифосфонатов отмечалась тяжелая, иногда ведущая к потере трудоспособности, боль в костях, суставах и/или мышечная боль ( см «Меры предосторожности»).
Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости. Описаны случаи возникновения атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости при терапии бифосфонатами, в тч золедроновой кислотой ( см «Меры предосторожности»).
Побочные реакции со стороны глаз. В постмаркетинговый период были зафиксированы случаи увеита. склерита. эписклерита. конъюнктивита. ирита и орбитального воспаления. включая орбитальный отек. В некоторых случаях симптомы исчезали при применении местных стероидных средств.
Реакции гиперчувствительности. Зафиксированы редкие сообщения об аллергических реакциях при в/в введении золедроновой кислоты, включая ангионевротический отек и бронхоконстрикцию, и очень редкие случаи анафилактических реакций/шока. Сообщалось также о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.
Дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговых исследованиях, включают следующие.
Со стороны ЦНС. Нарушение вкуса, гиперестезия, тремор.
Со стороны органов чувств. Нарушение зрения, увеит.
Со стороны ЖКТ. Сухость во рту.
Со стороны кожных покровов. Повышенная потливость.
Со стороны мышечно-скелетной системы. Мышечные судороги.
Со стороны ССС. Артериальная гипертензия, брадикардия, артериальная гипотензия (ассоциированная с обмороком или сосудистой недостаточностью, в первую очередь у пациентов с сопутствующими факторами риска).
Со стороны респираторной системы. Бронхоспазм, интерстициальная болезнь легких с возникновением нежелательной реакции при повторном назначении.
Со стороны почек. Гематурия, протеинурия.
Общие нарушения. Увеличение массы тела, гриппоподобные заболевания (лихорадка, астения, усталость или недомогание), продолжающиеся более 30 дней.
Отклонения лабораторных показателей. Гиперкалиемия. гипернатриемия. гипокальциемия (сердечная аритмия и неврологические неблагоприятные реакции. включая судороги. тетанию и онемение были зарегистрированы в связи с тяжелой гипокальциемией).
При применении у пациентов с остеопорозом и лечении болезни Педжета.
Опыт клинических исследований.
Лечение постменопаузного остеопороза.
Безопасность золедроновой кислоты при лечении постменопаузного остеопороза была оценена в Исследовании 1 - крупном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многонациональном исследовании у 7736 женщин в постменопаузе в возрасте 65-89 лет с остеопорозом. диагностированным в соответствии с минеральной плотностью костной ткани или при наличии распространенных вертебральных переломов. Продолжительность испытания составила три года у 3862 пациентов. применявших золедроновую кислоту (при введении один раз в год в виде одной дозы 5 мг/100 мл. в общей сложности пациентки получили три дозы). и 3852 пациенток группы плацебо. Все женщины получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция плюс от 400 до 1200 МЕ витамина D в день.
Частота смертности от всех причин была одинаковой в обеих группах: 3,4% в группе, применявшей золедроновую кислоту, и 2,9% в группе плацебо. Частота серьезных побочных эффектов составила 29,2% в группе, применявшей золедроновую кислоту, и 30,1% в группе плацебо. Доля пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составила 5,4 и 4,8% для групп пациентов, применявших золедроновую кислоту, и плацебо соответственно.
Безопасность золедроновой кислоты при лечении больных с остеопорозом с недавним (в течение 90 дней) переломом шейки бедренной кости вследствие минимальной травмы оценивали в Исследовании 2 - рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многонациональном исследовании с применением конечных точек у 2127 мужчин и женщин в возрасте 50-95 лет. 1065 пациенто
Внезапно возникла острая боль в спине? Подробный обзор всех причин, методов первой помощи, эффективного лечения и профилактики. Узнайте, что делать при простреле, и когда срочно обращаться к врачу.
Любое влияние на центральную нервную систему человека влечет неврологические изменения.
Беспокоят головокружение и тиннитус? Узнайте, какое МРТ лучше сделать для точной диагностики причин. Сравнение МРТ головного мозга и МРТ сосудов, показания и противопоказания.
Выбор «лучшего» врача всегда субъективен, так как он зависит от конкретной проблемы, личного опыта и ожиданий пациента. Однако в Тюмени есть признанные специалисты и медицинские учреждения с сильными травматологическими отделениями.
