Совриад

Другие названия и синонимы

Sovriad.

Действующие вещества

• Симепревир (154.4 мг:150 мг)

Фармакологическая группа

Противовирусные (за исключением ВИЧ) средства

Аналоги по действию

• Сунвепра [Асунапревир]
• Софосбувир-ТЛ [Софосбувир]
• Софбувир [Софосбувир]
• Рибавирин-ФПО [Рибавирин]

ATX код

J05AP05 Симепревир.

Используется в лечении

• B18.2 Хронический вирусный гепатит C

Состав

Описание лекарственной формы

Твердые желатиновые капсулы размер №0, с корпусом белого цвета с надписью черными чернилами «TMC435 150» и белой крышечкой. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.
Капсулы, 150 мг. По 7 капс. в блистере из ПВХ/ПЭ/ПВДХ/алюминий. 1 или 4 бл. в пачке картонной.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие
Противовирусное.

Фармакодинамика

Механизм действия. Симепревир является ингибитором протеазы вируса гепатита с NS3/4A, играющей ключевую роль в репликации вируса. По результатам биохимического анализа крови, симепревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита с генотипов 1a и 1b NS3/4A с медианой значений Ki 0,5 и 1,4 нмоль/л соответственно.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства симепревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и у взрослых пациентов, инфицированных вирусом гепатита с. Значения maxCmax в плазме и AUC после многократного приема препарата в дозах от 75 до 200 мг 1 раз в сутки увеличивались больше, чем пропорционально дозе; после многократного приема препарата наблюдалось его накопление. Равновесное состояние достигалось после 7 дней приема 1 раз в сутки. Концентрация симепревира в плазме (AUC) у инфицированных вирусом гепатита с пациентов в 2-3 раза превышала соответствующие значения у здоровых добровольцев. Значения maxCmax и AUC симепревира в плазме при совместном применении с пэгинтерфероном альфа и рибавирином и монотерапии симепревиром были схожи.
Всасывание. Среднее значение биодоступности симепревира после однократного приема дозы 150 мг внутрь во время еды составляет 62%. maxCmax в плазме обычно достигаются через 4-6 ч после приема препарата. Исследования in vitro >in vitro на культуре клеток сaco-2 человека показали, что симепревир является субстратом P-гликопротеина.
Влияние приема пищи на биодоступность симепревира. По сравнению с приемом натощак, при приеме симепревира во время еды у здоровых добровольцев AUC повышалась на 61% после высококалорийного завтрака с высоким содержанием жиров (928 ккал) и на 69% после завтрака с нормальной калорийностью (533 ккал), при этом наблюдалось увеличение времени всасывания на 1 и 1,5 ч соответственно.
Распределение. Симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы (>99,9%), преимущественно с альбумином и в меньшей степени - с α1-кислым гликопротеином. У пациентов с нарушением функции почек или печени значимых изменений связывания с белками плазмы не зарегистрировано. У животных симепревир в значительной степени поступает в ткани кишечника и печени (соотношение содержания в печени и крови у крыс - 29:1).
Метаболизм. Симепревир метаболизируется в печени. По результатам исследований in vitro >in vitro на микросомах печени человека, симепревир преимущественно подвергается окислительному метаболизму при помощи изофермента сYP3A печени. Также невозможно исключить участие изоферментов сYP2C8 и 2C19.
Информация об эффектах ингибиторов или индукторов изоферментов сYP в отношении фармакокинетики симепревира, а также об ингибирующем потенциале симепревира в отношении изоферментов сYP находится в разделе «Взаимодействие».
После однократного приема внутрь 14C-симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев бóльшая часть радиоактивного вещества в плазме (до 98%) представляла собой неизмененный препарат, и лишь незначительная часть - метаболиты (ни один из которых не являлся значимым метаболитом). Идентифицированные в кале метаболиты образовывались в результате окисления макроциклической или ароматической группы или обеих групп, а также в результате O-деметилирования с последующим окислением.
Выведение. Выведение симепревира происходит с желчью. Почки играют незначительную роль в выведении препарата. После однократного приема внутрь 14C-симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев в среднем 91% радиоактивных веществ выделялся через кишечник, T1/2 симепревира при приеме в дозе 200 мг у здоровых добровольцев составлял 10-13 а у пациентов, инфицированных вирусом гепатита с, - 41.
Особые группы пациентов.
Дети (младше 18 лет). Исследования по изучению фармакокинетики симепревира у детей не проводились.
Пожилые пациенты. Имеется ограниченный объем данных по применению лекарственного препарата Совриад у пациентов старше 65 лет. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита с пациентов, получавших симепревир, возраст (18-73 года) не оказывал клинически значимое действие на фармакокинетику симепревира. У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушениями функции почек. Выведение симепревира почками незначительно. По сравнению с пациентами без хронического гепатита С и с нормальной функцией почек (классифицируемой с использованием формулы Модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD) для расчета скорости клубочковой фильтрации; расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥80 мл/мин), средние значения AUC симепревира в равновесном состоянии у пациентов без хронического гепатита С и с нарушением функции почек тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации По результатам популяционного анализа фармакокинетики, у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени при терапии лекарственным препаратом Совриад в дозе 150 мг 1 раз в сутки сl креатинина не влиял на параметры фармакокинетики симепревира. Таким образом, клинически значимое влияние нарушения функции почек легкой или средней степени на уровень симепревира не ожидается. Поскольку симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы, выведение значимого количества данного препарата посредством гемодиализа маловероятно.
Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с нарушением функции почек приведена в соответствующих инструкциях по применению.
Пациенты с нарушениями функции печени. Симепревир метаболизируется преимущественно в печени. Концентрация симепревира в плазме крови у пациентов с гепатитом С была в 2-3 раза выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. По сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени у пациентов без гепатита С с нарушением функции печени средней степени (класс в по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC симепревира в равновесном состоянии было выше в 2,4 раза, в то время как у пациентов без гепатита С с нарушением функции печени тяжелой степени (класс с по шкале Чайлд-Пью) оно было выше в 5,2 раза. Коррекция дозы препарата Совриад не требуется у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью). У пациентов с гепатитом с с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (классы с и в по шкале Чайлд-Пью) безопасность и эффективность симепревира не изучались. В ходе клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови вызывало повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Для пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени отсутствуют какие-либо рекомендации по коррекции дозы симепревира. Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени.
На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов с гепатитом с, получавших лекарственный препарат Совриад, стадия фиброза печени не оказывала клинически значимое действие на фармакокинетику симепревира.
Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведена в соответствующих инструкциях по применению.
Прочие группы пациентов.
Пол, масса тела или индекс массы тела. Коррекция дозы в зависимости от пола, массы тела или индекса массы тела не требуется. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита с пациентов, получавших лекарственный препарат Совриад, эти характеристики не оказывают клинически значимое действие на фармакокинетику симепревира.
Пациенты с коинфицированием ВИЧ-1. Параметры фармакокинетики симепревира у пациентов с гепатитом с генотипа 1 с коинфицированием ВИЧ-1 или без него были сопоставимы.
Раса. По результатам исследований пациентов без гепатита С и с гепатитом С, концентрации симепревира в плазме крови у пациентов монголоидной расы были выше по сравнению с таковыми у пациентов европеоидной расы. В исследованиях III фазы при приеме препарата Совриад в дозе 150 мг 1 раз в сутки средняя концентрация симепревира у пациентов монголоидной расы была в 3,4 раза выше по сравнению со всеми остальными пациентами. В ходе клинических исследований более высокие концентрации симепревира в крови вызывали повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточноазиатского происхождения.
Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед назначением препарата пациентам восточноазиатского происхождения.
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что концентрации симепревира в плазме крови были сопоставимы у пациентов европеоидной и пациентов негроидной расы с гепатитом С.

Показания к применению

Лечение хронического гепатита с генотипа 1 в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз печени). Ранее не получавших лечение или у которых предшествующее лечение (на основе интерферона (пегилированного или непегилированного) с рибавирином или без него) было неэффективным. Препарат Совриад нельзя применять в качестве монотерапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к симепревиру или любому вспомогательному компоненту препарата;
Дефицит лактазы;
Непереносимость лактозы;
Глюкозо-галактозная мальабсорбция;
Одновременный прием с препаратами. Являющимися умеренными или мощными индукторами или ингибиторами изофермента сYP3A: противосудорожные препараты (карбамазепин. Окскарбазепин. Фенобарбитал. Фенитоин). Блокаторы H1-гистаминовых рецепторов (астемизол. Терфенадин). Антибиотики (эритромицин. Кларитромицин. Телитромицин). Противогрибковые препараты для приема внутрь (итраконазол. Кетоконазол. Позаконазол. Флуконазол. Вориконазол). Противотуберкулезные (рифампицин. Рифабутин. Рифапентин). ГКС (дексаметазон при системном применении). Прокинетики (цизаприд). Растительные препараты (расторопша пятнистая (Silybum marianum). Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Препараты для лечения ВИЧ-инфекции (содержащие кобицистат. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: эфавиренз. Делавирдин. Этравирин. Невирапин. Ингибиторы протеазы: комбинация дарунавир/ритонавир. Ритонавир. Атазанавир. Фосампренавир. Ампренавир. Лопинавир. Индинавир. Нелфинавир. Саквинавир. Типранавир). Иммунодепрессанты (циклоспорин);
Беременность, в тч партнерши мужчины, проходящего лечение препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином;
Период лактации;
Детский возраст до 18 лет.
Противопоказания к терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином также применимы и к комбинированной терапии с лекарственным препаратом Совриад: нарушение функции почек (Cl креатинина С осторожностью. Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина

При беременности и кормлении грудью

Полноценные контролируемые клинические исследования симепревира у беременных женщин не проводились. Исследования у животных демонстрировали влияние симепревира на репродуктивную функцию.
Применение препарата Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказано во время беременности, в тч во время беременности партнерши мужчины, получающего лечение, в связи с тем, что при применении рибавирина наблюдались значимые тератогенные и/или приводящие к гибели эмбрионов эффекты. Необходимо соблюдать крайнюю осторожность с целью предотвращения беременности у женщин, проходящих лечение, а также у партнерш мужчин, проходящих терапию. Способные к деторождению пациентки, а также пациенты со способными к деторождению партнершами должны начинать прием рибавирина только в том случае, если они используют комбинацию двух эффективных средств контрацепции на протяжении всего лечения, а также в течение 6 мес после его окончания.
Информация по применению в период лактации приведена в соответствующих инструкциях по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.
Неизвестно, выделяется ли симепревир и его метаболиты с грудным молоком у человека. При применении у крыс в период лактации симепревир выявлялся в плазме находящихся на грудном вскармливании крысят, что, вероятно, было обусловлено экскрецией симепревира с грудным молоком. Из-за возможного неблагоприятного воздействия препарата Совриад на грудных детей необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене/отказе от терапии лекарственным препаратом Совриад с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и положительных эффектов терапии у матери.
Данные доклинических исследований. В настоящее время отсутствуют данные по эффектам симепревира в отношении фертильности у человека. В ходе исследований у животных никаких эффектов в отношении фертильности не обнаружено. В исследованиях у крыс и мышей в дозах, в 0,5 раза (у крыс) и в 6 раз (у мышей) превышающих среднюю рекомендованную дневную (150 мг), не наблюдалось тератогенности симепревира.
В эмбриофетальных исследованиях у мышей в дозах вплоть до 1000 мг/кг симепревир вызывал раннюю и позднюю гибель эмбрионов in utero, а также раннюю материнскую смертность при приеме доз, примерно в 6 раз превышающих рекомендованную суточную дозу. Значительное снижение массы плода и увеличение числа костных изменений наблюдалось при приеме доз, примерно в 4 раза превышающих рекомендованную суточную дозу.
В пре- и постнатальных исследованиях крысы получали симепревир в дозах вплоть до 1000 мг/кг/день в период гестации и в период лактации. У беременных крыс симепревир вызывал раннюю смертность при приеме в дозе 1000 мг/кг/день.
Значительное снижение скорости набора веса наблюдалось при приеме доз от 500 мг/кг/день. При развитии потомства крыс, получавших во время беременности или лактации дозы симепревира, примерно равные рекомендованной суточной дозе, отмечалось снижение массы тела и отрицательные эффекты на рост (задержка физического развития и уменьшение размера тела) и развитие (сниженная двигательная активность). Последующая выживаемость, поведение и способность к воспроизведению потомства не изменялись.

Способ применения и дозы

Внутрь, во время еды. Рекомендуемая доза препарата Совриад - 1 капс. (150 мг) 1 раз в день. Тип пищи не влияет на фармакокинетические параметры симепревира. Капсулы следует глотать целиком.
Препарат Совриад нельзя применять в качестве монотерапии. Совриад необходимо применять в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
Информация по способу применения и дозам пэгинтерферона альфа и рибавирина приведена в соответствующих инструкциях по применению.
Таблица 1.
Рекомендуемая продолжительность терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

1 Рецидив после предшествующей терапии интерфероном (пегилированный или непегилированный) с рибавирином или без него.
2 Рекомендованная продолжительность терапии при условии, что не требуется отмена терапии.
3 Предшествующая терапия интерфероном (пегилированным или непегилированным) с рибавирином или без него.
Правила отмены терапии у пациентов, получающих лечение препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, описаны в таблице 2.
Отмена терапии у пациентов с недостаточным вирусологическим ответом во время лечения.
Достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом во время лечения маловероятно. Поэтому у таких пациентов рекомендуется отменить лечение.
В таблице 2 представлены пороговые значения уровней РНК вируса гепатита с, являющиеся основанием для отмены терапии у пациентов, принимающих препарат Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
Таблица 2.
Правила прекращения терапии у пациентов, принимающих препарат Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, с недостаточным вирусологическим ответом на лечение.

В случае определения уровня РНК вируса гепатита с не менее 25 МЕ/мл после ранее зафиксированного невыявляемого уровня рекомендуется провести повторное определение уровня РНК вируса гепатита с с целью подтверждения полученных значений до принятия решения об отмене терапии.
В случае отмены пэгинтерферона альфа или рибавирина по какой-либо причине терапию лекарственным препаратом Совриад также необходимо отменить.
Коррекция дозы или приостановление терапии.
С целью предотвращения неэффективности терапии не допускается снижать дозу или приостанавливать терапию лекарственным препаратом Совриад. В случае отмены терапии лекарственным препаратом Совриад по причине возникновения нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии данным препаратом не допускается.
В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.
Пропуск дозы.
Если опоздание в приеме лекарственного препарата Совриад составило менее 12 то пропущенную дозу следует как можно быстрее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования.
Если опоздание в приеме лекарственного препарата Совриад составило более 12 то пропущенную дозу принимать не следует; следующая доза принимается в обычное время.
Особые группы пациентов.
Дети и подростки (младше 18 лет). Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад у детей и подростков не изучена.
Пожилые пациенты (старше 65 лет). Данные по безопасности и эффективности лекарственного препарата Совриад у пациентов старше 65 лет ограничены. Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.
Нарушение функции почек. Коррекция дозы лекарственного препарата Совриад у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени не требуется. Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина Информация по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина у пациентов с нарушением функции почек приведена в соответствующих инструкциях по применению.
Нарушение функции печени. Не представляется возможным предоставить какие-либо рекомендации по коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс в или с по Чайлд-Пью) из-за более высоких концентраций симепревира в крови. В ходе клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови у таких пациентов вызывало повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Эффективность и безопасность препарата Совриад не изучалась у пациентов с гепатитом С и нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс в или с по Чайлд-Пью). Применение комбинации пэгинтерферона альфа и рибавирина противопоказано у пациентов с декомпенсированным циррозом печени (нарушение функции печении средней и тяжелой степени). Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.
Коинфицирование ВИЧ типа 1 (ВИЧ-1). У пациентов с гепатитом с и коинфицированием ВИЧ-1 коррекция дозы лекарственного препарата Совриад не требуется.
В случае применения препарата Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином пациенты с коинфекцией гепатитом С и ВИЧ-1, вне зависимости от результата предшествующей терапии гепатита С, должны проходить лечение такой же продолжительности, как и пациенты без коинфекции. Если у пациента с коинфекцией присутствует цирроз печени, то после завершения 12 нед терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, необходимо продолжить терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином в течение 36 нед (общая продолжительность лечения - 48 нед).
Раса. У пациентов восточноазиатского происхождения обнаруживаются более высокие концентрации симепревира в плазме крови. В ходе клинических исследований более высокие концентрации симепревира в крови вызывали повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточноазиатского происхождения. Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов восточноазиатского происхождения.

Побочные эффекты

Лекарственный препарат Совриад необходимо применять в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Нежелательные реакции, наблюдаемые при терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином, описаны в соответствующих инструкциях по применению.
Общий профиль безопасности для комбинации лекарственного препарата Совриад при применении в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с гепатитом с генотипа 1, ранее не получавших терапию или с неэффективностью предшествующего лечения на основе интерферона с рибавирином или без него, основан на сводных данных из двух клинических исследований IIb фазы (исследования с205 и с206) и 3 клинических исследований III фазы (исследования с208, с216 и HPC3007). Сводные данные из исследований IIb и III фазы включали информацию по 1486 пациентам, принимавшим симепревир в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином (из них 924 пациента принимали симепревир в дозе 150 мг 1 раз в сутки в течение 12 нед), и 540 пациентам, получавшим плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
В таблице 3 перечислены нежелательные реакции по крайней мере средней тяжести ( степени 2), зарегистрированные у пациентов в ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад в дозе 150 мг 1 раз в сутки или плацебо в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином согласно сводным данным из исследований III фазы (исследования с208, с216 и HPC3007). Эти побочные действия перечислены в соответствии с системно-органными классами и частотой. Никаких других побочных действий в остальных клинических исследованиях не зарегистрировано.
В сводных данных по безопасности из исследований III фазы большинство зарегистрированных нежелательных реакций в ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад по своей тяжести относились к степени 1 или 2. Побочные действия степени 3 или 4 были зарегистрированы у 2,8% больных, получавших лекарственный препарат Совриад в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, и у 0,5% больных из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
Серьезные побочные действия были зарегистрированы у 0,3% больных, получавших симепревир, в то время как в группе плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином таких реакций не отмечено. Отмена лекарственного препарата Совриад или плацебо вследствие нежелательных реакций потребовалась у 0,9 и 0,3% пациентов, получавших симепревир с пэгинтерфероном альфа и рибавирином или плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно.
Профиль безопасности препарата Совриад сравним у пациентов с гепатитом С генотипа 4 (n=107) и генотипа 1.
Таблица 3.
Побочные действия, по крайней мере средней степени тяжести ( степени 2-41), зарегистрированные у взрослых пациентов с гепатитом с генотипа 1 (по результатам исследований III фазы с208, с216 и HPC3007; первые 12 нед терапии; анализ в соответствии с назначенным лечением).

1 В соответствии со шкалой оценки степени токсичности ВОЗ.
2 Групповой термин «запор» включает предпочтительный термин «запор».
3 Групповой термин «повышение» уровня билирубина в крови включает следующие предпочтительные термины: «повышение концентрации конъюгированного билирубина», «повышение концентрации билирубина в крови», «повышение концентрации неконъюгированного билирубина» и «гипербилирубинемия».
4 Групповой термин «сыпь» включает следующие предпочтительные термины: «волдырь», «лекарственный дерматит», «эритема», «эритема век», «эксфолиативная сыпь», «генерализованные отеки», «пятно», «ладонная эритема», «папула», «розовый лишай», «легкие полиморфные высыпания», «сыпь», «эритематозная сыпь», «фолликулярная сыпь», «генерализованная сыпь», «макулезная сыпь», «макулопапулезная сыпь», «кореподобная сыпь», «папулезная сыпь», «сопровождающаяся зудом сыпь», «пустулезная сыпь», «эритема мошонки», «шелушение кожи», «раздражение кожи», «кожная реакция», «токсические кожные высыпания», «пупочная эритема» и «васкулитная сыпь».
5 Групповой термин «зуд» включает следующие предпочтительные термины: «зуд век», «пруриго», «зуд» и «генерализованный зуд».
6 Групповой термин «реакция фоточувствительности» включает следующие предпочтительные термины: «фотодерматоз», «реакция фоточувствительности», «солнечный дерматит» и «солнечные ожоги».
7 Групповой термин «одышка» включает предпочтительный термин «одышка» и «одышка при физической нагрузке».
Сыпь и зуд.
На протяжении 12 нед терапии лекарственным препаратом Совриад сыпь и зуд были зарегистрированы у 21,8 и 21,9% пациентов, принимавших симепревир, в сравнении с 16,6 и 14,6% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином соответственно. Большинство проявлений сыпи и зуда у пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад, были легкими или средней тяжести (степени 1 или 2). Сыпь или зуд степени 3 были зарегистрированы у 0,5 и 0,1% пациентов, получавших симепревир, соответственно. Сообщений о сыпи или зуде степени 4 не зарегистрировано.
Прекращение терапии лекарственным препаратом Совриад вследствие сыпи или зуда потребовалось у 0,8 и 0,1% больных, применявших симепревир, в сравнении с 0,3 и 0% больных из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином соответственно.
Одышка.
В течение 12 нед терапии одышка отмечалась у 12% пациентов из группы, получавшей препарат Совриад, по сравнению с 8% пацентов из группы плацебо. Все случаи одышки у пациентов, получавших препарат Совриад, были легкой или средней тяжести (1-й и 2-й степени). Одышка 3-й или 4-й степени не возникала. Кроме того, ни один пациент не прекратил лечение из-за одышки. 61% всех случаев одышки отмечался в течение первых 4 нед терапии препаратом Совриад.
Повышение концентрации билирубина.
На протяжении 12 нед терапии лекарственным препаратом Совриад повышение концентрации билирубина в крови было зарегистрировано у 7,4% больных, получавших симепревир, в сравнении с 2,8% пациентов, получавших плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Повышение концентрации билирубина в крови степени 3 или 4 было зарегистрировано у 2% и 0,3% пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад, соответственно (по результатам исследований II фазы). Прекращение терапии симепревиром вследствие повышения концентрации билирубина в крови требовалось редко (0,1%; n=1).
Повышение прямого и непрямого билирубина было преимущественно легким или средней тяжести и носило обратимый характер. Повышения концентрации билирубина обычно не сопровождались повышением уровня трансаминаз печени и были обусловлены снижением элиминации билирубина вследствие ингибирования транспортных белков гепатоцитов OATP1B1 и MRP2 под действием симепревира. Эти изменения не расцениваются как клинически значимые.
Реакции фоточувствительности.
На протяжении 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад реакции фоточувствительности были зарегистрированы у 4,7% больных из группы симепревира в сравнении с 0,8% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Большинство реакций фоточувствительности у пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад, были легкими или средней тяжести (степени 1 или 2); у 0,1% пациентов, принимавших симепревир, были зарегистрированы данные реакции степени 3. Реакций фоточувствительности степени 4 не отмечено. Ни один из больных не прекратил терапию вследствие появления реакций фоточувствительности.
Отклонения со стороны лабораторных показателей.
Различий в уровне гемоглобина или количестве нейтрофилов и тромбоцитов между группами не зарегистрировано. Возникшие в ходе терапии отклонения со стороны лабораторных показателей, которые регистрировались с большей частотой при терапии лекарственным препаратом Совриад в сравнении с комбинацией плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, приведены в таблице 4.
Таблица 4.
Возникшие в ходе лечения отклонения со стороны лабораторных показателей (с наибольшей степенью токсичности по шкале ВОЗ от 1 до 4), регистрировавшиеся с более высокой частотой при терапии лекарственным препаратом Совриад (по результатам исследований III фазы с208, с216 и HPC3007; первые 12 нед терапии; анализ в соответствии с назначенным лечением).

Дополнительная информация по особым группам пациентов.
Пациенты с коинфицированием ВИЧ-1. Профиль безопасности лекарственного препарата Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с гепатитом с генотипа 1 с коинфицированием ВИЧ-1 (N=106) и без него сопоставим.

Взаимодействие

Основным изоферментом, участвующим в метаболизме симепревира, является сYP3A. Таким образом, возможно развитие опосредованных изоферментом сYP3A клинически значимых эффектов других лекарственных препаратов на фармакокинетику симепревира.
Симепревир не оказывает индуцирующее действие на изоферменты сYP1A2 или сYP3А4 в гепатоцитах человека. По результатам исследований in vitro >in vitro симепревир является умеренным ингибитором активности изоферментов сYP2A6, сYP2C8 и сYP2D6 (значения 50IC5032 мкг/мл) и слабым ингибитором изоферментов сYP2C19 и сYP3A (значения 50IC5064 мкг/мл). Симепревир не является клинически значимым ингибитором ферментативной активности катепсина A (IC5037 мкг/мл).
По данным исследований in vitro >in vitro, симепревир является субстратом транспортных белков лекарственных препаратов, включая P-гликопротеин, MRP2, вCRP, OATP1B1, OATP2B1 и OATP1B3. Симепревир ингибирует транспортные белки захвата OATP1B1 и NTCP, а также транспортные белки активного выведения из клетки P-гликопротеин /MDR1, MRP2 и вSEP. Белки OATP1B1 и MRP2 участвуют в транспорте билирубина в гепатоциты и обратно. Совместное применение симепревира с мощными или умеренными ингибиторами изофермента сYP3А может привести к значительному повышению концентрации симепревира в плазме, в то время как совместное применение с мощными или умеренными индукторами изофермента сYP3A может значительно снизить концентрацию симепревира в плазме и привести к утрате его эффективности. Таким образом, не рекомендуется совместное применение лекарственного препарата Совриад с веществами, являющимися мощными или умеренными ингибито