Стиварга

Другие названия и синонимы

Stivarga.

Стиварга

Действующие вещества

• Регорафениб

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства - ингибиторы протеинкиназ

Аналоги по действию

• Эксджива [Деносумаб]
• Экулизумаб [Экулизумаб]
• АЦВЕРИС [Экулизумаб]
• Клофарабин-Тева [Клофарабин]

ATX код

L01EX05 Регорафениб.

Используется в лечении

• C78.8 Вторичное злокачественное новообразование других и неуточненных органов пищеварения
• C78.5 Вторичное злокачественное новообразование толстого кишечника и прямой кишки
• C26 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных органов пищеварения
• C20 Злокачественное новообразование прямой кишки
• C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения
• C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки

Состав

Регорафениб является ингибитором многочисленных протеинкиназ, включая киназы, участвующие в ангиогенезе опухоли, онкогенезе, а также входящие в состав микроокружения опухоли.
RxList.com.
Регорафениб представляет собой моногидрат с молекулярной массой 500,83, практически нерастворим в воде, мало растворим в ацетонитриле, метаноле, этаноле, этилацетате и умеренно - в ацетоне.

Описание лекарственной формы

Фармакодинамика.
Механизм действия.
Регорафениб является ингибитором многочисленных протеинкиназ, включая киназы, участвующие в ангиогенезе опухоли (VEGFRl, -2, -3, TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, вRAF, вRAF V600E), а также входящие в состав микроокружения опухоли (PDGFR, FGFR). В частности, регорафениб ингибирует мутантную киназу KIT, ключевой онкогенный фактор в развитии стромальных опухолей ЖКТ. Благодаря этому регорафениб блокирует пролиферацию опухолевых клеток. В доклинических исследованиях было показано, что регорафениб оказывает выраженное противоопухолевое действие на широком спектре опухолевых моделей, включая колоректальный рак и гастроинтестинальные стромальные опухоли. Эффект этого ЛС связан с его антиангиогенным и антипролиферативным воздействием. Кроме того, регорафениб оказывает антиметастатическое действие in vivo >in vivo. Основные метаболиты этого ЛС в организме человека (М2 и М5) по своей эффективности на моделях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo сопоставимы с регорафенибом.
RxList.com (обновление 2021 г.
Механизм действия.
Регорафениб представляет собой низкомолекулярный ингибитор множества мембраносвязанных и внутриклеточных киназ, участвующих в нормальных клеточных функциях и патологических процессах, таких как онкогенез, ангиогенез опухоли, метастазирование и опухолевый иммунитет. В in vitro >in vitro биохимических или клеточных анализах регорафениб или его основные активные метаболиты у человека M2 и M5 подавляли активность RET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, PDGFR-alpha, PDGFR-beta, FGFR1, FGFR2, TIE2, DDR2, TrkA, Eph2A, RAF-1, вRAF, вRAF V600E, SAPK2, PTK5, Abl и сSF1R в концентрациях регорафениба, которые достигались клинически. В моделях in vivo >in vivo регорафениб продемонстрировал антиангиогенную активность на модели опухоли у крыс и ингибирование роста опухоли на нескольких моделях ксенотрансплантата мышей, включая некоторые модели колоректальной карциномы человека, гастроинтестинальной стромальной и гепатоцеллюлярной карциномы. Регорафениб также продемонстрировал антиметастатическую активность на модели ксенотрансплантата мышей и двух ортотопических моделях колоректальной карциномы человека на мышах.
Фармакокинетика.
Всасывание.
После приема регорафениба в виде таблеток его средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 69-83%.
Среднее значение Сmax регорафениба в плазме крови составляет примерно 2,5 мг/л приблизительно через 3-4 ч после его однократного приема в дозе 160 мг.
Наибольшая концентрация регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов М2 (N-оксид) и М5 (N-оксид и N-дезметил) достигается при его приеме после завтрака с низким содержанием жиров в сравнении с применением после завтрака с высоким содержанием жиров или натощак. В сравнении с приемом натощак, экспозиция метаболитов М2 и М5 выше при приеме регорафениба после завтрака с низким содержанием жиров и ниже при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров.
RxList.com.
Всасывание.
После однократного приема регорафениба в дозе 160 мг больными с сóлидными опухолями среднее геометрическое значение maxCmax регорафениба в плазме составляет 2,5 мкг/мл и достигается приблизительно в течение 4 а среднее геометрическое значение AUC регорафениба - 70,4 мкг·ч/мл. Значение AUC регорафениба в равновесном состоянии возрастает менее чем прямо пропорционально при приеме более 60 мг. Средние геометрические значения maxCmax и AUC регорафениба при равновесном состоянии достигают величин 3,9 мкг/мл и 58,3 мкг·ч/мл соответственно. Коэффициент вариации AUC и maxCmax составляет от 35 до 44%.
Средняя относительная биодоступность регорафениба в виде таблеток по сравнению с раствором для перорального применения составляет 69-83%.
В исследовании по влиянию приема пищи на всасывание принимали участие 24 здоровых мужчины, принимавшие регорафениб однократно в дозе 160 мг натощак, с пищей с высоким содержанием жиров и низким содержанием жиров. Прием с пищей с высоким содержанием жиров (945 калорий и 54,6 г жиров) повышал среднее значение AUC регорафениба на 48% и снижал среднее значение AUC метаболитов М2 и М5 на 20 и 51% соответственно по сравнению с приемом натощак. Прием с пищей с низким содержанием жиров (319 ккал и 8,2 г жиров) повышал среднее значение AUC регорафениба, М2 и М5 на 36, 40 и 23% соответственно по сравнению с приемом натощак. В клинических исследованиях регорафениб принимали с пищей с низким содержанием жиров.
Распределение.
Кривая зависимости концентрация-время демонстрирует несколько пиков как для регорафениба, так и для его основных циркулирующих метаболитов, в течение 24 ч после приема дозы, что связано с печеночно-кишечной рециркуляцией этого ЛС. Связь регорафениба с белками плазмы крови in vitro >in vitro высокая и составляет 99,5%.
Метаболизм.
Метаболизм регорафениба осуществляется главным образом в печени путем окисления, опосредованного изоферментом сYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9. В плазме выявляются 2 основных и 6 второстепенных метаболитов регорафениба. Основные циркулирующие в плазме крови метаболиты регорафениба М2 (N-оксид) и М5 (N-оксид и N-дезметил) обладают фармакологической активностью и в равновесном состоянии имеют концентрации, сходные с концентрацией регорафениба.
In vitro связь М2 и М5 с белками крови выше, чем у регорафениба, и составляет 99,8 и 99,95% соответственно.
Метаболиты могут быть восстановлены и гидролизированы микрофлорой ЖКТ, при этом возможно повторное всасывание неконъюгированного регорафениба и его метаболитов (печеночно-кишечная рециркуляция).
Выведение.
Т1/2 регорафениба и его метаболита М2 из плазмы составляет 20-30 ч после приема внутрь. Средний Т1/2 метаболита М5 составляет »60 ч (40-100 ч).
Приблизительно 90% дозы радиоактивного регорафениба выводятся в течение 12 дней после его приема, при этом 71% выводится через кишечник (47% в виде исходного соединения и 24% в виде метаболитов) и около 19% - почками в виде глюкуронидов. В равновесном состоянии выведение глюкуронидов почками уменьшается и составляет меньше 10%. Исходное соединение, обнаруженное в каловых массах, может быть продуктом желудочно-кишечного расщепления глюкуронидов или продуктом восстановления метаболита М2 (N-оксида), или остатком неабсорбированного регорафениба.
RxList.com.
Выведение.
После однократного приема регорафениба в дозе 160 мг среднее геометрическое значение (диапазон) Т1/2 регорафениба и метаболита М2 составляли 28 ч (14-58 ч) и 25 ч (14-32 ч) соответственно; у М5 было большее среднее значение (диапазон) Т1/2 - 51 ч (32-70 ч).
Около 71% радиоактивной метки выводилось с фекалиями (47% - исходное соединение, 24% - метаболиты) и 19% - мочой (17% - глюкурониды) в течение 12 дней после приема меченого регорафениба в виде раствора для приема внутрь в дозе 120 мг.
Линейность/нелинейность.
Системное воздействие регорафениба при достижении ssCss возрастает пропорционально дозе при дозе 60 мг. Накопление регорафениба при ssCss приблизительно в 2 раза превышает концентрацию в плазме, которая соответствует Т1/2 и частоте приема ЛС.
После приема регорафениба в дозе 160 мг его средняя maxCmax в плазме крови в равновесном состоянии достигает 3,9 мг/л (8,1 мкмоль). Соотношение maxCmax и сmin регорафениба в плазме крови составляет менее 2.
Для обоих метаболитов М2 и М5 свойственно нелинейное накопление в плазме крови. После однократного приема регорафениба концентрации метаболитов М2 и М5 намного ниже, чем у исходного соединения. В равновесном состоянии концентрации М2 и М5 сопоставимы с концентрацией регорафениба.
Различные группы пациентов.
Нарушение функции печени. У пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности фармакокинетические параметры регорафениба были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика регорафениба не изучена. Поскольку печень имеет большое значение в выведении регорафениба, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия этого ЛС ( см «Меры предосторожности»).
RxList.com.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетические параметры регорафениба, его метаболитов М2 и М5 оценивались у 14 больных с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) и легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью), у 4 больных с ГЦК и умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) и у 10 пациентов с сóлидными опухолями и нормальной функцией печени после однократного приема регорафениба в дозе 100 мг. Клинически значимых различий значений средней экспозиции регорафениба, метаболитов М2 или М5 у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени не наблюдалось. Фармакокинетика регорафениба у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучена.
Нарушение функции почек. У пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности экспозиция регорафениба и его метаболитов М2 и М5 в равновесном состоянии является такой же, как у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности или терминальной степенью почечной недостаточности фармакокинетика регорафениба не изучена.
RxList.com.
Почечная недостаточность. Фармакокинетика регорафениба, его метаболитов М2 и М5 оценивалась у 10 больных с легкой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 60-89 мл/мин) и 18 пациентов с нормальной функцией почек после приема регорафениба в дозе 160 мг/сут в течение 21 дня. Каких-либо различий в значениях средней равновесной экспозиции регорафениба, метаболитов М2 или М5 у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек не наблюдалось. Данные о фармакокинетике регорафениба у пациентов с умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина 30-59 мл/мин) ограничены. Фармакокинетика регорафениба у больных с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности не исследовалась.
Пожилой возраст. Влияние возраста на фармакокинетику регорафениба у пациентов от 29 до 85 лет не обнаружено.
Пол. Не выявлено различий в фармакокинетике регорафениба в зависимости от пола.
Этническая принадлежность. Не выявлено различий в фармакокинетических параметрах регорафениба в зависимости от принадлежности к этнической группе.
RxList.com (обновление 2021 г.
Возраст, пол, раса и масса тела не имели клинически значимого влияния на фармакокинетику регорафениба.
Печеночная недостаточность. На основании популяционного фармакокинетического анализа, не было отмечено клинически значимых различий в средней общей экспозиции регорафениба, включая M2 и M5, среди пациентов с нормальной функцией печени (общий билирубин и АСT ≤ВГН,>ВГН или общий билирубин >ВГН до ≤1,5ВГН,>1,5 до ≤3ВГН и любой АСT,>3ВГН).
Почечная недостаточность. Фармакокинетика регорафениба, M2 и M5 была оценена у 6 пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 15-29 мл/мин) и 18 пациентов с нормальной функцией почек/легкой степенью печеночной недостаточности (Cl креатинина ≥60 мл/мин) после приема регорафениба в дозе 160 мг ежедневно в течение 21 дня. Каких-либо различий в значениях экспозиции в равновесном состоянии регорафениба, М2 или М5 не наблюдалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Фармакокинетика регорафениба не изучалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе.
RxList.com.
Электрофизиология сердца. В открытом исследовании без контрольной группы у 25 пациентов с сóлидными опухолями изучалось влияние применения многократных доз регорафениба (160 мг 1 раз в день в течение 21 дня) на длину интервала QTc. Значимого удлинения интервала QTc (>20 мс) обнаружено не было.
Электрофизиология сердца/удлинение QT. У пациентов с онкологическими заболеваниями не было выявлено удлинение интервала QT в равновесном состоянии при приеме регорафениба в дозе 160 мг.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие
Противоопухолевое.
Данные о применении регорафениба у беременных женщин отсутствуют. Учитывая механизм действия регорафениба, возможно его негативное влияние на плод. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность регорафениба.
Не установлено, выделяются ли регорафениб и его метаболиты с женским молоком. Исследования на животных показали, что регорафениб и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить возможность негативного влияния регорафениба на рост и развитие детей раннего возраста, следует прекратить грудное вскармливание в период лечения этим ЛС.
Фертильность. Не проводилось специальных исследований применения регорафениба для оценки его влияния на фертильность человека.
В исследованиях на животных наблюдалось снижение мужской и женской фертильности.
Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать об опасности регорафениба для плода. Во время лечения и в течение 8 нед после терапии регорафенибом женщины и мужчины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции.
RxList.com.
Основываясь на механизме действия регорафениба, это ЛС может нанести вред плоду при его применении беременной женщиной. Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения регорафениба беременными женщинами отсутствуют. Регорафениб обладал эмбриолетальным и тератогенным действием у крыс и кроликов при более низких экспозициях, чем у человека при применении в рекомендуемой дозе, и вызывал возникновение пороков развития сердечно-сосудистой, мочеполовой и скелетно-мышечной систем с повышенной частотой. Если это ЛС применяется во время беременности или пациентка беременеет во время приема регорафениба, ее необходимо ознакомить с потенциальной опасностью его приема для плода.
Неизвестно, выводятся ли регорафениб и/или его метаболиты в материнское молоко. У крыс регорафениб и его метаболиты экскретируются в молоко из организма. В связи с тем, что многие ЛС выводятся в материнское молоко и из-за возможности возникновения тяжелых побочных реакций, вызываемых регорафенибом, у вскармливаемых грудью младенцев, должно быть принято решение о прекращении грудного вскармливания или приема регорафениба с учетом значения этого ЛС для матери.
RxList.com (обновление 2021 г.
Применение при беременности.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша у женщин неизвестен. В общей популяции в США оцениваемый фоновый уровень риска серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически установленной беременности составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Период лактации.
Резюме рисков. Нет данных о наличии регорафениба или его метаболитов в материнском молоке, о влиянии регорафениба на грудного ребенка или на продукцию молока. У крыс регорафениб и его метаболиты экскретируются в молоко. Из-за возможности развития серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует прекратить грудное вскармливание во время лечения регорафенибом и в течение 2 нед после последней дозы.

Характеристика вещества

Метастатический колоректальный рак у пациентов, которым уже проводилась или не показана химиотерапия фторпиримидиновыми ЛС, терапия, направленная против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), и терапия, направленная против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) при диком типе KRAS; неоперабельные или метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли у пациентов при прогрессировании на терапии иматинибом и сунитинибом или при непереносимости данного вида лечения.
RxList.com (обновление 2021 г.
Колоректальный рак. Регорафениб показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые ранее получали химиотерапию фторпиримидином, оксалиплатином и иринотеканом, терапию против VEGF анти-EGFR терапию при диком типе RAS.
Гастроинтестинальные стромальные опухоли. Регорафениб показан для лечения пациентов с местнораспространенной, неоперабельной или метастатической стромальной гастроинтестинальной опухолью, которые ранее получали иматиниб и сунитиниб.
ГЦК. Регорафениб показан для лечения пациентов с ГЦК, которые ранее получали сорафениб.

Фармакодинамика

Повышенная чувствительность к регорафенибу; детский возраст до 18 лет; беременность и период грудного вскармливания ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»); тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью); тяжелая степень почечной недостаточности (опыт клинического применения отсутствует).
RxList.com (обновление 2021 г.
Нет.

Фармакокинетика

Нарушение функции печени легкой и средней степени тяжести; наличие мутации KRAS в опухоли; наличие факторов риска кровотечения, а также при совместном применении с антикоагулянтами и другими ЛС, повышающими риск кровотечений; ИБС.

Показания к применению

Общий профиль безопасности регорафениба оценивается по данным клинических исследований с участием более 1200 пациентов, получавших терапию в плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазы 3. Данная группа включала 500 пациентов с метастатическим колоректальным раком и 132 пациента с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГСО).
В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30% пациентов) были астения/усталость. Ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ). Диарея. Снижение аппетита и потребления пищи. Повышение АД. Дисфония. Инфекции.
Наиболее серьезными нежелательными реакциями при приеме регорафениба были поражение печени, кровотечение, прободение ЖКТ.
Перечисленные ниже нежелательные явления. Отмеченные при применении регорафениба в ходе клинических исследований. Распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10). Часто (≥1/100, MedDRA.
В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - тромбоцитопения, анемия; часто - лейкопения.
Со стороны сердца и сосудов: очень часто - кровотечения1, повышение АД; нечасто - инфаркт миокарда, ишемия миокарда, гипертонический криз.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - дисфония.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - ЛПЭ. Кожная сыпь. Алопеция. Часто - сухость кожи. Эксфолиативный дерматит. Нечасто - поражение ногтей. Мультиформная эритема. Редко - синдром Стивенса-Джонсона. Токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея. Стоматит. Рвота. Тошнота. Часто - нарушение вкуса. Сухость слизистой оболочки полости рта. Гастроэзофагеальный рефлюкс. Гастроэнтерит. Нечасто - прободение ЖКТ1. Свищ ЖКТ.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - гипербилирубинемия; часто - повышение активности трансаминаз; нечасто - тяжелое нарушение функции печени1,2.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - тремор; редко - синдром задней обратимой энцефалопатии.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - мышечно-скелетная ригидность.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - протеинурия.
Со стороны эндокринной системы. Часто - гипотиреоз.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - снижение аппетита и потребления пищи. Часто - гипокалиемия. Гипофосфатемия. Гипокальциемия. Гипонатриемия. Гипомагниемия. Гиперурикемия.
Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - снижение массы тела; часто - увеличение активности амилазы и липазы, отклонение от нормального значения MHO.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - инфекции.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - астения/общая слабость, боль различной локализации, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек.
1 Сообщалось о летальном исходе в результате неблагоприятной реакции.
2 В соответствии с критериями Международной рабочей группы экспертов по лекарственному поражению печени.
Поражение печени.
Тяжелое лекарственное поражение печени со смертельным исходом наблюдалось у трех пациентов из более чем 1200, принимавших участие во всех клинических исследованиях и получавших терапию регорафенибом (0,25%). У двоих отмечались метастазы в печени. Дисфункция печени у данных пациентов началась в течение первых двух месяцев терапии и характеризовалась повреждением гепатоцитов с повышением активности трансаминаз 20×ВГН. Сопровождаемым увеличением концентрации билирубина. В результате биопсии печени у двух пациентов был обнаружен некроз клеток печени с воспалительным инфильтратом.
Кровотечение.
В двух плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 общая частота кровотечений у пациентов, получавших регорафениб, составила 19,3%. Большинство случаев кровотечения имели легкую или умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 16,9%). Наиболее часто отмечалось носовое кровотечение (7,6%). Летальные исходы у пациентов, принимавших регорафениб, отмечались редко (0,6%) и чаще были связаны с поражением дыхательной, пищеварительной и мочеполовой систем.
Инфекции.
В двух плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 инфекционные заболевания чаще отмечались у пациентов. Получавших лечение регорафенибом. По сравнению с больными. Получавшими плацебо (все степени: 31% по сравнению с 14,4%). Чаще инфекции у пациентов. Получавших регорафениб. Имели легкую или умеренную степень выраженности (1-я и 2-я степень: 22,9%) и включали инфекции мочевыводящих путей (6,8%). Назофарингит (4,2%). А также кандидоз кожи и слизистых и системный микоз (2,4%). Не наблюдалось различий по частоте летальных исходов в связи с развитием инфекции у пациентов, получавших регорафениб (0,6%), и у больных, получавших плацебо (0,6%).
В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 общая частота возникновения ЛПЭ у пациентов с метастатическим колоректальным раком, принимавших регорафениб, составила 45,2% и у пациентов, получающих плацебо, - 7,1%. В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 у пациентов с ГСО общая частота возникновения ЛПЭ составила 66,7% у пациентов, получавших терапию регорафенибом, и 15,2% у больных, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев ЛПЭ у пациентов. Получавших регорафениб. Отмечалось во время первого цикла лечения и имело легкую или среднюю степень тяжести (1-я и 2-я степени: 28,6% у больных с метастатическим колоректальным раком и 44,7% у пациентов с ГСО). Частота возникновения ЛПЭ 3-й степени составила 16,6% у больных с метастатическим колоректальным раком и 22% у пациентов с ГСО.
Повышение АД.
В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 у пациентов с метастатическим колоректальным раком общая частота случаев повышения АД составила 30,4% у пациентов. Принимавших регорафениб. И 7,9% у пациентов. Принимавших плацебо. В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 у пациентов с ГСО общая частота случаев повышения АД составила 59,1% у пациентов, получавших регорафениб, и 27,3% у пациентов, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев повышения АД у пациентов, получавших регорафениб, было зарегистрировано в течение первого цикла лечения. При этом случаи повышения АД имели легкую и умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 22,8% у пациентов с метастатическим колоректальным раком и 31,1% у больных с ГСО). Частота случаев повышения АД 2-й степени составила 7,6% (у пациентов с колоректальным раком) и 27,3% (у пациентов с ГСО). Был зарегистрирован один случай повышения АД 4-й степени у пациента с ГСО.
Протеинурия.
В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 среди пациентов с метастатическим колоректальным раком частота случаев протеинурии. Связанной с лечением. Составила 7,4% у пациентов. Получавших терапию регорафенибом. В сравнении с 2,4% у пациентов. Принимавших плацебо. После развития протеинурии у 40,5% пациентов из группы регорафениба и 66,7% пациентов из группы плацебо состояние не вернулось к исходным значениям. В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 среди пациентов с ГСО общая частота случаев протеинурии составила 6,8% у пациентов, получающих терапию регорафенибом, в сравнении с 1,5% у больных, принимавших плацебо.
Нарушения со стороны сердца и сосудов.
Во всех проводимых клинических исследованиях нежелательные явления в виде нарушений со стороны сердца (все степени) чаще регистрировались (20,5% относительно 10,4 %) у пациентов. Получавших терапию регорафенибом. В возрасте 75 лет или старше (n=78). Чем у пациентов. Получавших терапию регорафенибом. В возрасте до 75 лет (n=995).
Лабораторные и инструментальные данные.
В двух плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 у 26,1% пациентов, получавших терапию регорафенибом, и у 15,1% больных, получавших плацебо, концентрация ТТГ была выше ВГН. Значения ТТГ. В 4 раза превышающие ВГН. Были зарегистрированы у 6,9% пациентов. Получавших терапию регорафенибом. И у 0,7% пациентов. Принимавших плацебо. Концентрация свободного трийодтиронина (Т3 свободный) меньше нижней границы нормы отмечалась у 25,6% пациентов, получающих терапию регорафенибом, и у 20,9% пациентов, получающих плацебо. Концентрация свободного тироксина (Т4 свободный) меньше НГН отмечалась у 8% пациентов в группе терапии регорафенибом и у 6,6% пациентов из группы плацебо. В целом приблизительно у 7% пациентов, получающих терапию регорафенибом, развился гипотиреоз, требующий применения заместительной гормонотерапии.
RxList.com.
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. Частота встречаемости побочных реакций. Наблюдавшихся в этих исследованиях. Может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.
Наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями (≥20%) у пациентов. Принимавшими регорафениб. Являются астения/усталость. ЛПЭ. Диарея. Снижение аппетита/потребления пищи. Гипертензия. Мукозит. Дисфония. Инфекции. Боль. Снижение веса. Боли в животе. Сыпь. Лихорадка и тошнота.
Наиболее тяжелыми побочными реакциями у пациентов, принимающих регорафениб, являются гепатотоксичность; кровотечение; прободение ЖКТ.
Опыт клинических испытаний.
Колоректальный рак. Описанные ниже данные по исследованию безопасности. За исключением особо оговоренных случаев. Получены в рандомизированном (2:1) двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 1). В котором 500 пациентов. Ранее проходивших лечение (средний возраст 61 год, 61% - мужчины). С метастатическим колоректальным раком. Принимали регорафениб в качестве единственного ЛС в дозе 160 мг/сут в течение первых 3 нед каждого 4-недельного цикла лечения. И 253 пациента (средний возраст 61 год, 60% - мужчины) принимали плацебо. Средняя продолжительность терапии составила 7,3 нед (диапазон 0,3; 47) у пациентов, принимавших регорафениб. В связи с развитием побочных реакций у 61% пациентов, принимавших регорафениб, потребовалось прерывание лечения и у 38% пациентов - снижение дозирования. Лекарственноиндуцированные побочные реакции. Развитие которых привело к прекращению лечения. Были зарегистрированы у 8,2% больных. Принимавших регорафениб. По сравнению с 1,2% пациентов. Получавших плацебо. ЛПЭ и сыпь были наиболее частыми причинами прекращения приема регорафениба.
Сравнение частоты возникновения побочных реакций (≥10%) у пациентов. Принимавших регорафениб (n=500. Все степени тяжести в %, ≥3-й степени тяжести в % - в скобках) и возникавших чаще. Чем у пациентов. Получавших плацебо (n=253. Все степени тяжести в %, ≥3-й степени тяжести в % - в скобках) в исследовании 1 представлено ниже.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения/усталость - 64% (15%) и 46% (9%); боль - 29% (3%) и 21% (2%); лихорадка - 28% (2%) и 15% (0%).
Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита и потребления пищи - 47% (5%) и 28% (4%).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ЛПЭ - 45% (17%) и 7% (0%); сыпь1 - 26% (6%) и 4% (Со стороны ЖКТ: диарея - 43% (8%) и 17% (2%); мукозит - 33% (4%) и 5% (0%).
Исследования: потеря веса - 32% (Инфекции и инвазии: инфекция - 31% (9%) и 17% (6%).
Со стороны ССС: гипертензия - 30% (8%) и 8% (2 - 21% (2%) и 8% (Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: дисфония - 30% (0%) и 6% (0%).
Со стороны нервной системы: головная боль - 10% (Отклонения лабораторных показателей. Сравнение частоты возникновения отклонений лабораторных показателей у больных. Принимавших регорафениб (n=5003. Все степени тяжести4 в %, 3-й и 4-й степени тяжести4 в % - в скобках). И пациентов. Получавших плацебо (n=2533. Все степени тяжести4 в %, 3-й и 4-й степени тяжести4 в % - в скобках). В исследовании 1 представлено ниже.
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия - 79% (5 и 1%) и 66% (3 и 0%); тромбоцитопения - 41% (2 и Со стороны обмена веществ и питания: гипокальциемия - 59% (1 и Со стороны печени и желчевыводящих путей: гипербилирубинемия - 45% (10 и 3%) и 17% (5 и 3%); повышение активности АСТ - 65% (5 и 1%) и 46% (4 и 1%); повышение активности AЛT - 45% (5 и 1%) и 30% и (3 и Со стороны почек и мочевыводящих путей: протеинурия - 60% (Исследования: повышение значения МНО5 - 24% (4% и Н/Д) и 17% (2% и Н/Д); повышение активности липазы - 46% (9 и 2%) и 19% (3 и 2%); повышение активности амилазы - 26% (2 и 1 Термин сыпь включает в себя наблюдавшиеся случаи лекарственной сыпи. В тч эритематозной. Генерализованной. Макулярной. Пятнисто-папулезной. Папулезной. Зудящей.
2 Наблюдались летальные исходы.
3 % - в зависимости от количества пациентов с исследованными лабораторными показателями, которых могло быть меньше, чем 500 (регорафениб) или 253 (плацебо).
4 На основании Общих терминологических критериев нежелательных явлений - сommom Terminology сriteria for Adverse Events (CTCAE), версия 3,0.
5 МНО: значение 4-й степени тяжести на основании сTCAE версии 3,0 не определяется.
ГСО. Описанные ниже данные по безопасности получены в рандомизированном (2:1) двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 2). В котором принимали участие 132 пациента (средний возраст 60 лет, 64% - мужчины) с предварительным лечением ГСО. Принимавших только регорафениб в дозе 160 мг в день в течение первых 3 нед каждого 4-недельного цикла лечения. И 66 пациентов (средний возраст 61 год, 64% - мужчины). Принимавших плацебо. Средняя продолжительность терапии составила 22,9 нед (диапазон 0,1; 50,9) для пациентов, принимавших регорафениб. В связи с развитием побочных реакций у 58% пациентов, принимавших регорафениб, потребовалось прерывание лечения и у 50% пациентов - снижение дозирования. Лекарственноиндуцированные побочные реакции. Развитие которых привело к прекращению лечения. Были зарегистрированы у 2,3% больных. Принимавших регорафениб. По сравнению с 1,5% пациентов. Получавших плацебо.
Сравнение частоты развития побочных реакций. Возникавших чаще (≥10%) у пациентов. Принимавших регорафениб (n=132. Все степени тяжести в %, ≥3-й степени тяжести в % - в скобках). Чем у пациентов. Получавших плацебо (n=66. Все степени тяжести в %, ≥3-й степени тяжести в % - в скобках) в исследовании 2 представлено ниже.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ЛПЭ - 67% (22%) и 12% (2%); сыпь6 - 30% (7%) и 3% (0%); алопеция - 24% (2%) и 2% (0%).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения/усталость - 52% (4%) и 39% (2%); лихорадка - 21% (0%) и 11% (2%).
Со стороны ССС: гипертензия - 59% (28%) и 27% (5%); кровотечение - 11% (4%) и 3% (0%).
Со стороны ЖКТ: диарея - 47% (8%) и 9% (0%); мукозит - 40% (2%) и 8% (2%); тошнота - 20% (2%) и 12% (2%); рвота - 17% (Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: дисфония - 39% (0%) и 9% (0%).
Инфекции и инвазии: инфекция - 32% (5%) и 5% (0%).
Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита и потребления пищи - 31% (7 - 18% (0%) и 6% (0%).
Со стороны нервной системы: головная боль - 16% (0%) и 9% (0%).
Исследования: потеря веса - 14% (0%) и 8% (0%).
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: скелетно-мышечная ригидность - 14% (0%) и 3% (0%).
6 Термин сыпь включает в себя наблюдавшиеся случаи, в тч эритематозной, макулярной, пятнисто-папулезной, папулезной и зудящей сыпи.
7 Случаи гипотериоза, выявленные в подгруппе пациентов с исходными (до лечения) нормальными уровнем ТТГ и функцией щитовидной железы.
Отклонения лабораторных показателей. Сравнение частоты возникновения отклонений лабораторных показателей у больных. Принимавших регорафениб (n=1328. Все степени тяжести9 в %, 3-й и 4-й степени тяжести9 в % - в скобках). И пациентов. Получавших плацебо (n=668. Все степени тяжести9 в %, 3-й и 4-й степени тяжести9 в % - в скобках). В исследовании 2 представлено ниже.
Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения - 13% (1 и 0%) и 2% (0 и 2%); нейтропения - 16% (2 и 0%) и 12% (3 и 0%); лимфопения 30% (8 и 0%) и 24% (3 и 0%).
Со стороны обмена веществ и питания: гипокальцемия - 17% (2 и 0%) и 5% (0 и 0%); гипокалиемия - 21% (3 и 0%) и 3% (0 и 0%); гипофосфатемия - 55% (20 и 2%) и 3% (2 и 0%).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: гипербилирубинемия - 33% (3 и 1%) и 12% (2 и 0%); повышение активности АСТ - 58% (3 и 1%) и 47% (3 и 0%); повышение активности АЛТ - 39% (4 и 1%) и 39% (2 и 0%).
Со стороны почек и мочевыводящих путей: протеинурия10 - 33% (3% и Н/Д) и 30% (3% и Н/Д).
Исследования: повышение активности липазы - 14% (0 и 1%) и 5% (0 и 0%).
8 % - в зависимости от количества пациентов с исследованными лабораторными показателями, которых могло быть меньше чем 132 (регорафениб) или 66 (плацебо).
9 На основании сTCAE, версия 4,0.
10 значение 4-й степени тяжести на основании сTCAE версии 4,0 не определяется.
Опыт постмаркетинговых исследований.
Побочное действие, выявленное в ходе пострегистрационного применения регорафениба, приводится далее. В связи с тем. Что данные об этой реакции добровольно поступают от населения неопределенной численности. Не всегда можно достоверно оценить частоту ее возникновения или установить причинно-следственную связь с экспозицией исследуемого ЛС.
RxList.com (обновление 2021 г.
Следующие серьезные побочные реакции обсуждаются в другом разделе:
- гепатотоксичность ( см «Меры предосторожности»);
- инфекции ( см «Меры предосторожности»);
- кровотечение ( см «Меры предосторожности»);
- прободение или свищ ЖКТ ( см «Меры пр