Тейсуно

Действующие вещества

• Тегафур + Гимерацил + Отерацил
• Тегафур

Фармакологическая группа

Антиметаболиты

Аналоги по действию

• Фторафур [Тегафур]
• УФТ [Тегафур + Урацил Тегафур]
• Фторурацил-РОНЦ [Фторурацил]
• Фторурацила раствор для инъекций [Фторурацил]

ATX код

L01BC53 Тегафур в комбинации с другими препаратами.

Описание лекарственной формы

Капсулы.
Капсулы с содержанием тегафура 15 мг:
Непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 4 цилиндрической формы, состоящие из крышечки коричневого цвета и корпуса белого цвета, с маркировками «ТС448» серыми чернилами на капсуле (крышечке и корпусе); содержимое капсул - смесь порошка и гранул белого цвета.
Капсулы с содержанием тегафура 20 мг:
Непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 4 цилиндрической формы, состоящие из крышечки белого цвета и корпуса белого цвета, с маркировками «ТС442» серыми чернилами на капсуле (крышечке и корпусе); содержимое капсул - смесь порошка и гранул белого цвета.
Капсулы, 15 мг/.
4,35 мг/ 11,8 мг и 20 мг/ 5,8 мг/ 15,8 мг.
По 14 капсул в блистере из ПВХ/ ПТФХЭ/алюминиевой фольги. По 3, 6 или 9 блистеров с инструкцией по применению в пачке картонной.

Состав

На 1 капсулу 15 мг / 4,35 мг / 11,8 мг:
Действующие вещества:
Тегафур - 15,00 мг, гимерацил - 4,35 мг, отерацил калия (в пересчете на отерацил) - 14,70 мг (11,80 мг);
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат - 70,2 мг, магния стеарат - 0,3 мг;
Оболочка капсулы. Корпус:
Желатин - 19,7752 мг, титана диоксид - 0,8400 мг, натрия лаурилсульфат - 0,0248 мг, тальк*; крышечка: желатин - 13,4155 мг, титана диоксид - 0,2400 мг, железа оксид красный - 0,0880, натрия лаурилсульфат - 0,0165 мг, тальк*;
Чернила: железа оксид желтый*, FD&C синий №2 алюминиевый лак (Е132)*, карнаубский воск*, отбеленный шеллак*, глицерил моноолеат*.
На 1 капсулу 20 мг / 5,8 мг / 15,8 мг:
Действующие вещества:
Тегафур - 20,00 мг, гимерацил - 5,80 мг, отерацил калия (в пересчете на отерацил) - 19,60 мг (15,80 мг);
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат - 93,6 мг, магния стеарат - 0,4 мг;
Оболочка капсулы. Корпус - желатин - 19,7752 мг, титана диоксид - 0,8400 мг, натрия лаурилсульфат - 0,0248 мг, тальк*; крышечка - желатин - 13,1835 мг, титана диоксид - 0,5600 мг, натрия лаурилсульфат - 0,0165 мг, тальк*; чернила - железа оксид красный*, железа оксид желтый*, FD&C синий №2 алюминиевый лак (Е132)*, карнаубский воск*, отбеленный шеллак*, глицерил моноолеат*.
* - содержится в следовых количествах.

Фармакокинетика

Всасывание.
После приема внутрь препарата Тейсуно в дозе 50 мг (определяется по содержанию тегафура) у пациентов (в дозе 30 мг/м2, определяемой по площади поверхности тела 1,56-2,10 м2 у пациентов n=14), в среднем время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmax) компонентов препарата Тейсуно, включая тегафур, гимерацил и отерацил, составило 0,5 часа, 1 ч и 2 соответственно. Средние значения и стандартные отклонения AUC и Сmax составили 14595±4340 нг*ч/мл и 1762±279 нг/мл у тегафура, 1884±640 нг*ч/мл и 452±102 нг/мл у гимерацила, 556±281 нг*ч/мл и 112±52 нг/мл у отерацила. Тmax ФУ составляет 2 а средние значения AUC0-inf и Сmax - 842±252 нг*ч/мл и 174±58 нг/мл.
Концентрации тегафура, гимерацила и отерацила, а также ФУ в крови определяются в течение 10 часов. После применения препарата Тейсуно в дозе 30 мг/м2.
Равновесные концентрации тегафура, гимерацила и отерацила достигаются не позднее, чем к 8 дню.
После многократного приема препарата Тейсуно (в дозе 30 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней, n=10) медиана времени Тmax тегафура, гимерацила и отерацила составляет 0,8 часа, 1 ч и 2 соответственно, а среднее стандартное отклонение значений AUC(0-12h) и Сmax - 19967±6027 нг*ч/мл и 2970±852 нг/мл у тегафура, 1483±527 нг*ч/мл и 305±116 нг/мл у гимерацила, 692±529 нг*ч/мл и 122±82 нг/мл у отерацила, соответственно. Медиана времени Тmax ФУ составляет 2 а средние значения AUC(0-12h).
И maxCmax - 870±405 нг*ч/мл и 165±62 нг/мл, соответственно.
Применение препарата Тейсуно после еды сопровождается снижением AUC0-inf.
Отерацила примерно на 71% и гимерацила - на 25% по сравнению с приемом препарата натощак. Одновременный прием препаратов-ингибиторов протонной помпы снижает эффект приема пищи на фармакокинетический профиль отерацила, хотя и не полностью его нивелирует. Отмечено, что AUC0-inf ФУ после еды снижается на 15%, однако концентрация в плазме крови тегафура не изменяется после приема пищи (отсутствие влияния пищи на концентрацию тегафура).
Средние значения AUC0-inf и Сmax ФУ оказались почти в 3 раза выше при приеме препарата Тейсуно (в дозе 50 мг по тегафуру) по сравнению с монотерапией тегафуром (в дозе 800 мг), в то время как AUC0-inf и Сmax.
Метаболита альфа-фтор-бета-аланина (ФБА) ФУ примерно в 15-22 раза ниже после приема препарата Тейсуно по сравнению с применением тегафура.
Отерацил, входящий в состав препарата Тейсуно, не оказывает влияния на фармакокинетические профили ФУ, тегафура, гимерацила, ФБА и урацила. Гимерацил не изменяет фармакокинетические профили тегафура.
Линейность/нелинейность фармакокинетики.
В исследовании по подбору дозы препарата Тейсуно показано, что концентрации в плазме крови тегафура, гимерацила и отерацила повышались прямо пропорционально величине дозы в диапазоне от 25 до 200 мг/кг. Отмечена тенденция более значимого повышения концентрации ФУ по сравнению с приростом концентрации тегафура в плазме крови.
Распределение.
Отерацил, гимерацил, ФУ и тегафур связываются с белками плазмы крови на 8,4%, 32,2%, 18,4% и 52,3%, соответственно. Связь с белками плазмы крови не зависит от концентрации при применении в диапазоне доз выше 0,1-1,0 мкг/мл отерацила, гимерацила и ФУ и 1,2-11,8 мкг/мл - тегафура.
Несмотря на отсутствие данных по внутривенному введению препарата Тейсуно в клинических исследованиях, объем распределения компонентов препарата, составляющий 16 л/м2, 17 л/м2 и 23 л/м2 у тегафура, гимерацила и отерацила, соответственно, можно оценить приблизительно по ожидаемому объему распределения и скорости почечной экскреции.
Метаболизм.
Тегафур метаболизируется в печени под воздействием изофермента сYP2A6 цитохрома Р450, трансформируясь в ФУ. Гимерацил оказался стабилен при гомогенизировании (фракции S9) с солью лития аденозин-3 -фосфат-5 -фосфосульфатата (АФФС;
Кофактор сульфотрансферазы) или никотинамид адениндинуклеотидфосфата (НАДФ).
В исследовании in vitro >in vitro установлено, что отерацил под влиянием желудочного сока и без участия ферментов частично превращается в 5-азаурацил (5‑АЗУ), а затем - в циануровую кислоту (СА) в желудочно-кишечном тракте. Оба метаболита отерацила не снижают активность фермента оротат-фосфорибозилтрансферазы (ОФРТ).
Метаболизму в печени подвергается только небольшое количество отерацила, что обусловлено его низкой проникающей способностью.
В исследовании in vitro на микросомах печени человека показано, что тегафур, гимерацил и отерацил не ингибировали ферментативную активность изучаемых изоферментов цитохрома Р450 (например, сYP1A1/2. сYP2A6, сYP2C8/9, сYP2C19, сYP2D6, сYP2E1 и сYP3A4).
В исследованиях in vitro на основных клеточных культурах печени человека, установлено, что тегафур (0,7-70 мкмоль), гимерацил (0,2-25 мкмоль) и отерацил (0,04-4 мкмоль) обладают слабой способностью к индукции метаболической активности перечисленных изоферментов сYP1A1/2, сYP2A6 и сYP3A4/5 или не обладают такой способностью вовсе.
Концентрацию урацила в плазме крови определяли с целью оценки активности дегидропиридиндегидрогеназы (ДПД), при этом не наблюдалось значимых изменений концентрации урацила в плазме крови после приема 800 мг тегафура, однако, после приема 50 мг препарата Тейсуно концентрация урацила в плазме крови значительно возрастала (вследствие ингибирующего ДПД действия гимерацила). Максимальная концентрация урацила, соответствующая ингибированию ДПД, наблюдается приблизительно через 4 ч после начала приема препарата как после однократного приема препарата Тейсуно (в дозе 50 мг), так и при многократном применении (в дозе 30 мг/м2 2 раза в сутки). В обоих вариантах приема препарата отмечается сопоставимый эффект ингибирования. Концентрация урацила в крови возвращается к исходным значениям примерно через 48 ч после приема препарата, что указывает на обратимость ингибирования ДПД гимерацилом.
Выведение.
Период полувыведения (Т1/2) ФУ после приема препарата Тейсуно (содержащего тегафур, пролекарство ФУ) оказался более продолжителен (около 1,6-1,9 часа) по сравнению с Т1/2 после внутривенного введения ФУ (10-20 минут).
После однократного приема внутрь препарата Тейсуно 1/2T1/2 тегафура составляет 6,7-11,3 часа, гимерацила 3,1-4,1 часа и отерацила - 1,8-9,5 часа.
После однократного приема препарата Тейсуно в неизмененном виде почками выводится 3,8-4,2% введенной дозы тегафура, 65-72% - гимерацила и 3,5-3,9% отерацила.
Около 9,5-9,7%.
Введенной дозы тегафура выводится почками в виде ФУ и 70-77% - в виде ФБА, суммарно почками выводится 83-91% введенной дозы препарата Тейсуно (вместе тегафур + ФУ + ФБА). При сравнении с клиренсом тегафура в монотерапии, показано, что гимерацил не изменяет почечный клиренс тегафура, ФБА и ФУ при приеме препарата Тейсуно.
Фармакокинетика в особых группах пациентов.
Исследования, проведенные в особых популяциях.
На концентрацию в плазме крови гимерацила и ФУ оказывает наиболее значимое влияние такой фактор, как снижение функции почек, которую определяют по величине клиренса креатинина (КК). Отмечена тенденция влияния на фармакокинетику препарата Тейсуно возраста пациентов, поскольку с возрастом функция почек снижается, что также определяется величиной клиренса креатинина.
У пациентов с нарушениями функции почек.
При сравнительном изучении фармакокинетики действующих веществ препарата Тейсуно и их метаболитов у пациентов с нормальной и сниженной функцией почек показано, что у пациентов с легкой степенью снижения функции почек (КК 51-80 мл/мин) и получающих одинаковую дозу препарата, что и пациенты с нормальной функцией в монотерапии 30 мг/м2 2 раза в сутки (максимально переносимая доза в монотерапии), а также у пациентов с нормальной функцией почек (КК>80 мл/мин) наблюдается повышение значения AUC0-inf ФУ по сравнению с пациентами, имеющими сохранную функцию почек. У пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин) и получающих сниженную до 20 мг/м2 дозу препарата Тейсуно 2 раза в сутки, не было отмечено повышение значения AUC0-inf 5-ФУ по сравнению с пациентами, не имеющими нарушений функции почек.
Повышение концентрации ФУ в плазме крови у пациентов с легкой степенью нарушения функции почек и результаты популяционного фармакокинетического анализа, позволяют предположить, что близкие значения концентрации ФУ в плазме крови могут быть достигнуты как у пациентов, имеющих легкую степень выраженности нарушений функции почек при применении препарата Тейсуно в дозе 25 мг/м2 дозу 2 раза в сутки, так и у пациентов без нарушений функции почек при приеме препарата Тейсуно в дозе 30 мг/м2 дозу 2 раза в сутки, а также у пациентов с умеренно выраженной степенью нарушений функции почек, которые получают дозу препарата 20 мг/м2.
После применения сниженной до 20 мг/м2 дозы препарата Тейсуно 1 раз в сутки у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК 0-inf.
ФУ после однократного и AUC0-τ ФУ после повторного применения препарата Тейсуно повышаются в 2 раза по сравнению со значениями в группе пациентов с нормальной функцией почек, получающих препарат Тейсуно в дозе 30 мг/м2 2 раза в сутки. В связи с этим, суточная экспозиция ФУ должна быть сопоставима в обеих группах, поскольку ежедневная экспозиция у пациентов с тяжелыми нарушениями почек основана на применении препарата Тейсуно 1 раз в сутки, в то время как суточная экспозиция ФУ у пациентов с нормальной функцией почек основана на приеме препарата Тейсуно 2 раза в сутки. Следует отметить, что экспозиция ФУ может изменяться и может оказаться неожиданно выше у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек вследствие снижения функции почек у этих пациентов.
У пациентов с нарушениями функции печени.
При однократном или многократном приеме препарата Тейсуно в дозе 30 мг/м2 2 раза в сутки у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушений функции печени не наблюдалось существенных различий в концентрациях тегафура, гимерацила и отерацила в плазме крови по сравнению с пациентами, у которых нарушения функции печени отсутствуют.
У пациентов с тяжелой степенью нарушений функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, однократный прием препарата сопровождался статистически значимым снижением maxCmax ФУ и гимерацила, однако при повторном применении препарата указанные различия на наблюдались.
У пациентов различных этнических групп.
При сравнительном изучении фармакокинетики препарата Тейсуно в монотерапии у пациентов из стран Азии (Китай, Малайзия) и у европейцев (пациенты из США) показано, что у пациентов-азиатов из-за более низкой активности изофермента сYP2A6, AUC0-12 тегафура выше, а Т1/2 - более длительный по сравнению с пациентами-европейцами. AUC0-12 гимерацила и урацила в обеих группах были сопоставимы, что может свидетельствовать о том, что ингибирующие эффекты в отношении ДПД печени в изучаемых группах пациентов близки. Экспозиция ФУ статистически не отличалась в обеих группах. AUC0-12.
Отерацила - в 2 раза ниже у пациентов-азиатов по сравнению с пациентами-европейцами, однако это различие было статистически недостоверно, вероятно, из-за высокой межиндивидуальной вариабельности.
У детей.
Фармакокинетику препарата Тейсуно у детей не изучали.

Фармакодинамика

Механизм действия.
Препарат Тейсуно - комбинированный пероральный фторпиримидиновый противоопухолевый препарат, включающий фиксированную комбинацию 3 действующих веществ - тегафура, гимерацила и отерацила.
После всасывания в желудочно-кишечном тракте тегафур трансформируется в активную форму фторурацил.
(ФУ), которая обладает выраженной противоопухолевой активностью, без усиления токсического действия ФУ.
Гимерацил. Конкурентный ингибитор дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), его действие заключается в торможении разрушения ФУ в организме человека.
Отерацил. Ингибитор оротата фосфорибозилтрансферазы (ОФРТ), уменьшает выраженность местного раздражающего действия ФУ на неизмененную слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и тяжесть реакций воспаления, вызываемых ФУ.
Комбинированный лекарственный препарат Тейсуно, содержащий фиксированную комбинацию тегафура, гимерацила и отерацила калия в молярном соотношении 1:0,4:1, сохраняя противоопухолевую активность ФУ. обладает менее выраженным токсическим действием, по сравнению с монотерапией ФУ.
Тегафур является пролекарством ФУ. При приеме внутрь тегафур обладает высокой биодоступностью. В исследованиях in vivo >in vivo под влиянием изофермента сYP2A6 цитохрома Р450 тегафур постепенно трансформируется в ФУ. Под действием дигидропиримидиндегидрогеназы печени ФУ метаболизируется, а внутри опухолевой клетки в процессе фосфорилирования происходит активизация ФУ и образование активного метаболита. 5-фтор-дезоксиуридин-монофосфата (ФдУМФ). В свою очередь, ФдУМФ и производное фолиевой кислоты связываются с тимидилатсинтетазой, образованный третичный комплекс нарушает синтез ДНК. Также 5-фтор-дезоксиуридин-трифосфат (ФдУТФ) встраивается в структуру РНК, вызывая нарушение функции последней.
Гимерацил препятствует разрушению ФУ путем селективного и обратимого ингибирования ДПД, основного фермента метаболизма ФУ, таким образом, при приеме низкой дозы тегафура достигается более высокий уровень концентрации ФУ в плазме крови.
В доклинических исследованиях показано, что после приема внутрь отерацил определяется в высоких концентрациях в желудочно-кишечном тракте, в то время как его концентрация в плазме крови и в опухоли остается относительно низкой.
Препарат Тейсуно не обладает кардиотоксическим действием (не оказывает влияния на процесс реполяризации миокарда) у пациентов с распространенным раком желудка. Не установлена взаимосвязь между динамикой интервала QTcF при сопоставлении с исходными значениями и максимальными концентрациями в плазме крови действующих веществ, входящих в состав препарата Тейсуно.
Общая выживаемость при применении препарата Тейсуно в комбинации с цисплатином была сопоставима с применением комбинации ФУ и цисплатина. В момент проведения оценки медиана периода общей выживаемости пациентов составила 18,3 месяца.

Показания к применению

Лечение распространенного рака желудка у взрослых в комбинации с цисплатином.

Противопоказания

·.
Повышенная чувствительность к тегафуру, гимерацилу, отерацилу и другим компонентам препарата;
·.
Повышенная чувствительность к производным фторпиримидина;
·.
Одновременный и предшествующий (за 4 недели до настоящего лечения) прием ингибиторов ДПД, включая соривудин и его структурные аналоги такие как бривудин;
·.
Установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы;
·.
Угнетение костномозгового кроветворения (тяжелая лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения);
·.
У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (КК ·.
Одновременное применение с аллопуринолом;
·.
Одновременное применение с производными фторпиримидина;
·.
Противопоказания для применения цисплатина;
·.
Беременность и период грудного вскармливания;
·.
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
С осторожностью.
Почечная недостаточность средней степени тяжести. Печеночная недостаточность. Возраст старше 70 лет. Одновременное применение с непрямыми антикоагулянтами кумаринового ряда. Фолиевой кислотой и ее производными. Производными 5-нитроимидазола. Включая метронидазол и мизонидазол. С метотрексатом. Клозапином. Циметидином. Фенитоином. Редкие наследственные заболевания. Такие как глюкозо-галактозная непереносимость. Наследственный дефицит лактазы. Непереносимость лактозы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

При беременности и кормлении грудью

Применение препарата Тейсуно противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания (клинический опыт в данной группе пациенток отсутствует).
Согласно данным доклинического изучения препарат Тейсуно обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием. В случае наступления беременности в период лечения препаратом Тейсуно препарат следует отменить, а пациентку необходимо направить на генетическую консультацию. В период лечения препаратом Тейсуно грудное вскармливание должно быть прекращено, поскольку препарат может проникать в грудное молоко.

Способ применения и дозы

Внутрь, запивая водой, за 1 час до или через 1 час после еды (в составе комбинированной терапии с цисплатином).
Лечение препаратом Тейсуно должно назначаться и контролироваться врачом-онкологом, имеющим опыт диагностики и лечения больных с новообразованиями желудка.
В составе комбинированной терапии с цисплатином рекомендуемая стандартная доза препарата Тейсуно составляет 25 мг/м2 (указывается по дозе тегафура) 2 раза в сутки, утром и вечером, в течение 21 дня с последующим перерывом в течение 7 дней. Общая продолжительность одного курса лечения составляет 28 дней. Лечение повторяют каждые 4 недели.
Стандартные и сниженные дозы препаратов Тейсуно и цисплатина рассчитывают по площади поверхности тела (ППТ) пациента ( см таблицы 1 и 2).
В случае изменения массы тела пациента на 10% и более, и если изменение не связано с выраженными отеками, площадь поверхности тела определяют повторно, а дозу препарата Тейсуно повышают или снижают.
Цисплатин вводится в виде внутривенной инфузии в рекомендованной дозе 75 мг/м2.
1 раз в 4 недели. Применение цисплатина прекращают через 6 курсов терапии, прием препарата Тейсуно продолжают. Если применение цисплатина прекращают до 6 курса, прием препарата Тейсуно возобновляют при соответствии критериям, необходимым для продолжения лечения.
В период лечения следует внимательно наблюдать за общим состоянием пациента, регулярно контролировать показатели периферической крови, активность «печеночных».
Трансаминаз, клиренс креатинина, содержание электролитов. Лечение прекращают в случае прогрессирования заболевания и при развитии симптомов токсичности, которые нельзя устранить.
Пациент должен употреблять достаточное количество жидкости ( см инструкцию по применению цисплатина).
Может быть необходимо проведение терапии, направленной на лечение анемии и диареи.
Применяемые дозы препарата Тейсуно.
Таблица 1.
Стандартные и сниженные дозы препарата Тейсуно и цисплатина.

Выбор дозы препарата Тейсуно.
Таблица 2.
Расчет стандартной и сниженной дозы препарата Тейсуно в зависимости от величины площади поверхности тела (м2).

Коррекция дозы препарата в период лечения.
Общая информация.
Выраженность токсических проявлений, связанная с применением препарата Тейсуно, может быть уменьшена при проведении симптоматической терапии, а также при снижении дозы препарата или его кратковременной отмене. В случае появления умеренных или тяжелых симптомов токсического действия препарата пациенты должны немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
Если в связи с развитием токсических реакций лечение прервалось, пропущенную дозу препарата Тейсуно не принимают. Также препарат повторно не применяют и после рвоты.
Если доза препарата Тейсуно была снижена, впоследствии ее не повышают.
Критерии снижения дозы.
Дозу препарата Тейсуно снижают в соответствии с информацией, представленной в таблицах 1, 3, 4 и 5. В случае реакций токсичности дозы каждого из препаратов комбинированного лечения (препарата Тейсуно и цисплатин) последовательно снижают, максимум - 2 раза ( см таблицу 1). При каждом снижении доза препарата уменьшается примерно на 20-25%. Подробно информация о числе капсул препарата Тейсуно для каждого снижения дозы приведена в таблице 2. Критерии, на основании которых возможно возобновление лечения, указаны в таблице 6.
Изменение дозы препарата Тейсуно в составе комбинированного лечения с цисплатином, необходимое при возникновении токсических реакций, может осуществляться двумя способами.
·.
В период 4-недельного курса лечения.
Препарат Тейсуно пациенты принимают ежедневно с 1 по 21 день каждого курса лечения и не принимают с 22 по 28 день. Дни данного курса, когда прием препарата был пропущен из-за реакций токсичности, не повторяются.
В течение курса лечения проводят коррекцию дозы того препарата, который вызывает наблюдаемую реакцию токсичности, если такое определение возможно. Если реакция токсичности может быть вызвана применением обоих препаратов или нельзя определить взаимосвязь с одним из них, рекомендуется уменьшение дозы обоих препаратов.
·.
В начале следующего курса лечения.
Если лечение препаратом Тейсуно или цисплатином должно быть отложено на время, начало следующего курса лечения переносится до того момента, когда лечение каждым из препаратов окажется возможным или до момента, когда один из препаратов полностью отменяют.
Изменение дозы препарата Тейсуно в связи с возникновением общих токсичных реакций, за исключением случаев гематологической и нефрологической токсичности.
Таблица 3. Схема снижения дозы при развитии общих токсических реакций, не связанных с гематологической и нефрологической токсичностью.

Снижение доз препаратов при возникновении нефротоксических реакций.
Перед началом каждого курса лечения и до первого приема препарата Тейсуно в День 1 следует определить клиренс креатинина (КК).
Таблица 4. Схема снижения дозы препаратов Тейсуно и цисплатина при снижении клиренса креатинина (развитии нефротоксических реакций) в начале курса лечения.

Снижение дозы препарата Тейсуно при возникновении токсических реакций со стороны органов кроветворения.
Таблица 5.
Показатели гематологической токсичности при которых следует прекратить лечение Тейсуно.

Критерии возобновления лечения препаратом Тейсуно.
Таблица 6.
Минимальные критерии для возобновления лечения препаратом Тейсуно после его отмены вследствие токсических реакций.

Изменение дозы препарата у пациентов в особых группах.
Нарушение функции почек.
·.
У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени тяжести (КК 51-80 мл/мин) не требуется коррекции стандартной дозы препарата.
·.
У пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) рекомендованная сниженная доза 1 препарата Тейсуно составляет 20 мг/м2.
2 раза в день (по дозе тегафура).
·.
У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести (КК Применение у пожилых больных.
У пациентов 70 лет и старше не требуется проведение коррекции стандартной дозы.
При нарушениях функции печени.
У пациентов с нарушениями функции печени не требуется проведение коррекции стандартной дозы ( см раздел «Фармакокинетика»).
Этнические особенности.
У пациентов азиатского происхождения коррекция стандартной дозы препарата не требуется ( см раздел «Фармакокинетика»).
У детей.
Эффективность и безопасность применения препарата Тейсуно у детей до 18 лет не изучены.

Побочные эффекты

Характеристика профиля безопасности.
Среди 593 пациентов, получавших препарат Тейсуно в комбинации с цисплатином, наиболее часто наблюдались следующие тяжелые побочные реакции (3 степени тяжести с частотой не менее 10%): нейтропения, анемия и повышенная утомляемость.
Перечень побочных реакций.
Частота побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, Системно- органный класс Очень часто Часто Нечасто Редко/ Очень редко Инфекционные и паразитарные заболевания септический шок, сепсис, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, острый пиелонефрит, инфекции мочевыводящих путей, инфекции и кандидоз полости рта, герпетические поражения слизистой оболочки полости рта, паронихии, фурункулез Доброкачественные, злокачественные и недиагностированные новообразования (включая кисты и полипы) кровотечения из опухоли, выраженный болевой синдром Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы нейтропения. лейкопения, анемия, тромбоцитопения фебрильная нейтропения, лимфопения панцитопения, увеличение протромбинового времени, увеличение МНО (Международного Нормализованного Отношения), гипопротромбинемия, укорочение протромбинового времени, гранулоцитоз, лейкоцитоз, эозинофилия, лимфоцитоз, снижение и повышение числа моноцитов, тромбоцитемия синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС‑синдром) Со стороны иммунной системы реакции гиперчувствитель-ности Со стороны эндокринной системы кровоизлияние в надпочечник Со стороны обмена веществ и питания анорексия обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипомагниемия, гипоальбуминемия, гиперкалиемия гипергликемия, повышение активности щелочной фосфаты, лактатдегидрогеназы, гипофосфатемия, гипермагниемия, подагра, гипопротеинемия, гиперглобулинемия, гиперлипидемия, снижение потребления пищи Нарушения психики бессонница спутанность сознания, двигательное беспокойство, расстройство личности, галлюцинации, депрессия, тревожность, снижение либидо, импотенция Со стороны нервной системы периферическая нейропатия, парестезия, гиперстезия, полинейропатия, нейротоксичность, дизестезия головокружение, головная боль, извращение вкуса острые нарушения мозгового кровообращения, кровоизлияние в мозг, цереброваскулярные нарушения, судороги, ишемический инсульт, обморок, гемипарез, афазия, атаксия, энцефалопатия, вызванная метаболическими нарушениями, потеря сознания, неврит слухового нерва, снижение памяти, нарушение равновесия, сонливость, тремор, утрата вкусовой чувствительности, извращение обоняния, ощущение жжен