Бета-адреномиметики в комбинациях
R03AL08 Вилантерол, умеклидиния бромид и флутиказона фуроат.
При температуре ниже 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
2 года.
После вскрытия алюминиевого контейнера - 6 нед.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Www.rxlist.com, 2022.
Вилантерол (в виде трифенатата) - белый порошок, практически нерастворимый в воде. Молекулярная масса 774,8 Да.
Умеклидиния бромид - белый порошок, слабо растворим в воде. Молекулярная масса 508,5 Да.
Флутиказона фуроат - белый порошок, практически нерастворимый в воде. Молекулярная масса 538,6 Да.
Механизм действия.
Механизмы действия описаны ниже для вилантерола, умеклидиния бромида и флутиказона фуроата по отдельности. Эти вещества являются представителями трех различных классов ЛС (бета-адреномиметик длительного действия, антихолинергическое средство и ГКС), каждый из которых оказывает различное влияние на клинические и физиологические показатели.
Вилантерол.
Вилантерол - бета-адреномиметик длительного действия. Тесты in vitro >in vitro показали, что функциональная селективность вилантерола аналогична салметеролу. Клиническая значимость этого эффекта in vitro >in vitro неизвестна. Хотя бета2-адренорецепторы являются преобладающими адренергическими рецепторами в гладкой мускулатуре бронхов, а бета1-адренорецепторы являются преобладающими рецепторами в сердце, у человека в сердце также имеются бета2-адренорецепторы, составляющие от 10 до 50% от общего количества бета-адренергических рецепторов. Точная функция этих рецепторов не установлена, но они повышают вероятность того, что даже высокоселективные бета2-агонисты могут оказывать действие на сердце. Фармакологические эффекты агонистов бета2-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере частично объясняются стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в цАМФ. Повышенный уровень цАМФ вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов и ингибирование высвобождения медиаторов немедленной гиперчувствительности из клеток, особенно из тучных.
Флутиказона фуроат.
Флутиказона фуроат - синтетический трифторированный ГКС, обладающий противовоспалительной активностью. Было показано, что флутиказона фуроат in vitro >in vitro проявляет сродство к глюкокортикоидному рецептору человека, которое примерно в 29,9 раза превышает сродство дексаметазона и в 1,7 раза превышает сродство флутиказона пропионата. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Точный механизм, посредством которого флутиказона фуроат влияет на симптомы ХОБЛ и астмы, неизвестен. Воспаление является важным компонентом в патогенезе ХОБЛ и астмы. Было показано, что ГКС оказывают широкий спектр действия на различные типы клеток (например, тучные клетки, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторы (например, гистамин, эйкозаноиды, ЛТ, цитокины), участвующие в воспалении. Специфические эффекты флутиказона фуроата, продемонстрированные в моделях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo, включали активацию элемента глюкокортикоидного ответа, ингибирование провоспалительных факторов транскрипции, таких как NF-kB, и ингибирование эозинофилии в легких у сенсибилизированных крыс. Эти противовоспалительные действия ГКС могут способствовать их эффективности.
Умеклидиния бромид.
Умеклидиния бромид является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия, который относится к антихолинергическим средствам. Он обладает сходным сродством к подтипам мускариновых рецепторов от M1 до M5. В дыхательных путях он проявляет фармакологические эффекты за счет ингибирования рецептора М3 в гладкой мускулатуре, что приводит к бронходилатации. Конкурентная и обратимая природа антагонизма была показана в отношении рецепторов человеческого и животного происхождения и изолированных органов. В доклинических исследованиях in vitro >in vitro, а также in vivo >in vivo профилактика бронхоконстриктивных эффектов, вызываемых метахолином и ацетилхолином, зависела от дозы и длилась более 24 Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Бронходилатация после вдыхания умеклидиния бромида является преимущественно локальноспецифическим эффектом.
Фармакодинамика.
Электрофизиология сердца.
Влияние умеклидиния бромида и вилантерола на сердечный ритм у пациентов с диагнозом ХОБЛ оценивали с использованием 24-часового холтеровского мониторирования в 6- и 12-месячных исследованиях. В этих исследованиях 53 пациента получали умеклидиния бромид и вилантерол в дозах 62,5 и 25 мкг, 281 пациент получал умеклидиния бромид и вилантерол в дозах 125 и 25 мкг и 182 пациента получали плацебо. Никаких клинически значимых воздействий на сердечный ритм не наблюдалось. Сердечно-сосудистые эффекты при применении комбинаций флутиказона фуроат + вилантерол и умеклидиния бромид + вилантерол у здоровых добровольцев представлены ниже.
Комбинация флутиказона фуроат + вилантерол.
Здоровые добровольцы. Удлинение интервала QTc изучалось в двойном слепом плацебо-контролируемом и с положительным контролем перекрестном исследовании с участием 85 здоровых добровольцев при многократном введении препарата. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в QTcF п со сравнению плацебо составила после коррекции исходного уровня 4,9 (7,5) и 9,6 (12,2) мс и наблюдалась через 30 мин после применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозах 200+25 и 800+100 мкг соответственно. Также наблюдалось дозозависимое увеличение ЧСС. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в ЧСС по сравнению с плацебо составила после коррекции исходного уровня 7,8 (9,4) и 17,1 (18,7) уд./мин и наблюдалась через 10 мин после применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозах 200+25 и 800+100 мкг (в 8 и 4 раза больше рекомендуемой дозы) соответственно.
Комбинация умеклидиния бромид + вилантерол.
Здоровые добровольцы. Удлинение интервала QTc изучалось в двойном слепом плацебо-контролируемом и с положительным контролем перекрестном исследовании с участием 86 здоровых добровольцев при многократном введении. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в QTcF по сравнению с плацебо составила после коррекции исходного уровня 4,6 (7,1) и 8,2 (10,7) мс при применении комбинации умеклидиния бромид + вилантерол в дозах 125+25 и 500+100 мкг (в 8 и 4 раза больше рекомендуемой дозы) соответственно. Также наблюдалось дозозависимое увеличение ЧСС. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в ЧСС по сравнению с плацебо составила после коррекции исходного уровня 8,8 (10,5) и 20,5 (22,3) уд./мин и наблюдалась через 10 мин после применения комбинации умеклидиния бромид + вилантерол в дозах 125+25 и 500+100 мкг соответственно.
Влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось.
Здоровые добровольцы. Вдыхание флутиказона фуроата в повторных дозах до 400 мкг не было связано со статистически значимым снижением уровня кортизола в сыворотке крови или моче у здоровых добровольцев. Снижение уровня кортизола в сыворотке крови и моче наблюдалось при воздействии флутиказона фуроата, в дозах, в несколько раз превышающих терапевтическую.
Пациенты с ХОБЛ. В исследовании с участием пациентов с ХОБЛ применение комбинации флутиказона фуроат (50, 100 или 200 мкг) + вилантерол (25 мкг), вилантерола в дозе 25 мкг или флутиказона фуроата в дозе 100 или 200 мкг в течение 6 мес не влияло на 24-часовую экскрецию кортизола с мочой. Отдельное исследование с участием пациентов с ХОБЛ не продемонстрировало влияния на уровень кортизола в сыворотке крови после 28 дней применения комбинации флутиказона фуроат (50, 100 или 200 мкг) + вилантерол (25 мкг).
Пациенты с астмой. Рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами с участием 185 пациентов с астмой не показало различий между ежедневным применением комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозах 100+25 или 200+25 мкг по сравнению с плацебо по средневзвешенному значению уровня кортизола в сыворотке крови (0-24 ч), AUC кортизола в сыворотке крови (0-24) и 24-часовым уровнем кортизола в моче после 6 нед лечения, в то время как применение преднизолона, назначаемого в дозе 10 мг 1 раз в день в течение 7 дней, приводило к значительному снижению уровня кортизола.
Фармакокинетика.
Линейная фармакокинетика наблюдалась для флутиказона фуроата (в диапазоне доз 200-800 мкг), умеклидиния бромида (в диапазоне доз 62,5-500 мкг) и вилантерола (в диапазоне доз 25-100 мкг). Фармакокинетика комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат сопоставима с фармакокинетикой флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола при применении в виде комбинаций флутиказона фуроат + вилантерол или умеклидиния бромид + вилантерол. Системный уровень (Cmax и AUC0-24) флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола после применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) по данным, полученным в трех исследованиях с участием пациентов с ХОБЛ (n=821), находилcя в пределах значений, наблюдаемых после применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в сочетании с умеклидиния бромидом, вводимых через 2 ингалятора, двойной комбинации флутиказона фуроат + вилантерол и умеклидиния бромид + вилантерол и флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола в качестве монотерапии.
Системный уровень (Cmax и AUC0-24) флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола после применения в виде комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 или 25+62,5+200 мкг), определенный при популяционном фармакокинетическом исследовании у пациентов с астмой (1265 пациентов в группе получавших флутиказона фуроат, 634 - умеклидиния бромида и 1263 - вилантерол), находился в пределах, которые наблюдались после применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол по сравнению с применением флутиказона фуроата в дозе 100 и 200 мкг; системная экспозиция умеклидиния бромида (62,5 мкг) после применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 или 25+62,5+200 мкг) находилась в пределах, которые наблюдались после его применения в той же дозе в качестве монотерапии.
Фармакокинетика отдельных компонентов комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат представлена ниже. Уровни флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола в плазме крови не являются предикторами терапевтического эффекта.
Абсорбция.
Вилантерол. После ингаляционного введения здоровым добровольцам maxCmax вилантерола достигалась через 5-15 мин. Вилантерол после ингаляции в основном всасывался из легких при незначительной пероральной абсорбции. После повторных доз вилантерола равновесное состояние достигалось в течение 14 дней с кумуляцией до 1,7 раза.
Умеклидиния бромид. После ингаляционного введения умеклидиния бромида здоровым добровольцам maxCmax достигалась через 5-15 мин. Умеклидиния бромид после ингаляции в основном всасывался из легких при минимальном вкладе пероральной абсорбции. После повторных доз умеклидиния бромид равновесное состояние достигалось в течение 14 дней с кумуляцией до 1,8 раза.
Флутиказона фуроат. После ингаляционного введения maxCmax флутиказона фуроата достигалась в течение 0,5-1 Абсолютная биодоступность флутиказона фуроата при ингаляционном введении составляла 15,2%, главным образом за счет абсорбции вдыхаемой части дозы, доставленной в легкие. Пероральная биодоступность проглоченной части дозы низкая (примерно 1,3%) из-за интенсивного метаболизма при первом прохождении. После повторных доз равновесное состояние достигалось в течение 6 дней с кумуляцией до 2,6 раза.
Распределение.
Вилантерол. После в/в введения здоровым добровольцам средний ssVss составлял 165 л. Связывание с белками плазмы крови in vitro составляло в среднем 94%.
Умеклидиния бромид. После в/в введения здоровым добровольцам средний dVd составил 86 л. Связывание с белками плазмы крови in vitro >in vitro составляло в среднем 89%.
Флутиказона фуроат. После в/в введения здоровым добровольцам средний ssVss составлял 661 л. Связывание флутиказона фуроата с белками плазмы крови человека было высоким (>99%).
Метаболизм.
Вилантерол. Данные in vitro >in vitro показали, что вилантерол метаболизируется главным образом с участием сYP3A4 и является субстратом для транспортера P-gp. Вилантерол метаболизируется до ряда метаболитов со значительно сниженной бета1- и бета2-агонистической активностью.
Умеклидиния бромид. Данные in vitro >in vitro показали, что умеклидиния бромид в основном метаболизируется с участием сYP2D6 и является субстратом для P-gp. Основными путями метаболизма умеклидиния бромида являются окислительные процессы (гидроксилирование, О-деалкилирование) с последующей конъюгацией (например, с глюкуроновой кислотой), в результате чего образуется ряд метаболитов либо со сниженной, либо с неустановленной фармакологической активностью. Системное воздействие метаболитов незначительно.
Флутиказона фуроат. Флутиказона фуроат выводится из системного кровотока главным образом путем метаболизма в печени с участием сYP3A4 до метаболитов со значительно сниженной кортикостероидной активностью. In vivo не выявлено доказательств отщепления фуроатной части, приводящего к образованию флутиказона.
Выведение.
Вилантерол. Эффективный 1/2T1/2 вилантерола, определенный при ингаляционном введении нескольких доз, составляет 11 После перорального приема меченного радиоактивным изотопом вилантерола определение массового баланса показало, что 70% радиоактивной метки присутствует в моче и 30% - в кале.
Умеклидиния бромид. Эффективный 1/2T1/2 после приема внутрь 1 раз в день составляет 11 После в/в введения меченного радиоактивным изотопом умеклидиния бромида определение баланса массы показало, что 58% радиоактивной метки содержится в кале и 22% - в моче. После перорального введения здоровым добровольцам мужского пола радиоактивная метка, обнаруженная в кале, составила 92% от общей дозы, а в моче - Флутиказона фуроат. 1/2T1/2 из плазмы крови после ингаляционного введения повторных доз составлял в среднем 24 После в/в введения меченного радиоактивным изотопом флутиказона фуроата определение массового баланса показало, что 90% радиоактивной метки содержится в кале и 2% - в моче. После перорального приема радиоактивная метка, обнаруженная в кале, составила почти 100% от общей дозы, а в моче - примерно 1% от общей дозы.
Особые группы пациентов.
На основе популяционных фармакокинетических анализов, при ХОБЛ и астме ни одна из оцененных ковариат (возраст, раса, пол) не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику флутиказона фуроата, умеклидиния бромида или вилантерола при применении в виде комбинации.
Раса или этническая принадлежность. AUC0-24 вдыхаемого флутиказона фуроата было примерно на 30% выше у пациентов с ХОБЛ восточноазиатского происхождения (n=113) по сравнению с представителями европеоидной расы. Однако ожидается, что такое более высокое воздействие не окажет клинически значимого влияния на уровень кортизола в сыворотке крови или моче или эффективность применения флутиказона фуроата в этих группах. У пациентов из Восточной Азии с астмой (японцы, выходцы из Восточной и Юго-Восточной Азии) (n=92) раса не влияла на фармакокинетику флутиказона фуроата.
Раса не влияла на фармакокинетику умеклидиния бромида у пациентов с ХОБЛ или астмой.
Не выявлено влияния расы на фармакокинетику вилантерола у пациентов с ХОБЛ. У пациентов монголоидной расы с астмой (японцы, выходцы из Восточной и Юго-Восточной Азии) (n=92) значения ssCss вилантерола были примерно в 3 раза выше. Однако предполагается, что более высокое системное воздействие не окажет клинически значимого влияния на ЧСС.
Печеночная недостаточность. После повторных доз комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (200+25, 100+12,5 мкг в группе с тяжелыми нарушениями) в течение 7 дней наблюдалось увеличение AUC на 34, 83 и 75% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, получавших комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол в дозе 200+25 мкг, средний уровень кортизола в сыворотке крови (0-24) был снижен на 34% (90% ДИ: 11; 51%) по сравнению со здоровыми субъектами. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, получавших эту комбинацию в дозе 100+12,5 мкг, средний уровень кортизола в сыворотке крови (0-24) был повышен на 14% (90% ДИ: −16; 55%) по сравнению со здоровыми субъектами. Пациенты с заболеваниями печени средней и тяжелой степени должны находиться под пристальным наблюдением.
Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику умеклидиния бромида оценивали у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Не выявлено доказательств увеличения системного воздействия умеклидиния бромида (Cmax и AUC) и признаков изменения степени его связывания с белками у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Комбинация вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат не оценивалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Нарушение функции печени не оказывало влияния на системную экспозицию вилантерола (Cmax и AUCss на 7-й день) после введения повторных доз комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозе 200+25 мкг (100+12,5 мкг в группе с тяжелыми нарушениями) в течение 7 дней. Не выявлено дополнительных клинически значимых эффектов применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол на ЧСС или содержание калия в сыворотке крови у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (содержание вилантерола 25 мкг) или с тяжелой печеночной недостаточностью (содержание вилантерола 12,5 мкг) по сравнению со здоровыми добровольцами.
Нарушение функции почек. Системное воздействие флутиказона фуроата не увеличивалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми людьми. Не выявлено доказательств более выраженных системных эффектов, связанных с ГКС (оцениваемых по уровню кортизола в сыворотке крови), у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами.
Фармакокинетика умеклидиния бромида была оценена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина max и AUC) и признаков изменения степени его связывания с белками у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми людьми.
AUCss вилантерола была на 56% выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми людьми. Не выявлено доказательств более выраженных системных эффектов, связанных с его применением (оценка по ЧСС и содержанию калия в сыворотке крови), у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами.
Исследования лекарственного взаимодействия.
Исследования лекарственного взаимодействия комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат и других ЛС не проводилось. Приведенная ниже информация получена из исследований, проведенных с применением умеклидиния бромида, комбинации флутиказона фуроат + вилантерол или умеклидиния бромид + вилантерол. Способность флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола ингибировать или индуцировать метаболические ферменты и транспортные системы незначительна при низких дозах ингаляции.
Ингибиторы сYP3А4.
Экспозиция (AUC) флутиказона фуроата и вилантерола была на 36 и 65% выше при одновременном применении с кетоконазолом в дозе 400 мг по сравнению с плацебо. Увеличение экспозиции флутиказона фуроата было связано со снижением средневзвешенного уровня кортизола в сыворотке крови на 27% (0-24). Увеличение экспозиции вилантерола не было связано с увеличением системных эффектов, ассоциированных с бета-агонистами, в отношении ЧСС или содержание калия в крови.
CYP2D6.
Метаболизм умеклидиния бромида in vitro >in vitro опосредуется главным образом сYP2D6. Однако не наблюдалось клинически значимой разницы в системном воздействии умеклидиния бромида (500 мкг, доза в 8 раз превышающая терапевтическую) после повторной ежедневной ингаляционной дозы для нормальных (сверхбыстрых, интенсивных и промежуточных метаболизаторов) и субъектов с низким уровнем метаболизма сYP2D6.
Ингибиторы P-gp.
Флутиказона фуроат, умеклидиния бромид и вилантерол являются субстратами P-gp. Одновременное применение повторных доз (240 мг 1 раз в день) верапамила (умеренный ингибитор сYP3A4 и ингибитор P-gp) не влияло на maxCmax или AUC вилантерола у здоровых добровольцев. Исследования лекарственного взаимодействия специфического ингибитора P-gp и флутиказона фуроата не проводились. Влияние верапамила (умеренный ингибитор P-gp, 240 мг 1 раз в день) на фармакокинетику умеклидиния бромида в равновесном состоянии оценивали у здоровых людей. Не наблюдалось влияния на maxCmax умеклидиния бромида, однако отмечалось увеличение AUC примерно в 1,4 раза.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на репродуктивную функцию.
Комбинация вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат.
Исследования канцерогенности, мутагенности или влияния на фертильность с применением комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат не проводились, однако доступны результаты исследований для отдельных компонентов этой комбинации, которые приведены ниже.
Вилантерол.
В 2-летнем исследовании канцерогенности на мышах вилантерол вызывал статистически значимое увеличение количества тубулостромальных аденом яичников у самок при ингаляционной дозе 29500 мкг/кг/день (примерно в 9920 раз больше МРДЧ для взрослых на основе AUC). Не наблюдалось увеличения количества опухолей при ингаляционной дозе 615 мкг/кг/сут (примерно в 370 раз больше МРДЧ для взрослых на основе AUC).
В 2-летнем исследовании канцерогенности на крысах вилантерол вызывал статистически значимое увеличение количества мезовариальных лейомиом у самок и сокращение латентности опухолей гипофиза при ингаляционных дозах, превышающих или равных 84,4 мкг/кг/день (примерно в 25 раз выше МРДЧ для взрослых на основе AUC). Не наблюдалось развития опухолей при ингаляционной дозе 10,5 мкг/кг/сут (приблизительно равной МРДЧ для взрослых на основе AUC). Эти результаты исследования возникновения опухолей у грызунов аналогичны тем, о которых сообщалось ранее для других агонистов бета-адренорецепторов. Значение этих результатов при применении у человекома неизвестно.
Вилантерол показал отрицательный результат в следующих анализах генотоксичности: тест Эймса in vitro >in vitro, микроядерный тест в клетках костного мозга крысы in vivo >in vivo, анализ внепланового синтеза ДНК крысы in vivo >in vivo и анализ клеток эмбрионов сирийского хомяка in vitro >in vitro. Вилантерол дал неоднозначный результат в анализе лимфомы мыши in vitro >in vitro.
У самцов и самок крыс не наблюдалось признаков нарушения фертильности при вдыхании вилантерола в дозах до 31500 и 37100 мкг/кг/сут соответственно (обе дозы примерно в 4090 раз превышают МРДЧ на основе AUC).
Умеклидиния бромид.
Умеклидиния бромид не вызывал связанного с применением ЛС увеличения частоты возникновения опухолей в 2-летних исследованиях ингаляции у крыс и мышей при ингаляционных дозах до 137 и 295/200 мкг/кг/сут (самцы/самки) соответственно (примерно в 17 и 20/20 раз соответственно превышают МРДЧ для взрослых на основе AUC).
Умеклидиния бромид дал отрицательный результат в следующих анализах генотоксичности: анализ Эймса in vitro >in vitro, анализ лимфомы мыши in vitro >in vitro и анализ микроядер в клетках костного мозга крысы in vivo >in vivo.
У самцов и самок крыс не наблюдалось признаков нарушения фертильности при п/к введении доз до 180 мкг/кг/сут и при ингаляционных дозах до 294 мкг/кг/сут соответственно (примерно в 60 и 40 раз соответственно превышают МРДЧ для взрослых на основе AUC).
Флутиказона фуроат.
Флутиказона фуроат не вызывал связанного с применением ЛС увеличения частоты возникновения опухолей в 2-летних исследованиях ингаляции у крыс и мышей при дозах до 9 и 19 мкг/кг/сут соответственно (примерно 0,5 МРДЧ в 200 мкг для взрослых в расчете на площадь поверхности тела).
Флутиказона фуроат не индуцировал генных мутаций у бактерий или хромосомные повреждения в тесте на мутацию клеток млекопитающих в клетках лимфомы мыши L5178Y in vitro. Также не было обнаружено доказательств генотоксичности в микроядерном тесте in vivo >in vivo у крыс.
У самцов и самок крыс не наблюдалось признаков нарушения фертильности при вдыхании флутиказона фуроата в дозах до 29 и 91 мкг/кг/сут соответственно (примерно в 3 и 8 раз соответственно выше МРДЧ в 200 мкг для взрослых на основе AUC).
Клинические исследования.
ХОБЛ.
Клиническая эффективность комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат была оценена в 3 клинических исследованиях с участием пациентов с ХОБЛ, включая хронический бронхит и/или эмфизему: исследование 1 (NCT01957163), исследование 2 (NCT02119286) и исследование 3 (NCT02164513).
Исследования 1 и 2 были многоцентровыми рандомизированными двойными слепыми 12-недельными с параллельными группами. В этих исследованиях в общей сложности 412 пациентов получали одновременно умеклидиния бромид в дозе 62,5 мкг и комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол в дозе 100+25 мкг или комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид +флутиказона фуроат.
Сравнительные данные in vitro >in vitro (доставка ЛС и аэродинамическое распределение частиц по размерам) подтверждают правомерность исследования по совместному применению умеклидиния бромида в дозе 62,5 мкг и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозе 100+25 мкг. Эти данные продемонстрировали отсутствие фармацевтического взаимодействия и показали, что каждый компонент комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат доставлялся сопоставимым образом независимо от того, вводился ли он через один ингалятор или из отдельных ингаляторов.
Демографические данные популяции в исследованиях 1 и 2 были следующими: средний возраст 64 года, 92% были представителями европеоидной расы, 66% мужчины и средний стаж курения 48 лет, при этом 50% были идентифицированы как курильщики в настоящем. При скрининге средний прогнозируемый процент ОФВ1 после бронходилатации составлял 46% (диапазон от 14 до 76%), среднее соотношение ОФВ1/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) после бронходилатации - 0,48 (диапазон от 0,21 до 0,70), а средняя доля обратимости обструкции - 13% (диапазон от −24 до 86%).
Исследование 3 представляло собой рандомизированное многоцентровое двойное слепое 52-недельное исследование с параллельными группами, в котором сравнивали клиническую эффективность комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) и комбинаций с фиксированными дозами флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 мкг) и умеклидиния бромид + вилантерол (62,5+25 мкг). В общей сложности 10355 пациентов с ХОБЛ, имевшие одно или более умеренное или тяжелое обострение в анамнезе за предыдущие 12 мес, были рандомизированы (2:2:1) на получение комбинаций вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат, флутиказона фуроат + вилантерол или умеклидиния бромид + вилантерола 1 раз в день.
Демографические данные популяции в исследовании 3 по всем видам лечения были следующими: средний возраст 65 лет, 77% были представителями европеоидной расы, 66% мужчины и средний стаж курения 46,6 года, при этом 35% были идентифицированы как курильщики в настоящем. На момент начала исследования наиболее распространенными ЛС для лечения ХОБЛ были ингаляционный ГКС + антихолинергическое средство + бета-адреномиметик длительного действия (34%), ингаляционный ГКС + бета-адреномиметик длительного действия (26%), антихолинергическое средство + бета-адреномиметик длительного действия (8%) и антихолинергические средства (7%); средний прогнозируемый процент ОФВ1 после бронходилатации составлял 46% (стандартное отклонение 15%), среднее соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ после бронходилатации - 0,47 (стандартное отклонение 0,12), а средняя доля обратимости обструкции - 10% (диапазон от −59 до 125%).
Функция легких.
В исследованиях 1 и 2 первичной конечной точкой было изменение по сравнению с исходным уровнем минимального (до применения препарата) ОФВ1 на 85-й день (определяется как среднее значение ОФВ1, полученное через 23 и 24 ч после предыдущей дозы на 84-й день). В обоих исследованиях совместное применение умеклидиния бромид и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол продемонстрировало статистически значимое увеличение по сравнению с применением плацебо и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол, аналогичные результаты были продемонстрированы для вторичной конечной точки средневзвешенного ОФВ1 (0-6 ч введения препарата) на 84-й день (таблица 1).
Таблица 1.
Изменение геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов, по сравнению с исходным уровнем минимального ОФВ1 и средневзвешенного значение ОФВ1 (0-6 ч) на 12-й нед (дни 84/85).
| Лечение | n | Минимальный ОФВ11, мл (отличие от) | Средневзвешенное значение ОФВ1 (0-6 ч)2, мл (отличие от) |
| Плацебо и комбинация флутиказона фуроат + вилантерол, 100+25 мкг (95% ДИ) | |||
| Исследование 1 | |||
| Умеклидиния бромид, 62,5 мкг и комбинация флутиказона фуроат + вилантерол, 100+25 мкг | 206 | 124 (93, 154) | 153 (118, 187) |
| Исследование 2 | |||
| Умеклидиния бромид 62,5 мкг+ флутиказона фуроат/вилантерол 100/25 мкг | 206 | 122 (91, 152) | 147 (114, 179) |
1 На 85-й день.
2 На 84-й день.
Более высокие значения ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем с течением времени были выявлены в группе получавших умеклидиния бромид и комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол по сравнению с получавшими плацебо и комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол, начиная с 15 мин после применения на 1-й день.
В исследовании 3 применение комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) продемонстрировало статистически значимое улучшение функции легких (среднее изменение минимального значения ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем на 52-й нед) по сравнению с комбинациями флутиказона фуроат + вилантерол и умеклидиния бромид + вилантерол. Среднее изменение минимального ОФВ1 (перед введением дозы) на 52-й нед от исходного уровня для комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат составило 97 мл по сравнению с комбинацией флутиказона фуроат + вилантерол (95% ДИ: 85, 109; p1) при применении комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат по сравнению с применением комбинаций флутиказона фуроат + вилантерол и умеклидиния бромид + вилантерол наблюдалось во всех временных точках в течение 52-недельного исследования.
Обострение болезни.
В исследовании 3 первичной конечной точкой была годовая частота развития умеренных и тяжелых обострений во время лечения у пациентов с ХОБЛ, получавших комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) по сравнению с применением комбинаций флутиказона фуроат + вилантеролом и умеклидиния бромид + вилантерол. Обострения определялись как ухудшение двух или более основных симптомов (одышка, объем и гнойность мокроты) или ухудшение любого одного основного симптома вместе с любым одним из следующих второстепенных симптомов: боль в горле, простуда (выделения из носа и/или заложенность носа), лихорадка без других причин и усиление кашля или свистящего дыхания в течение по крайней мере 2 дней подряд. Обострение считалось средней тяжести, если требовалось лечение системными ГКС и/или антибиотиками, и тяжелым, если приводило к госпитализации или летальному исходу. Применение комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат статистически значимо снизило ежегодную частоту развития обострений средней и тяжелой степени во время лечения на 15% по сравнению с получением комбинации флутиказона фуроат + вилантеролом и на 25% по сравнению с комбинацией умеклидиния бромид + вилантерол (таблица 2).
Таблица 2.
Частота умеренных и тяжелых обострений ХОБЛ (исследование 3)1.
| n | Среднегодовой показатель, обострение/год | Соотношение частоты обострений по сравнению с компаратором (95% ДИ) | Снижение частоты обострений, % (95% ДИ) | Значение p | |
| Вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат | 4145 | 0,91 | − | − | − |
| Флутиказона фуроат + вилантерол, 100+25 мкг | 4133 | 1,07 | 0,85 (0,8; 0,9) | 15 (10, 20) | |
| Умеклидиния бромид + вилантерол, 62,5+25 мкг | 2069 | 1,21 | 0,75 (0,7; 0,81) | 25 (19, 30) |
1 Анализы во время лечения исключали данные об обострениях, собранные после прекращения исследования.
Применение комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат статистически значимо снижало риск развития обострения ХОБЛ средней и тяжелой степени, измеряемый по времени до первого обострения, по сравнению с комбинациями флутиказона фуроат + вилантерол (14,8%; 95% ДИ: 9,3; 19,9; pКачество жизни, связанное со здоровьем.
Во всех 3 исследованиях качество жизни, связанное со здоровьем, оценивалось с использованием респираторного опросника госпиталя Святого Георгия (SGRQ-C) для пациентов с ХОБЛ, сокращенной версии для конкретного заболевания. Результаты были преобразованы в данные по SGRQ для целей отчетности. В исследовании 1 частота ответов на лечение на 12-й нед (определяется как снижение количества баллов по сравнению с исходным уровнем на 4 или более) составила 40% для совместного применения умеклидиния бромида и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол против 35% для применения плацебо и комбинации флутиказона фуроат + вилантерола (ОР 1,2; 95% ДИ: 0,8; 1,8). В исследовании 2 частота ответов на лечение на 12-й нед составила 35% для совместного применения умеклидиния бромида и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол против 21% для применения плацебо и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (ОР 2; 95% ДИ: 1,3; 3,1). В исследовании 3 частота ответов на лечение на 52-й нед была статистически значимо выше у пациентов, получавших комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (42%), по сравнению с комбинациями флутиказона фуроат + вилантерол (34%; ОР 1,41; 95% ДИ: 1,29; 1,55; pДругие конечные точки.
В исследованиях 1 и 2 пациенты, получавшие сочетание умеклидиния бромид и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол, в среднем использовали меньше купирующих заболевание препаратов по сравнению с получавшими плацебо и комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол в течение 1-12 нед. В исследовании 3 пациенты, получавшие комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат, в среднем использовали меньше купирующих заболевание препаратов (среднее количество применений в день и доля 24-часовых периодов без этих средств) по сравнению с получавшими комбинации флутиказона фуроат + вилантерол или умеклидиния бромид + вилантерол в течение 52-недельного исследования.
Астма.
Безопасность и эффективность применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат оценивали у 2436 пациентов в рандомизированном двойном слепом с параллельными группами кон
В этой статье мы подробно разберем, из чего формируется цена на УВТ и как выбрать клинику для получения качественной медицинской помощи.
Ударно-волновая терапия (УВТ) завоевала популярность как эффективный неинвазивный метод лечения различных заболеваний опорно-двигательного аппарата. Однако, как и любой медицинский процедуре, ей присущ ряд ограничений. В этой статье мы подробно разберем абсолютные и относительные противопоказания к УВТ, объясним, почему в некоторых случаях терапия может причинить вред, и как специалисты оценивают риски.
Ценность МРТ лимфоузлов брюшной полости заключается в отсутствии рентгеновского излучения и возможности дифференцировать метастазы и неповрежденные ткани узлов, что иногда не способна сделать компьютерная томография. Современные аппараты МРТ позволяют верифицировать образования узлов диаметров свыше 3 мм, выявлять лимфоузлы, которые расположены рядом с крупным сосудов, а также диагностировать вторичные опухоли минимальных размеров.
Компрессионно-ишемическая невропатия представляет собой патологическое состояние нервной системы, возникающее вследствие сдавления нервного ствола окружающими тканями или сосудистыми структурами. Данное заболевание характеризуется болевым синдромом, нарушением чувствительности и двигательной функции пораженной области.
