Валраксет

Другие названия и синонимы

Valraxet.

Действующие вещества

• Валсартан + Розувастатин
• Валсартан
• Розувастатин

Фармакологическая группа

Гиполипидемические средства в комбинациях

Аналоги по действию

• Реддистатин [Розувастатин]
• Роксера [Розувастатин]
• Сувардио [Розувастатин]
• Розистарк [Розувастатин]

ATX код

C10BX10 Валсартан и розувастатин.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Список литературы

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2020.

Характеристика вещества

Комбинация АРА II и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы .

Фармакодинамика

Фармакодинамика.
Валсартан.
Валсартан - селективный АРА II для приема внутрь. Избирательно блокирует рецепторы подтипа AT1, которые отвечают за действие ангиотензина II. Следствием блокады AT1-рецепторов является повышение концентрации в плазме крови ангиотензина II, который может стимулировать незаблокированные рецепторы подтипа АТ2, что предположительно регулирует эффекты AT1-рецепторов. Валсартан не обладает агонистической активностью в отношении AT1-рецепторов. Его сродство к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ2. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции функций ССС. Валсартан не ингибирует АПФ, известный также как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. В связи с отсутствием влияния на АПФ, не потенцируются эффекты брадикинина и субстанции Р, поэтому при приеме АРА II маловероятно развитие сухого кашля. В клинических сравнительных исследованиях валсартана с ингибитором АПФ частота развития сухого кашля была значительно ниже (р Розувастатин.
Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы , фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермент А в мевалоновую кислоту - предшественник Хс. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где происходит синтез Хс и катаболизм ЛПНП.
Увеличивает число печеночных рецепторов к ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Фармакокинетика.
Всасывание.
Валсартан.
Валсартан быстро всасывается после приема внутрь, Tmах в плазме крови составляет 2-4 Средняя величина абсолютной биодоступности валсартана составляет 23%. Одновременный прием пищи уменьшает AUC на 40%, хотя, начиная примерно с 8-го часа после приема валсартана, его концентрация в плазме крови, как при приеме натощак, так и при приеме вместе с пищей одинаковая. Уменьшение AUC, тем не менее, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять независимо от приема пищи.
Розувастатин.
Tmах розувастатина в плазме крови составляет приблизительно 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность - около 20%.
Распределение.
Валсартан.
Vss валсартана после в/в введения небольшой, около 17 л, что указывает на незначительное распределение в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови (94-97%), преимущественно с альбумином.
Розувастатин.
Розувастатин преимущественно захватывается клетками печени, где в основном происходит синтез Хс и выведение Хс ЛПНП. dVd розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм.
Валсартан.
Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20% принятой дозы определяется в виде метаболитов). В плазме крови выявлены низкие концентрации гидроксильного метаболита (менее чем 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.
Розувастатин.
Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). В исследованиях in vitro >in vitro с использованием гепатоцитов человека было показано, что розувастатин является слабым субстратом сYР450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является сYP2C9. Изоферменты сYP2C19, сYP3A4, сYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами являются N-десметилрозувастатин и лактоновый метаболит. N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, в то время как лактоновый метаболит фармакологически неактивен. Более 90% фармакологической активности по ингибированию плазменной ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином.
Выведение.
Валсартан.
Валсартан выводится двухфазно: α-фаза с 1/2T1/2 менее 1 ч и β-фаза с 1/2T1/2 около 9 Валсартан выводится в основном в неизмененном виде с желчью через кишечник (около 83%) и почками (около 13%). После в/в введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ почечный - 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). Т1/2 валсартана составляет 6.
Розувастатин.
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Т1/2 из плазмы крови составляет примерно 19 ч (не изменяется при увеличении дозы). Среднее геометрическое значение плазменного клиренса составляет 50 л/ч (коэффициент вариации - 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс - транспортный белок ОАТР, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность.
Розувастатин.
Системная экспозиция розувастатина повышается пропорционально принятой дозе. Отсутствуют изменения фармакокинетических параметров после применения многократных суточных доз.
Особые группы пациентов.
Возраст и пол. Отсутствует клинически значимое влияние возраста и пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. У некоторых пациентов пожилого возраста системная экспозиция валсартана была выше, чем у пациентов более молодого возраста, что не имеет клинического значения.
Этнические группы. Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и Сmax розувастатина в плазме крови у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с пациентами европеоидной расы, у индийцев показано увеличение медианы AUC и Сmах приблизительно в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди пациентов европеоидной и негроидной рас.
Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести концентрация розувастатина или N-десметилрозувастатина в плазме крови существенно не меняется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина ss розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Как и ожидалось для валсартана, почечный клиренс которого составляет лишь около 30% от общего плазменного клиренса, корреляция между функцией почек и системной биодоступностью отсутствует. У пациентов с нарушением функции почек и сl креатинина >10 мл/мин коррекции дозы не требуется.
В настоящее время нет данных о применении розувастатина у пациентов с сl креатиниа Валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, его выведение при гемодиализе маловероятно.
Применение валсартана у детей с сl креатинина Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения системной экспозиции розувастатина. У двух пациентов с печеночной недостаточностью 8-9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение системной экспозиции, по крайней мере в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью выше 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Приблизительно 70% всосавшейся дозы валсартана выводится с желчью практически в неизмененном виде. Валсартан не подвергается заметному метаболизму. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести отмечается повышение биодоступности (по значению AUC) валсартана в 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако не наблюдается корреляции значений AUC валсартана со степенью нарушения функции печени. Применение валсартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.
Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , в тч розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 и вCRP. У носителей генотипов SLCО1B1 (ОАТР1В1) c.521СС и ABCG2 (BCRP) c.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно по сравнению с носителями генотипов SLCО1B1 с.521TT и ABCG2 c.421СС.

Показания к применению

Терапия у взрослых пациентов с артериальной гипертензией. Состояние которых адекватно контролируется одновременным приемом валсартана и розувастатина в тех же дозах. Что и в составе комбинации валсартан + розувастатин. У которых установлен высокий риск развития первого сердечно-сосудистого события (профилактика серьезных сердечно-сосудистых событий) либо имеется одно из следующих сопутствующих состояний:
- первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb);
- семейная гомозиготная гиперхолестеринемия.

Противопоказания

Розувастатин.
Заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз и повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН. Почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина Валсартан.
Одновременное применение с алискиреном и ЛС. Содержащими алискирен. У пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ 2). Одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией. Печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Билиарный цирроз и холестаз.
Комбинация валсартан + розувастатин.
Повышенная чувствительность к действующим веществам комбинации; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

Ограничения к использованию

Риск развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц в анамнезе (в тч семейном) и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 65 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (монголоидная раса - японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы); одновременное применение с фибратами; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судороги; одновременное применение с эзетимибом; стеноз аортального и/или митрального клапана; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA; состояние после трансплантации почки; гипонатриемия; диета с ограничением потребления поваренной соли; двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; гиперкалиемия; первичный гиперальдостеронизм; состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в тч диарея, рвота); наследственный ангионевротический отек, либо отек на фоне предшествующей терапии АРА II или ингибиторами АПФ; легкие (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренные (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушения функции печени небилиарного генеза без явлений холестаза (максимальная суточная доза валсартана не должна превышать 80 мг); одновременное применение с другими ЛС, ингибирующими РААС, такими как ингибиторы АПФ и ЛС, содержащие алискирен.
Не рекомендуется применять АРА II, включая валсартан (в составе комбинации валсартан + розувастатин), одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку их одновременное применение не имеет преимуществ перед монотерапией валсартаном или ингибитором АПФ в отношении показателей общей смертности.

При беременности и кормлении грудью

Применение комбинации валсартан + розувастатин при беременности и кормлении грудью противопоказано.
Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.
Поскольку Хс и вещества, синтезируемые из Хс, важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы для плода превышает пользу от применения при беременности. В исследованиях на животных были получены ограниченные признаки репродуктивной токсичности.
В случае наступления беременности в процессе терапии применение комбинации валсартан + розувастатин должно быть немедленно прекращено.
Учитывая эпидемиологические данные применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности, нельзя исключить небольшое повышение риска для плода. Несмотря на отсутствие контролируемых эпидемиологических данных о применении АРА II, подобные риски для плода могут быть характерны для данного класса ЛС.
Комбинацию валсартан + розувастатин не следует применять во время беременности, а также у женщин, планирующих беременность. При планировании беременности рекомендуется пациентку перевести на альтернативную гипотензивную терапию с учетом профиля безопасности. При подтверждении беременности комбинацию валсартан + розувастатин необходимо отменить как можно раньше, и, если возможно, также перевести на альтернативную гипотензивную терапию.
Комбинация валсартан + розувастатин противопоказана во II-III триместрах беременности, поскольку применение АРА II во II-III триместрах беременности может вызывать фетотоксические (снижение функции почек, маловодие, замедление окостенения костей черепа плода) и неонатальные (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) токсические эффекты. Если все же комбинацию валсартан + розувастатин применяли во II-III триместрах беременности, то необходимо провести УЗИ почек и костей черепа плода.
Новорожденных, матери которых принимали во время беременности АРА II, следует тщательно контролировать на предмет выявления артериальной гипотензии.
Известно, что у крыс розувастатин выделяется с молоком. Данные в отношении выделения розувастатина с грудным молоком у человека отсутствуют.
Отсутствует информация о безопасности применения валсартана во время грудного вскармливания. Не рекомендовано применение валсартана в период грудного вскармливания, при необходимости применения гипотензивной терапии пациентку следует перевести на альтернативную терапию с установленным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденного или недоношенного младенца.
Фертильность.
Применение валсартана не оказывало неблагоприятного действия на репродуктивную функцию у самцов и самок крыс в дозах до 200 мг/кг/сут при приеме внутрь. Указанная доза в 6 раз превышает максимальную рекомендуемую суточную дозу человека в пересчете на мг/м2 (из расчета 320 мг/сут при приеме внутрь и массы тела 60 кг).

Побочные эффекты

Краткий обзор профиля безопасности.
Нежелательные реакции (HP), наблюдаемые при применении розувастатина, как правило, легкие и транзиторные. В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, получавших розувастатин, были исключены по причине развития HP.
В контролируемых клинических исследованиях применения валсартана у взрослых пациентов с артериальной гипертензией общая частота развития HP сравнима с плацебо. Отсутствуют данные о зависимости частоты развития HP от дозы или продолжительности применения, а также возраста, пола или расовой принадлежности пациентов.
Ниже в табл. 1 представлен перечень HP, отмеченных при применении валсартана и розувастатина в клинических исследованиях, а также в период пострегистрационного наблюдения. НР приведены в соответствии с классификацией органов и систем MedDRA >MedDRA, частота развития HP оценивалась в соответствии с рекомендациями ВОЗ, как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, Таблица 1.
НР компонентов комбинации валсартан + розувастатин.

1 Частота встречаемости зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, артериальная гипертензия в анамнезе).
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , частота развития HP при применении розувастатина зависит от дозы.
Описание отдельных НP.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
При применении розувастатина может наблюдаться протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, выявленная с помощью тест-полосок. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или более) наблюдаются у менее 1% пациентов, получающих розувастатин в дозе 10-20 мг/сут, и у около 3% пациентов, получающих его в дозе 40 мг/сут. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или спонтанно исчезает при продолжении лечения. При обзоре данных, полученных в клинических исследованиях и при пострегистрационном наблюдении, не было выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
У пациентов, получающих лечение розувастатином, по данным клинических исследований, отмечалась низкая частота возникновения гематурии.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.
При применении розувастатина во всех дозировках и в особенности при приеме доз, превышающих 20 мг/сут, сообщалось о таких нарушениях со стороны опорно-двигательного аппарата, как миалгия, миопатия (включая миозит) и в редких случаях рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее.
Дозозависимое повышение активности КФК в плазме крови наблюдалось у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК более чем в 5 раз выше ВГН в плазме крови терапию следует приостановить.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , при применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови у небольшого числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.
При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) сообщалось о таких побочных эффектах, как сексуальная дисфункция, повышение концентрации HbA1c. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении ( см «Меры предосторожности»).
При применении розувастатина в дозе 40 мг/сут частота развития рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (в основном повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови) выше.
Дети.
В 52-недельном клиническом исследовании повышение активности КФК в плазме крови (более чем в 10 раз по сравнению с ВГН), а также нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани после физической нагрузки либо повышенной физической активности отмечались чаще у детей и подростков ( см «Меры предосторожности»). В остальном профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходным с таковым у взрослых.

Взаимодействие

Валсартан.
Двойная блокада РААС.
По данным клинических исследований, двойная блокада РААС (одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена) сопровождалась высокой частотой развития HP, таких как артериальная гипотензия, обморок, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с применением одного из средств, оказывающих влияние на РААС ( см «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).
Одновременное применение АРА II с ЛС, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 2) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
Одновременное применение не рекомендуется.
Литий. Одновременное применение с препаратами лития не рекомендуется, возможно обратимое увеличение содержания лития в плазме крови и развитие интоксикации. Поскольку недостаточно опыта одновременного применения валсартана и препаратов лития, данная комбинация не рекомендована. При необходимости одновременного применения с препаратами лития следует тщательно контролировать содержание лития в плазме крови.
Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препараты калия, калийсодержащие пищевые добавки и другие ЛС и вещества, которые могут увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин). При необходимости одновременного применения с ЛС, влияющими на содержание калия, рекомендуется контролировать содержание калия в плазме крови.
Одновременное применение с осторожностью.
НПВС, в тч селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота в дозе более 3 г/сут и неселективные НПВС. При одновременном применении АРА II с НПВС возможно ослабление антигипертензивного эффекта, увеличение риска развития нарушений функции почек и повышение содержания калия в плазме крови. Кроме того, одновременное применение АРА II и НПВС может привести к повышению риска ухудшения функции почек и содержания калия в сыворотке крови. Поэтому в начале терапии рекомендуется оценить функцию почек, а также скорректировать нарушения водноэлектролитного баланса.
Белки-переносчики. По результатам исследования in vitro >in vitro, валсартан является субстратом для печеночных белков-переносчиков ОАТР1В1/ОАТР1В3 и MRP2. Клиническое значение данного факта неизвестно. Одновременное применение ингибиторов белков-переносчиков ОАТР1В1/ОАТР1В3 (например, рифампицин, циклоспорин) и MRP2 (например, ритонавир) может увеличить системную экспозицию валсартана (Сmах и AUC). Это следует учитывать в начале и при окончании одновременного применения.
Другие ЛС. Не выявлено клинически значимого взаимодействия валсартана со следующими ЛС: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид.
Дети. У детей и подростков артериальная гипертензия часто связана с нарушением функции почек. Одновременное применение валсартана с другими ЛС, влияющими на РААС, может вызывать повышение содержания калия в плазме крови. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении таких ЛС и регулярно контролировать функцию почек и содержание калия в плазме крови у данной группы пациентов.
Розувастатин.
Влияние одновременно принимаемых ЛС на розувастатин.
Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности ОАТР1В1 и вCRP. Одновременное применение ЛС, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии.
Циклоспорин. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина в среднем в 7 раз выше значений, которые отмечаются у здоровых добровольцев. Применение розувастатина противопоказано у пациентов, получающих циклоспорин ( см «Противопоказания»). Одновременное применение с розувастатином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Ингибиторы протеазы ВИЧ. Несмотря на то, что точный механизм действия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы ВИЧ может значительно повышать экспозицию розувастатина. Одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинации двух ингибиторов протеазы ВИЧ (300 мг атазанавира и 100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев сопровождается повышением равновесных AUC и Сmах розувастатина в 3 и 7 раз соответственно. Возможность одновременного применения розувастатина и некоторых ингибиторов протеазы ВИЧ можно рассмотреть после тщательной оценки коррекции дозы розувастатина на основании ожидаемого повышения экспозиции розувастатина.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические ЛС. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению Сmах и AUC розувастатина в плазме крови в 2 раза ( см «Меры предосторожности»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно ФДВ. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (большие или эквивалентные 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии ( см «Меры предосторожности»). Одновременное применение фибратов и розувастатина в суточной дозе 30 мг противопоказано. При необходимости такого сочетания начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг/сут ( см «Противопоказания», «Меры предосторожности»).
Эзетимиб. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить ФДВ розувастатина и эзетимиба, проявляющееся увеличением риска развития HP ( см «Меры предосторожности»).
Антациды. Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и/или магния гидроксид, приводит к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и Сmах - на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого применением эритромицина.
Изоферменты сYР450. Результаты исследований in vivo >in vivo и in vitro >in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов сYР450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этой системы изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими ЛС на уровне метаболизма с участием изоферментов сYР450. Клинически значимого взаимодействия розувастатина и флуконазола (ингибитор изоферментов сYP2C9 и сYP3A4) и кетоконазола (ингибитор изоферментов сYP2A6 и сYP3A4) не отмечено.
Взаимодействие с ЛС, которое требует коррекции дозы розувастатина. Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его одновременного применения с ЛС, увеличивающими экспозицию розувастатина (табл. 2). Если ожидается увеличение экспозиции в 2 и более раз, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг 1 раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения ЛС, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).
Таблица 2.
Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC, данные приведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований.

1 Данные отражают соотношение показателей AUC при одновременном применении розувастатина и сопутствующих ЛС к AUC в случае монотерапии розувастатином.
2 Было проведено несколько исследований по изучению взаимодействия с применением различных доз розувастатина, в таблице представлены наиболее значимые изменения.
Влияние розувастатина на другие одновременно применяемые ЛС.
Антагонисты витамина К. Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , начало терапии розувастатином или увеличение его дозы у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению МНО. Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контролировать МНО.
Пероральные контрацептивы/заместительная гормональная терапия. Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34% соответственно. Такое увеличение концентрации в плазме крови должно учитываться при подборе дозы гормональных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и ЛС для заместительной гормональной терапии отсутствуют, поэтому нельзя исключить аналогичный эффект. Тем не менее подобное сочетание широко применялось во время проведения клинических исследований и хорошо переносилось пациентами.
Дигоксин. Клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином по данным исследований не отмечено.