Антикоагулянты || Пероральные антикоагулянты
Полные аналоги по веществу
Аналоги по действию
B01AA03 Варфарин.
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
5 лет.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Product monograph, 2022.
Производное кумарина, рацемическая смесь двух оптических изомеров натриевой соли. Варфарин натрия - белый кристаллический порошок без запаха, меняет цвет под действием света. Очень хорошо растворим в воде, легко в этиловом спирте, мало растворим в хлороформе и эфире.
Механизм действия.
Варфарин, как и другие кумариновые антикоагулянты, действует путем ингибирования синтеза витамин-K-зависимых факторов свертывания крови, к которым относятся факторы II, VII, IX и X, а также антикоагулянтные белки с и S. Период полураспада этих факторов свертывания крови составляет для фактора II - 60 VII - 4-6 IX - 24 ч и X - 48-72 Период полураспада белков с и S составляет приблизительно 8 и 30 ч соответственно. Результатом действия in vivo >in vivo является последовательное уменьшение активности факторов VII, IX, X и II. Витамин K является необходимым кофактором для пострибосомального синтеза витамин-K-зависимых факторов свертывания крови. Витамин K способствует биосинтезу остатков g-карбоксиглутаминовой кислоты в белках, которые необходимы для биологической активности. Считается, что варфарин нарушает синтез факторов свертывания крови путем ингибирования регенерации эпоксида витамина K1. Степень подавления зависит от принятой дозы. Терапевтические дозы варфарина снижают общее количество активной формы каждого витамин-K-зависимого фактора свертывания крови, производимого печенью, приблизительно на 30-50%.
Фармакодинамика.
Антикоагуляционный эффект обычно наступает в течение 24 ч после приема варфарина. Однако максимальный антикоагуляционный эффект наступает через 72-96 Продолжительность действия однократной дозы рацемического варфарина составляет от 2 до 5 дней. Действие варфарина может становиться более выраженным по мере наложения эффектов ежедневных поддерживающих доз.
Антикоагулянты не оказывают прямого действия на образовавшийся тромб и не устраняют ишемическое повреждение тканей. Однако после образования тромба целью лечения антикоагулянтами является предотвращение дальнейшего расширения образовавшегося тромба и предупреждение вторичных тромбоэмболических осложнений, которые могут привести к серьезным и, возможно, жизнеугрожающим последствиям.
Фармакокинетика.
Варфарин представляет собой рацемическую смесь R- и S-энантиомеров. S-энантиомер проявляет в 2-5 раз бóльшую антикоагулянтную активность, чем R-энантиомер в организме человека, но обычно имеет более быстрый клиренс.
Абсорбция.
Варфарин практически полностью всасывается после перорального приема, maxCmax обычно достигается в течение первых 4 Исследования показали, что при наличии пищи в ЖКТ снижается скорость, но не степень всасывания варфарина. Варфарин также всасывается чрескожно. Скорость всасывания варфарина имеет межиндивидуальную вариабельность.
Распределение.
Очевидных различий в кажущихся dVd после в/в введения и перорального приема однократных доз варфарина не наблюдается. Варфарин имеет относительно небольшой кажущийся dVd, составляющий около 0,14 л/кг. После быстрого в/в введения или перорального приема водного раствора длительность фазы распределения составляет 6-12 Оценки dVd R- и S-варфарина были сходными между собой и с dVd рацемата при использовании однокамерной модели и исходя из предположения о полной биодоступности.
Варфарин распределяется в печени, легких, селезенке, почках и проникает через плаценту. Концентрация варфарина в плазме крови плода приближаются к таковой в крови матери, но варфарин не обнаруживается в грудном молоке у женщин ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Связывание варфарина с белками плазмы крови составляет приблизительно 99%.
Метаболизм.
Скорость метаболизма варфарина имеет высокую межиндивидуальную вариабельность. Выведение варфарина почти полностью происходит путем метаболизма. Варфарин стереоселективно метаболизируется сYP450 до неактивных гидроксилированных метаболитов (основной путь) и редуктазами - до восстановленных метаболитов (варфариновые спирты). Спирты варфарина обладают минимальной антикоагулянтной активностью. Метаболиты в основном выводятся с мочой и в меньшей степени с желчью. Идентифицированные метаболиты варфарина включают дегидроварфарин, два диастереоизомерных спирта, 4 -, 6-, 7-, 8- и 10-гидроксиварфарин.
В метаболизме варфарина могут участвовать многочисленные изоферменты, включая сYP2C9, сYP2C19, сYP2C8, сYP2C18, сYP1A2 и сYP3A4. Изофермент сYP2C9, вероятно, является основным изоферментом, модулирующим антикоагулянтную активность при клиническом применении. Этот фермент обеспечивает основной путь метаболизма S-варфарина, более активного энантиомера рацемической смеси. Предолагается, что его полное ингибирование in vivo >in vivo приведет к снижению потребности в поддерживающей дозе варфарина. Идентифицированы субъекты с аллельными полиморфизмами сYP2C9, для которых требуется более низкая поддерживающая доза варфарина и которые имеют повышенный риск развития чрезмерной антикоагуляции (гиперантикоагуляции).
S-энантиомер варфарина в основном метаболизируется до 7-гидроксиварфарина под действием полиморфного изофермента сYP2C9. Варианты аллелей сYP2C9*2 и сYP2C9*3 приводят к снижению ферментативного 7-гидроксилирования S-варфарина с участием сYP2C9 in vitro >in vitro. Частота встречаемости этих аллелей у представителей европеоидной расы составляет приблизительно 11 и 7% для сYP2C9*2 и сYP2C9*3 соответственно. У пациентов с одним или несколькими вариантами аллелей сYP2C9 клиренс S-варфарина снижается (таблица 1).
Таблица 1.
Зависимость клиренса S-варфарина от генотипа сYP2C9 у пациентов европеоидной расы.
| Генотип сYP2C9 | n | Клиренс S-варфарина/cухая масса тела (среднее стандартное отклонение), мл/мин/кг |
| *1/*1 | 118 | 0,065 (0,025)1 |
| *1/*2 или *1/*3 | 59 | 0,041 (0,021)1 |
| *2/*2, *2/*3 или *3/*3 | 11 | 0,020 (0,011)1 |
| Всего | 188 | − |
1 p Другие аллели сYP2C9, связанные со сниженной ферментативной активностью, встречаются с меньшей частотой, включая аллели *5, *6 и *11 в популяциях представителей негроидной расы и аллели *5, *9 и *11 в популяциях представителей европеоидной расы.
Фармакогеномика.
Для изучения клинических исходов, связанных с аллельным геном сYP2C9 у пациентов, получающих варфарин, был проведен метаанализ 9 сходных по критериям отбора исследований с участием 2775 пациентов (99% - европеоидной расы).
В данном метаанализе в 3 исследованиях оценивался риск развития кровотечений, а в 8 - потребность в суточной дозе. Анализ показал повышенный риск развития кровотечения у пациентов с аллелями сYP2C9*2 или сYP2C9*3. Пациентам, имеющим хотя бы одну копию аллеля сYP2C9*2, требовалась средняя суточная доза варфарина, которая была на 17% меньше, чем средняя суточная доза для пациентов, гомозиготных по аллелю сYP2C9*1. Для пациентов, имеющих хотя бы одну копию аллеля сYP2C9*3, средняя суточная доза варфарина была на 37% меньше, чем средняя суточная доза для пациентов, гомозиготных по аллелю сYP2C9*1.
В обсервационном исследовании риск достижения МНО >3 в течение первых 3 нед терапии варфарином был определен у 219 шведских пациентов, ретроспективно сгруппированных по генотипу сYP2C9. Относительный риск чрезмерной антикоагуляции, измеряемый по показателю МНО >3 в течение первых 2 нед терапии, повышался приблизительно в 2 раза для пациентов, относящихся к аллелям *2 или *3, по сравнению с пациентами, гомозиготными по аллелю *1.
Варфарин снижает восстановление витамина K из эпоксида витамина K в цикле витамина K за счет ингибирования эпоксидредуктазы витамина K (VKOR, vitamin K epoxide reductase), мультипротеинового ферментного комплекса. Определенные однонуклеотидные полиморфизмы в гене VKORC1 (в особенности аллель 1639G>A) связаны с потребностью в более низких дозах варфарина. У 201 пациента европеоидной расы, получавшего стабильные дозы варфарина, генетические вариации в гене VKORC1 обусловливали более низкие дозы варфарина. В этом исследовании около 30% вариабельности доз варфарина можно отнести к вариациям только гена VKORC1, около 40% вариабельности доз варфарина могут быть связаны с совокупностью вариаций генов VKORC1 и сYP2C9. Около 55% вариабельности дозы варфарина можно объяснить сочетанием генотипов VKORC1 и сYP2C9, возрастом, ростом, массой тела, взаимодействующими ЛС и показаниями к терапии варфарином у пациентов европеоидной расы. Аналогичные наблюдения были сделаны у пациентов монголоидной расы.
Элиминация.
Конечный 1/2T1/2 варфарина после однократного приема составляет примерно 1 нед, однако эффективный 1/2T1/2 колеблется от 20 до 60 в среднем около 40 Клиренс R-варфарина обычно в 2 раза меньше, чем у S-варфарина, поэтому, поскольку dVd схожи, 1/2T1/2 R-варфарина больше, чем у S-варфарина. 1/2T1/2 R-варфарина составляет 37-89 а S-варфарина - 21-43 Исследования с радиоактивно меченным варфарином показали, что до 92% перорально принятой дозы выводится с мочой. Очень небольшое количество варфарина выводится с мочой в неизмененном виде. Выведение с мочой происходит в виде метаболитов.
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст. Пациенты в возрасте 60 лет и старше демонстрируют более высокий, чем ожидалось, ответ показателей ПВ/МНО на антикоагуляционное действие варфарина. Причина такой повышенной чувствительности в этой возрастной группе неизвестна. Повышенное антикоагуляционное действие варфарина может быть обусловлено сочетанием фармакокинетических и фармакодинамических факторов. Клиренс рацемического варфарина может оставаться неизменным или снижаться с возрастом. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что клиренс S-варфарина у пациентов пожилого возраста не отличается от такового у молодых пациентов. Однако возможно незначительное снижение клиренса R-варфарина у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами. Поэтому с увеличением возраста пациента для достижения терапевтического уровня антикоагуляции обычно требуется меньшая доза варфарина.
Почечная недостаточность. Почечный клиренс считается второстепенной детерминантой антикоагулянтного ответа на варфарин.
Печеночная недостаточность. Нарушение функции печени может усиливать ответ на варфарин за счет нарушения синтеза факторов свертывания крови и снижения метаболизма варфарина.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Клинические исследования канцерогенности и мутагенности варфарина натрия не проводились.
Воздействие варфарина на репродуктивную функцию не оценивалось.
Профилактика и/или лечение венозного тромбоза и его распространения. ТЭЛА. Фибрилляции предсердий (мерцательная аритмия) с эмболизацией при таких состояниях. Как тромбофлебит. Застойная сердечная недостаточность. Хирургическое вмешательство или травмы. Связанные с высоким риском развития тромбоэмболии. Инфаркт миокарда. Церебральная эмболия. А также в качестве вспомогательного ЛС для профилактики системной эмболии после инфаркта миокарда. Включая инсульт и повторный инфаркт.
Варфарин также может быть показан в качестве вспомогательного ЛС при лечении транзиторных церебральных ишемических атак, вызванных внутрисосудистым свертыванием крови.
Повышенная чувствительность к варфарину натрия. Обширная регионарная или поясничная проводниковая анестезия. Злокачественная артериальная гипертензия. Склонность к кровотечениям или дискразия крови. Недавно проведенная или планируемая операция на ЦНС. Глазах. Травматологические операции. В результате которых образуются большие открытые поверхности. Склонность к кровотечению. Связанная с активным изъязвлением или явным кровотечением в ЖКТ. Мочеполовой системе или дыхательных путях. Кровоизлиянием в ЦНС. С аневризмой сосудов головного мозга или расслаивающейся аортой. Перикардитом и перикардиальным выпотом. Септическим (бактериальным) эндокардитом. Спинномозговая пункция и другие диагностические или терапевтические процедуры. Которые могут вызвать неконтролируемое кровотечение. Неконтролируемые пациенты с состояниями. Связанными с потенциально высоким уровнем несоблюдения режима дозирования ЛС. Такими как старческое слабоумие. Алкоголизм. Психоз или другое отсутствие сотрудничества со стороны пациента. Беременность. Угроза самопроизвольного прерывания беременности. Эклампсия и преэклампсия. Несоответствующее требованиям лабораторное оборудование.
Категория действия на плод по FDA. X.
Варфарин противопоказан беременным или планирующим беременность женщинам, поскольку он проходит через плацентарный барьер в концентрации, сходной с таковой в плазме крови матери, и может вызвать кровотечение, приводящее к внутриутробной гибели плода. Кроме того, имеются сообщения о врожденных пороках развития у детей, матери которых получали варфарин во время беременности. Женщины репродуктивного возраста должны принимать меры предосторожности, чтобы не забеременеть во время терапии варфарином.
Воздействие варфарина в течение I триместра беременности вызывало ряд врожденных пороков развития примерно у 5% плодов, подвергавшихся воздействию. Сообщалось о случаях эмбриопатии, характеризующейся гипоплазией носа с точечными эпифизами или без них (точечная эпифизарная дисплазия, эпифизарная точечная хондродисплазия) у беременных женщин, подвергавшихся воздействию варфарина в течение I триместра беременности. Также сообщалось о нарушениях развития ЦНС, включая дисплазию позвоночника (дорсальная дисплазия), характеризующуюся агенезией мозолистого тела, мальформацию Денди-Уокера и атрофию средней линии мозжечка. Сообщалось о случаях развития вентральной срединной дисплазии, характеризующейся атрофией зрительного нерва и аномалиями развития глаз. Сообщалось о задержке умственного развития, слепоте и других нарушениях развития ЦНС в связи с применением варфарина во II и III триместрах беременности. Редко, но сообщалось о тератогенном воздействии варфарина на внутриутробное развитие плода, включая нарушения развития мочевыводящих путей, такие как единственная почка, аспления (аплазия селезенки), анэнцефалия, расщелина позвоночника (расщепление позвоночника), паралич черепных (черепно-мозговых) нервов, гидроцефалия, пороки сердца и врожденные пороки сердца, полидактилия, деформация пальцев ног, диафрагмальная (хиатальная) грыжа, бельмо роговицы, расщелина неба (расщепление неба, волчья пасть), расщелина верхней губы (расщепление верхней губы, заячья губа), шизэнцефалия и микроцефалия.
Известны случаи самопроизвольного аборта и мертворождения, и имеется повышенный риск смерти плода, связанный с применением варфарина. Также сообщалось о низкой массе тела при рождении и задержке роста.
У женщин репродуктивного возраста, которым показана антикоагулянтная терапия, следует проводить тщательное обследование и анализ соотношения польза-риск предстоящей терапии. Если беременность наступает во время приема варфарина, пациентку следует проинформировать о потенциальных рисках для плода и обсудить возможность прерывания беременности с учетом данных рисков.
На основании опубликованных данных у 15 кормящих женщин, варфарин не обнаруживался в грудном молоке. Среди 15 доношенных новорожденных у 6 детей, находящихся на грудном вскармливании, ПВ было в пределах ожидаемого диапазона. У остальных 9 грудных детей ПВ определено не было. Следует тщательно наблюдать за состоянием младенцев, находящихся на грудном вскармливании, на предмет кровоподтеков или кровотечений. Воздействие варфарина на недоношенных детей не изучалось.
Следует соблюдать осторожность при назначении варфарина женщинам в период кормления грудью. Решение о грудном вскармливании следует принимать только после тщательного рассмотрения имеющихся альтернатив. Женщины, кормящие грудью и получающие антикоагулянтную терапию варфарином, должны находиться под очень тщательным наблюдением, чтобы не превысить рекомендуемые значения МНО. Целесообразно провести тесты на свертываемость крови у младенцев, подверженных риску развития кровотечения, прежде чем рекомендовать женщинам, принимающим варфарин, начинать грудное вскармливание.
Потенциальные побочные реакции.
Геморрагия.
Геморрагия, варьирующая от незначительных до тяжелых (включая летальный исход) кровотечений, может возникать во время применения варфарина. Геморрагия может произойти в любой ткани или органе, проявляясь как наружное или внутреннее кровотечение с сопутствующими симптомами и осложнениями. Это является следствием действия антикоагулянта.
Как правило, затрагиваются следующие системы организма:
- верхние (кровотечение из десен, гематемезис (кровавая рвота) или нижние (мелена, гематохезия (кровавый стул), ректальное кровотечение) отделы ЖКТ;
- может возникнуть забрюшинное кровотечение;
- дыхательная система (эпистаксис (носовое кровотечение), кровохарканье, включая редкие случаи легочного альвеолярного кровоизлияния);
- мочеполовая система (гематурия, вагинальное кровотечение, меноррагия);
- кожа (ушибы (закрытые травмы), экхимозы (кровоподтеки) и петехии (точечные кровоизлияния).
Также могут возникать кровоизлияния в ЦНС, включая внутричерепное или гематому позвоночника, внутриглазное, интраартикулярное (внутрисуставное), плевральное, перикардиальное, надпочечниковое и печеночное кровоизлияние.
Некоторые геморрагические осложнения могут проявляться в виде признаков и симптомов, которые не сразу идентифицируются как результат кровоизлияния.
Признаки, симптомы и тяжесть геморрагических осложнений варьируют в зависимости от места и степени или длительности кровотечения. Геморрагические осложнения могут проявляться параличом, парестезией, головной болью, болью в груди, брюшной полости (животе), суставах, мышцах или другими болями, головокружением, одышкой, затрудненным дыханием или глотанием, отечностями (припухлостями) невыясненной этиологии, слабостью, артериальной гипотензией, анемией, синдромом пурпурных пальцев ног, повышенной утомляемостью, вялостью, общим недомоганием, бледностью, обмороком или шоковым состоянием невыясненной этиологии. Поэтому следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, с жалобами, которые не указывают на очевидный диагноз. Кровотечение во время антикоагулянтной терапии не всегда коррелирует с соотношением ПВ/МНО ( см «Передозировка»).
Кровотечение, возникающее при отношении ПВ/МНО в пределах нормы, требует диагностического исследования, поскольку оно может выявить ранее нераспознанное поражение, например новообразование (опухоль), язву.
Некроз кожи и других тканей ( см «Меры предосторожности»).
Системная атероэмболия и микроэмболия, вызванная холестериновыми бляшками ( см «Меры предосторожности»).
Пострегистрационные наблюдения.
В ходе применения варфарина в пострегистрационный период были получены сообщения о следующих побочных реакциях. Поскольку информация об этих реакциях получена из спонтанных сообщений от популяции неустановленного размера, невозможно достоверно оценить их частоту возникновения.
Со стороны крови и лимфатической системы. Анемия.
Со стороны сердца. Стенокардия, боль в груди, перикардиальное кровотечение.
Со стороны эндокринной системы. Надпочечниковое кровотечение.
Со стороны органа зрения. Внутриглазное кровоизлияние.
Со стороны ЖКТ. Абдоминальная боль, включая спазмы, увеличение размеров живота, диарея, дисгевзия, дисфагия, метеоризм/вздутие живота, кровотечение из десен, гематемезис, гематохезия, мелена, тошнота, ректальное кровотечение, забрюшинное кровотечение, нарушение вкуса, рвота.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Астения, повышенная утомляемость, отеки, припухлости, ощущение холода и озноба, общее недомогание, бледность, повышение температуры (лихорадка).
Со стороны печени. Гепатит, печеночное кровотечение, желтуха, холестатическое поражение печени.
Со стороны иммунной системы. Анафилактическая реакция, гиперчувствительность/аллергические реакции.
Отклонения лабораторных показателей. Повышение уровня печеночных ферментов.
Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной и костной ткани. Артралгия, гемартроз, миалгия.
Со стороны нервной системы. Головокружение, головная боль, внутричерепное кровоизлияние, парестезия, паралич, гематома позвоночника, непереносимость холода, кома, потеря сознания.
Нарушения психики. Летаргия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Гематурия, острая почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Вагинальные кровотечения, меноррагии.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Эпистаксис (носовое кровотечение), одышка, кровохарканье, гемоторакс (кровоизлияние в грудную полость), легочное альвеолярное кровотечение, кальцификация легких.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Экхимозы, зуд, кожная сыпь, алопеция, дерматит, петехия, крапивница, некроз кожи, буллезный дерматит, кальцифилаксия.
Со стороны сосудов. Кровоизлияние, артериальная гипотензия, обмороки, васкулит, шок, синдром синего пальца (цианоз одного пальца стопы), артериальная эмболия, жировая эмболия, некроз, системная холестериновая микроэмболия (микроэмболизация).
Сообщалось о редких случаях кальцификации трахеи или трахеобронхиальной области (трахеобронхов) в связи с длительной терапией варфарином. Клиническое значение этого события неизвестно.
Приапизм наблюдался при применении антикоагулянтов, однако причинно-следственная связь не установлена.
Многочисленные факторы, по отдельности или в сочетании, включая путешествия, изменения в рационе питания, окружающей среде, физическом состоянии или приеме ЛС, или применение ЛС природного происхождения, могут повлиять на реакцию пациента на антикоагулянты, включая варфарин. Поскольку пациент может подвергаться воздействию различных сочетаний перечисленных факторов, результирующий эффект влияния варфарина натрия на соотношение ПВ/МНО может быть непредсказуемым. Как правило, хорошей практикой является мониторинг реакции пациента с помощью дополнительных определений соотношения ПВ/МНО в период сразу после выписки из больницы, а также при начале, прекращении или нерегулярном приеме других ЛС, включая ЛС природного происхождения. Сюда входят ЛС, предназначенные для краткосрочного применения (например, антибиотики, противогрибковые ЛС, ГКС). Ниже приведены перечни факторов, которые по отдельности или в сочетании могут влиять на ПВ. Однако другие факторы также могут влиять на антикоагулянтный ответ, и приведенные ниже данные имеют только справочный характер.
ЛС и варафрин могут взаимодействовать посредством фармакодинамических или фармакокинетических механизмов. Фармакодинамическими механизмами взаимодействия с варфарином являются синергизм (нарушение гемостаза, снижение синтеза факторов свертывания крови), конкурентный антагонизм (витамин K) и изменение цикла физиологического контроля метаболизма витамина K (наследственная резистентность). Фармакокинетические механизмы взаимодействия в основном включают индукцию ферментов, ингибирование ферментов и снижение связывания с белками плазмы крови. Важно отметить, что некоторые ЛС могут взаимодействовать посредством более чем одного механизма.
Следует внимательно изучать описания всех одновременно применяемых ЛС, чтобы получить дополнительную информацию об их взаимодействии с варфарином натрия или нежелательных реакциях, связанных с кровотечением.
Обзор лекарственных взаимодействий.
Изоферменты сYP450, участвующие в метаболизме варфарина, включают сYP2C9, сYP2C19, сYP2C8, сYP2C18, сYP1A2 и сYP3A4. Более активный S-энантиомер варфарина (60% от общего антикоагуляционного ответа) метаболизируется с участием сYP2C9, в то время как R-энантиомер метаболизируется сYP1A2 и сYP3A4. ssCss варфарина определяется метаболизмом S-энантиомера, опосредованным сYP2C9.
Ингибиторы сYP2C9, сYP1A2 и/или сYP3A4 потенциально могут усиливать эффект (повышать МНО) варфарина за счет увеличения его экспозиции.
Индукторы сYP2C9, сYP1A2 и/или сYP3A4 потенциально могут снижать эффект (понижать МНО) варфарина за счет уменьшения его экспозиции.
Следует ожидать приобретенную или наследственную резистентность к варфарину, если для поддержания у пациента соотношения ПВ/МНО в нормальном терапевтическом диапазоне требуются высокие суточные дозы варфарина натрия.
К ЛС с неизвестным взаимодействием с кумаринами следует относиться с осторожностью. При назначении или прекращении приема таких ЛС рекомендуется более частый мониторинг отношения ПВ/МНО.
Кумарины также могут влиять на действие других ЛС. Гипогликемические ЛС (хлорпропамид и толбутамид) и противосудорожные ЛС (фенитоин и фенобарбитал) могут накапливаться в организме в результате нарушения либо их метаболизма, либо выведения.
Сообщалось, что одновременное применение варфарина и тиклопидина может быть связано с развитием холестатического гепатита.
Таблица 2.
Установленные или потенциальные лекарственные взаимодействия.
| Название | Источник информации1 | Эффект | Клинический комментарий |
| НПВПС | с, сT | Могут влиять на ПВ. Могут ингибировать агрегацию тромбоцитов. Могут вызвать желудочно-кишечное кровотечение, пептическую язву и/или перфорацию. Могут увеличить риск развития кровотечения | Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, получающими НПВС, чтобы убедиться, что не требуется изменение дозы антикоагулянтов. Риск развития кровотечения повышается при одновременном применении НПВС и варфарина. Следует соответствующим образом скорректировать дозировку или при необходимости прекратить прием ЛС. Для получения дополнительной информации о взаимодействии с варфарином натрия или нежелательных реакциях, связанных с кровотечением, следует обращаться к описаниям всех одновременно применяемых ЛС |
| Антикоагулянты | сT | Риск развития кровотечения повышается при одновременном применении данных ЛС с варфарином. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов, получающих любое ЛС такого класса одновременно с варфарином. Следует соответствующим образом скорректировать дозировку или при необходимости прекратить прием ЛС | |
| Антиагреганты тромбоцитов | сT | ||
| Тромболитики | с | ||
| Ингибиторы обратного захвата серотонина | сT | ||
| Антибиотики и противогрибковые ЛС | сT | Могут изменять МНО | Поступали сообщения об изменениях МНО у пациентов, принимающих варфарин и антибиотики или противогрибковые ЛС, но клинические фармакокинетические исследования не показали последовательного влияния этих ЛС на концентрацию варфарина в плазме крови. Следует избегать одновременного применения этих ЛС и варфарина или тщательно контролировать МНО при начале или прекращении приема любого антибиотика или противогрибкового ЛС у пациентов, принимающих варфарин |
1 С - конкретный случай (случай из практики, описание единичного случая), сT - клиническое исследование, Т - теоретическое предположение.
Следующие факторы, по отдельности или в сочетании, могут быть причиной увеличения соотношения ПВ или МНО, или риска развития кровотечения.
Эндогенные факторы. Дискразия крови, рак, коллагеноз сосудов, ХСН, диарея, повышенная температура тела, нарушение функции печени (инфекционный гепатит, желтуха), гипертиреоз, скудный рацион питания, стеаторея, дефицит витамина K.
Экзогенные факторы: потенциально возможно взаимодействие варфарина и ЛС следующих классов и групп: ингибиторы 5-липоксигеназы, адреностимуляторы, ЛС центрального действия для снижения злоупотребления алкоголем, анальгетики, ингаляционные анестетики, антиандрогены, антиаритмические ЛС, антибиотики1 (пероральные аминогликозиды, парентеральные цефалоспорины, макролиды, в/в пенициллины в высоких дозах, макролиды, тетрациклины), хинолоновые антибактериальные ЛС, сульфаниламиды длительного действия, антикоагулянты, противосудорожные ЛС1, антидепрессанты1, интравагинальные и системные противогрибковые ЛС1, противомалярийные ЛС, противоопухолевые ЛС1, противопаразитарные и антимикробные ЛС1, ингибиторы агрегации тромбоцитов, антитероидные ЛС1, бета-адреноблокаторы, холелитолитические ЛС, противодиабетические ЛС, пероральные диуретики1, ЛС, регулирующие кислотность желудочного сока и противоязвенные ЛС1, прокинетки, ЛС для лечения подагры, гемореологические ЛС, ЛС для лечения язвенного колита, гепатотоксические ЛС, гипергликемические ЛС, средства экстренной помощи при артериальной гипертензии, снотворные ЛС1, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, гиполипидемические ЛС (фибраты, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , секвестранты желчных кислот)1, ингибиторы МАО, наркотические ЛС пролонгированного действия, ЛС природного происхождения, НПВС (неселективные ингибиторы ЦОГ-2), психостимуляторы, пиразолоны, салицилаты, СИОЗС, адренокортикостероиды, анаболические стероиды (производные 17-алкилтестостерона), тромболитики, тиреоидные средства, противотуберкулезные ЛС, урикозурические ЛС, вакцины, витамины1.
Примерами ЛС, обладающих потенциалом взаимодействия с варфарином, являются: активатор тканевого плазминогена, аллопуринол, аминосалициловая кислота, амиодарон, амоксициллин, аргатробан, ацетилсалициловая кислота, азитромицин, безафибрат, бензбромарон, бензилпенициллин (в/в), бензиодарон, бивалирудин, вакцина против вируса гриппа, вальпроат, витамин E, вориконазол, гатифлоксацин, гефитиниб, гемфиброзил, глюкагон, глюкозамин, галотан, гепарин, даназол, даньшень (китайская трава), дезирудин, декстран, декстротироксин, диазоксид, диклофенак, дикумарол, дифлунизал, дисульфирам, доксициклин, зафирлукаст, ибупрофен, ифосфамид, индометацин, итраконазол, капецитабин, карбоплатин, кетопрофен, кеторолак, кларитромицин, клофибрат, ко-тримаксозол, колестирамин1, лансопразол, лефлуномид, лепирудин, левамизол, левофлоксацин, левотироксин, лиотиронин, ловастатин, медроксипрогестерон, мефенамовая кислота, мегестрол, мемантин, метандиенон, метимазол1, метилдопа, метилпреднизолон, метилфенидат, метилсалицилат (мазь для местного применения), метронидазол, миконазол (интравагинально, перорально, системно1), морицизин1, моксифлоксацин, налидиксовая кислота, напроксен, неомицин, норфлоксацин, носкапин, офлоксацин, олсалазин, омепразол, орлистат, оксандролон, оксапрозин, оксоламин, оксиметолон, паклитаксел, пантопразол, парацетамол, пароксетин, пентоксифиллин, пиперациллин, пироксикам, прасугрел, правастатин, преднизолон1, пропафенон, пропоксифен, пропранолол, пропилтиоурацил1, рабепразол, ранитидин1, рофекоксиб, рокситромицин, сертралин, симвастатин, станозолол, стрептокиназа, сульфаметизол, сульфаметоксазол, сульфинпиразон, сульфизоксазол, сулиндак, тамоксифен, тегафур, телитромицин, тетрациклин, тироид, тикарциллин, тиениловая кислота, тиклопидин, толбутамид, толтеродин, торемифен, трамадол, урокиназа, фенилбутазон, фенитоин1, фенопрофен, фенофибрат, флувастатин, флувоксамин, флуоксетин, флуконазол, флутамид, фторурацил, хенодиол, хинидин, хинин, хлорамфеникол, хлоралгидрат1, хлорпропамид, цефаклор, цефамандол, цефазолин, цефиксим, цефоницид, цефоперазон, цефотетан, цефотиам, цефокситин, цефтриаксон, цефуроксим, целекоксиб, циклофосфамид1, циметидин, ципрофибрат, ципрофлоксацин, цизаприд, циталопрам, эконазол, эритромицин, эсциталопрам, эзомепразол, этакриновая кислота, эзетимиб, а также другие ЛС, влияющие на составные компоненты крови, которые могут изменять гемостаз, дефицит питательных веществ, длительная жаркая погода, ненадежные результаты определения ПВ.
1 Сообщалось о повышении и понижении соотношения ПВ/МНО.
Следующие факторы, по отдельности или в сочетании, могут быть причиной снижения параметров ПВ или МНО, или повышения потенциального риска развития тромбоэмболических событий.
Эндогенные факторы. Отек, гиперлипемия, наследственная резистентность к кумаринам, гипотиреоз, нефротический синдром.
Экзогенные факторы: потенциально возможно взаимодействие варфарина и ЛС следующих классов и групп: стероидные ингибиторы коры надпочечников, антациды, седативные ЛС, антиаритмические ЛС1, антибиотики1, противосудорожные ЛС1, антидепрессанты1, противогрибковые ЛС системного действия1, антигистаминные ЛС, противоопухолевые ЛС1, нейролептики, антиреоидные средства1, барбитураты, диуретики1, энтеральные БАДы , ингибиторы ферментов, средства для регуляции кислотности желудочного сока и лечения язвенной болезни1, снотворные ЛС1, иммунодепрессанты, гиполипидемические ЛС (секвестранты желчных кислот, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы )1, ЛС природного происхождения, пероральные контрацептивы, селективные модуляторы рецепторов эстрогенов, адренокортикостероиды, противотуберкулезные ЛС1, витамины1.
Примерами ЛС, обладающих потенциалом действия на параметры ПВ или МНО, являются: аминоглутетимид, амобарбитал, апрепитант, азатиоприн, бозентан, бутабарбитал, бутальбитал, витамин с (высокая доза), витамин K, галоперидол, глутетимид, гризеофульвин, диклоксациллин, карбамазепин, колестирамин1, кортикотропин, кортизон, мепробамат, 6-меркаптопурин, метимазол1, морицизин1, нафциллин, паральдегид, пентобарбитал, преднизолон1, примидон, пропилтиоурацил1, ралоксифен, рифампицин, рифапентин, ранитидин1, секобарбитал, спиронолактон, сукральфат, торвастатин, тразодон, фенобарбитал, фенитоин1, фосапрепитант, хлоралгидрат1, хлордиазепоксид, хлорталидон, циклофосфамид1, этхлорвинол. На эти показатели также оказывают влияние диета с высоким содержанием витамина K, ненадежные результаты определения ПВ.
1 Сообщалось о повышении и понижении соотношения ПВ/МНО.
ЛС природного, в тч растительного происхождения, и на осн
Магнитно-резонансная томография (МРТ) позвоночника является одним из наиболее эффективных методов исследования патологий позвоночного столба. Однако традиционная процедура проводится исключительно в горизонтальном положении пациента, что не всегда позволяет выявить заболевания, проявляющиеся только при нагрузке или стоянии человека.
При разрыве мениска, связок, других посттравматических изменений мягких тканей, а также при подозрении на воспаления, опухоли и большинство других нарушений сустава применяется МРТ, которая имеет приоритетное значение в исследовании мягких тканей, отодвигая на второй план рентгенологические виды диагностики. Отметим, что в современной практике, МРТ является наиболее распространенным и информативным способом изучения суставов. КТ и МРТ также имеют разные противопоказания. Первый метод не назначается женщинам во время беременности, МРТ не проводится пациентам с ферромагнитными приборами и предметами в организме.
Подагра — это хроническое заболевание, связанное с нарушением обмена веществ, при котором в крови повышается уровень мочевой кислоты (гиперурикемия), а ее соли (ураты) кристаллизуются и откладываются в суставах, почках и других тканях, вызывая воспаление и боль.
Краниовертебральный переход состоит из основания черепа и первых двух шейных позвонков. Неправильное формирование этой области серьезно влияет на функции головного, спинного мозга, вызывая неврологические проблемы. Поэтому надо выявлять такие патологии, особенно если пациенту предстоит мануальная терапия или хирургическое вмешательство.
