Варгатеф

Другие названия и синонимы

Vargatef.

Варгатеф

Действующие вещества

• Нинтеданиб

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства - ингибиторы протеинкиназ

Аналоги по действию

• Эрлотиниб [Эрлотиниб]
• Эрлотиниб - натив [Эрлотиниб]
• Мекинист [Траметиниб]
• Зенлистик [Абемациклиб]

ATX код

L01EX09 Нинтеданиб.

Используется в лечении

• M34 Системный склероз
• J84.1 Другие интерстициальные легочные болезни с упоминанием о фиброзе
• C78.0 Вторичное злокачественное новообразование легкого
• C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого

Состав

Описание лекарственной формы

Капсулы мягкие 100 мг. Продолговатые, непрозрачные, мягкие, желатиновые капсулы розовато-оранжевого (персикового) цвета, содержащие ярко-желтую вязкую суспензию, на одной стороне которых черным цветом напечатан символ компании Берингер Ингельхайм и «100».
Капсулы мягкие 150 мг. Продолговатые, непрозрачные, мягкие, желатиновые капсулы коричневого цвета, содержащие ярко-желтую вязкую суспензию, на одной стороне которых черным цветом напечатан символ компании Берингер Ингельхайм и «150».
Капсулы 100 мг. По 10 капсул в Al/Al блистер. 6 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.
Или.
По 10 капсул в Al/Al блистере. 6 блистеров в пачку картонную. По 2 пачки картонные в пленку из полипропилена.
Капсулы, 150 мг. По 10 капсул в Al/Al блистере. 6 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие
Противоопухолевое.

Фармакодинамика

Механизм действия.
Нинтеданиб - ингибитор тирозинкиназы, относящийся к классу малых молекул, блокирующий киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 1-3 (VEGFR 1-3), рецепторов тромбоцитарного фактора роста α и β (PDGFR-α и -β) и рецепторов фактора роста фибробластов 1-3 (FGFR 1-3). Кроме того, ингибируются Fms-подобная протеинтирозинкиназа (Flt-3), лимфоцит-специфическая протеинтирозинкиназа (Lck), протоонкогенная протеинтирозинкиназа (Src) и киназы рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R). Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с аденозантрифосфат (АТФ)-связывающим участком этих киназ и блокирует каскады внутриклеточной передачи сигналов, которые, как было продемонстрировано, участвуют в патогенезе ремоделирования фиброзной ткани при интерстициальных заболеваниях легких.
Фармакодинамические эффекты.
Опухолевый ангиогенез является процессом, который вносит существенный вклад в рост, прогрессирование и образование метастазов опухоли. Этот процесс преимущественно запускается проангиогенными факторами, такими как фактор роста эндотелия сосудов и основной фактор роста фибробластов (VEGF и bFGF), секретируемыми опухолевыми клетками, чтобы привлечь эндотелиальные и периваскулярные клетки хозяина и облегчить доставку кислорода и питательных веществ через сосудистую систему. Нинтеданиб эффективно противодействует образованию и развитию сосудистой системы опухоли, приводит к замедлению и остановке роста опухоли.
В исследованиях in vitro >in vitro на клетках человека было показано, что нинтеданиб ингибирует процессы, предположительно связанные с инициацией фиброзного патогенеза, с высвобождением профибротических медиаторов из моноцитов периферической крови и с поляризацией макрофагов с образованием макрофагов, активированных по альтернативному пути. Было продемонстрировано, что нинтеданиб ингибирует фундаментальные процессы фиброза органов, пролиферации и миграции фибробластов, трансформацию в активный фенотип миофибробласта и секрецию внеклеточного матрикса. В исследованиях на животных с использованием многочисленных моделей идиопатического легочного фиброза (ИЛФ), интерстициальных заболеваний легких при системной склеродермии (ИЗЛ-ССД), интерстициальных заболеваний легких при ревматоидном артрите (ИЗЛ-РА) и других видов фиброза органов было показано противовоспалительное и противофибротическое действие нинтеданиба в легких, коже, сердце, почках и печени. Нинтеданиб также обладает активностью в отношении сосудов. Он уменьшал апоптоз эндотелиальных клеток микрососудов кожи и замедлял ремоделирование легочных сосудов путем уменьшения пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов, толщины стенки легочных сосудов и уменьшал процентную долю окклюзированных легочных сосудов.

Фармакокинетика

Фармакокинетика нинтеданиба может считаться линейной в отношении времени ( данные, полученные в случае применения однократной дозы, могут экстраполироваться на данные, полученные в результате многократного применения). После многократного применения препарата накопление составляет 1,04 при оценке максимальной концентрации (maxCmax) и 1,38 при оценке площади под кривой «концентрация-время» (AUCτ). Остаточные концентрации нинтеданиба остаются стабильными в течение одного года и более.
Всасывание.
Cmax нинтеданиба в плазме крови достигается приблизительно через 2-4 часа после приема препарата во время еды (диапазон 0,5-8 часов). Абсолютная биодоступность дозы 100 мг составляет у здоровых добровольцев 4,69% (90% доверительный интервал (ДИ): 3,615-6,078).
Установлено, что экспозиция нинтеданиба увеличивается пропорционально дозе (в диапазонах доз 50-450 мг 1 раз в день и 150-300 мг 2 раза в день). Устойчивые концентрации в плазме крови достигаются, как максимум, в течение одной недели после начала приема.
Экспозиция нинтеданиба увеличивается после приема пищи примерно на 20% по сравнению с приемом препарата натощак (ДИ: 95,3-152,5%), а всасывание замедляется. Медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме крови натощак - 2,00 часа, после еды - 3,98 часа.
Распределение.
Распределение нинтеданиба осуществляется путем двухфазной кинетики. После внутривенной инфузии во время терминальной фазы наблюдается большой объем распределения (dVd) - 1050 л, геометрический коэффициент вариации (gCV) - 45,0%.
Связывание нинтеданиба с белками плазмы человека in vitro >in vitro считается значительным, связанная фракция составляет 97,8%. Основным белком, участвующим в связывании, считается альбумин сыворотки крови. Нинтеданиб преимущественно распределяется в плазме, соотношение кровь/плазма составляет 0,869.
Нинтеданиб является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Показано, что нинтеданиб in vitro >in vitro не является субстратом или ингибитором полипептидных переносчиков органических анионов (OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1), переносчика органических катионов-2 (OCT-2) или белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью-2 (MRP-2). Нинтеданиб также не является субстратом для белка резистентности рака молочной железы (BCRP). In vitro было установлено, что нинтеданиб обладает слабой ингибирующей активностью в отношении OCT-1, вCRP и P-gp, что, как считается, имеет небольшую клиническую значимость. Такое же заключение сделано в отношении нинтеданиба как субстрата для OCT-1.
Биотрансформация. Основной реакцией, участвующей в метаболизме нинтеданиба, является гидролитическое расщепление с помощью эстераз, что приводит к образованию свободного кислого метаболита нинтеданиба. В доклинических исследованиях in vivo >in vivo установлено, что данный метаболит не обладает эффективностью, несмотря на влияние на целевые рецепторы препарата. В дальнейшем он глюкуронизируется ферментами уридин-дифосфат-глюкуроназилтрансферазами (УДФ-ГТ) (UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10) с образованием глюкуронида.
Считается, что биотрансформация нинтеданиба с участием изоферментов сYP происходит только в небольшой степени, основное участие принимает изофермент сYP3A4. В исследовании ADME у человека основной метаболит, образующийся с участием изоферментов сYP, обнаружить в плазме не удалось. По данным исследования in vitro >in vitro, сYP-зависимый метаболизм составляет примерно 5%, тогда как расщепление, осуществляемое эстеразами, составляет 25%.
Выведение.
Общий клиренс из плазмы после внутривенной инфузии составляет 1390 мл/мин (gCV 28,8%). Экскреция почками неизмененной активной субстанции в течение 48 часов после приема нинтеданиба внутрь составляет примерно 0,05% от величины дозы (gCV 31,5%), а после внутривенного введения - примерно 1,4% (gCV 24,2%); почечный клиренс составляет 20 мл/мин (gCV 32,6%). После приема внутрь 14C-нинтеданиба радиоактивный материал выводился преимущественно с желчью и обнаруживался в кале (93,4% от величины дозы, gCV 2,61%). Вклад почечной экскреции в общий клиренс составляет 0,649% от величины дозы (gCV 26,3%). Выведение считается полным (более 90%) через 4 дня после приема. Период полувыведения нинтеданиба составляет от 10 до 15 часов (gCV примерно 50%).
Зависимость эффекта от экспозиции.
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).
В ходе исследования зависимости нежелательных явлений от фармакокинетики нинтеданиба была установлена тенденция к более частому повышению активности ферментов печени при большей экспозиции нинтеданиба. Подобной зависимости не отмечается для нарушений со стороны других отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Для клинических конечных точек анализ взаимосвязи фармакокинетики с эффективностью не проводился. С помощью метода логистической регрессии установлена статистически значимая взаимосвязь между экспозицией нинтеданиба и влиянием на изменения, обнаруживаемые методом динамической контрастной магнитно-резонансной томографии (МРТ).
ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД.
Анализ зависимости «экспозиция-ответ» показал наличие взаимосвязи типа Emax между воздействием в диапазоне, наблюдавшемся в ряде исследований II и III фазы, и ежегодным уровнем снижения форсированной жизненной емкости легких; EC50 составляла около 3-5 нг/мл (относительная стандартная ошибка приблизительно 55%). Для сравнения, медиана наблюдаемых минимальных концентраций нинтеданиба при применении препарата ВАРГАТЕФ в дозе 150 мг 2 раза в сутки составляла примерно 10 нг/мл.
В отношении безопасности, возможно, имеется слабая взаимосвязь между экспозицией нинтеданиба в плазме крови и повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ). Фактически применяемая доза может быть более существенным прогностическим фактором риска развития диареи любой интенсивности, даже если экспозицию в плазме крови нельзя исключить в качестве определяющего фактора риска.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Фармакокинетические свойства нинтеданиба были сопоставимы у здоровых добровольцев, пациентов с ИЛФ, другими хроническими фиброзирующими ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом, ИЗЛ-ССД и НМРЛ. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа и описательных исследрваний, на воздействие нинтеданиба не влияли пол (с учетом массы тела), нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести (рассчитанная по клиренсу креатинина), метастазы в печени, общее состояние больного (оценка по Опроснику восточной объединенной онкологической группы, Eastern сooperative Oncology Group (ECOG), употребление алкоголя или генотип Р-gp.
Популяционный фармакокинетический анализ выявил умеренное влияние возраста, массы тела и расовой принадлежности на воздействие нинтеданиба. В связи с тем, что наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность воздействия, эти влияния не считались клинически значимыми. Тем не менее, рекомендуется тщательное мониторирование пациентов, у которых выявляется несколько таких факторов риска, представленных ниже.
Возраст.
Экспозиция нинтеданиба линейно увеличивается с возрастом. У 45-летних пациентов (5-й процентиль) значение AUCτ,ss (в равновесном состоянии на период дозирования) было ниже на 16%, а у 76-летних пациентов (95-й процентиль) выше на 13% по сравнению с пациентами, медиана возраста которых составляла 62 года. Диапазон возраста, оценивавшийся в ходе анализа, составлял 29-85 лет; возраст более 75 лет отмечался примерно у 5% популяции пациентов.
Аналогичные исследования у детей не проводились.
Масса тела.
Наблюдается обратная корреляция между массой тела и экспозицией нинтеданиба. У пациентов с массой тела 50 кг (5-й процентиль) величина AUCτ,ss увеличивалась на 25%, а у пациентов с массой тела 100 кг (95-й процентиль) уменьшалась на 19% по сравнению с пациентами, медиана массы тела которых составляла 71,5 кг.
Раса.
Средняя геометрическая экспозиция нинтеданиба на 33-50% выше у пациентов-китайцев, тайваньцев и индийцев и на 16% выше у пациентов японского происхождения, а у пациентов-корейцев - на 16-22% ниже, чем у пациентов европеоидной расы (с поправкой на массу тела). Данные в отношении пациентов негроидной расы являются очень ограниченными, диапазон этих данных сходен с пациентами европеоидной расы.
Нарушения функции печени.
В исследовании I фазы при изучении однократного введения препарата значения maxCmax и AUC были в 2,2 раза выше у добровольцев с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью; 90% ДИ: 1,3-3,7 для maxCmax и 1,2-3,8 для AUC соответственно), чем у здоровых добровольцев.
У добровольцев с умеренными нарушениями функции печени (класс в по шкале Чайлд-Пью) значение maxCmax (90% ДИ: 4,4-13,2) было в 7,6 раза выше и значение AUC (90% ДИ: 5,7-13,1) в 8,7 раза выше соответственно в сравнении со здоровыми добровольцами. В исследовании не принимали участия пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени (класс с по шкале Чайлд-Пью).

Показания к применению

Местнораспространенный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого (аденокарцинома) после химиотерапии 1-й линии в комбинации с доцетакселом;
Идиопатический легочный фиброз (идиопатический фиброзирующий альвеолит); для лечения и замедления прогрессирования заболевания;
Другие хронические фиброзирующие интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) с прогрессирующим фенотипом;
Интерстициальные заболевания легких при системной склеродермии.

Противопоказания

Гиперчувствительность к нинтеданибу, сое или арахису или любому вспомогательному компоненту препарата;
Беременность и период грудного вскармливания;
Нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести (опыт применения отсутствует);
Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина Активные метастазы в головной мозг (опыт применения отсутствует);
Возраст младше 18 лет (опыт применения отсутствует).
*Эффективность и безопасность нинтеданиба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина В отношении противопоказаний для доцетаксела следует обратиться к соответствующей инструкции по применению этого препарата.
С осторожностью. Нарушения функции печени легкой степени тяжести. Наследственная предрасположенность к кровотечениям (болезнь фон Виллебранда). Стабильные метастазы в головной мозг. Терапия антикоагулянтами. Венозные тромбоэмболии. Перфорации ЖКТ в анамнезе. Пациенты. Которые ранее подвергались абдоминальным хирургическим вмешательствам. Артериальная тромбоэмболия.

При беременности и кормлении грудью

Беременность.
Специальных исследований у человека по применению препарата ВАРГАТЕФ во время беременности у человека не проводилось, однако в доклинических исследованиях у животных установлена репродуктивная токсичность этого препарата. Поскольку нинтеданиб может обладать эмбриотоксическим действием у человека, он не должен применяться во время беременности, поэтому перед началом лечения необходимо проведение теста на беременность, а также во время терапии по мере необходимости.
Пациенткам следует немедленно сообщить врачу о развитии беременности во время терапии препаратом ВАРГАТЕФ. Если во время терапии развивается беременность, необходимо прекратить лечение препаратом ВАРГАТЕФ и проинформировать пациентку о потенциальной опасности эмбриотоксического воздействия препарата.
Применение нинтеданиба может быть вредно для плода. Женщинам детородного возраста, принимающим препарат ВАРГАТЕФ, следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции во время применения препарата и на протяжении по крайней мере 3 месяца после приема последней дозы. В данный момент неизвестно, может ли нинтеданиб снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивы, необходимо использовать и барьерные методы контрацепции.
Грудное вскармливание.
Специальных исследований у человека о выделении нинтеданиба и его метаболитов в грудное молоко не проводилось. В доклинических исследованиях показано, что у крыс в период лактации в грудное молоко проникает небольшое количество нинтеданиба и его метаболитов (≤0,5% от величины применявшейся дозы). Поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и грудных детей. Во время лечения препаратом ВАРГАТЕФ кормление грудью следует прекратить.
Фертильность.
В доклинических исследованиях признаков нарушений фертильности у самцов выявлено не было. В субхронических и хронических исследованиях токсичности, во время которых уровень системного воздействия препарата был сравним с уровнем, достигающимся при использовании максимальной рекомендуемой дозы у человека, признаков нарушений фертильности у самок крыс обнаружено не было.
За информацией о влиянии доцетаксела на беременность, грудное вскармливание и фертильность следует обратиться к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

Способ применения и дозы

Внутрь, предпочтительно во время еды. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая и не разламывая.
Пропуск дозы.
Если какая-либо доза препарата ВАРГАТЕФ была пропущена, то следует продолжить прием препарата в изначально рекомендуемой дозе по расписанию следующего приема препарата. Если доза была пропущена, пациент не должен принимать дополнительную дозу препарата.
НМРЛ.
Лечение препаратом ВАРГАТЕФ следует назначать и проводить под контролем врача, имеющего опыт в назначении противоопухолевой терапии.
Рекомендуемая доза препарата ВАРГАТЕФ составляет 200 мг 2 раза в день с интервалом примерно в 12 часов со 2-го по 21-й день стандартного 21-дневного цикла лечения доцетакселом.
ВАРГАТЕФ не должен применяться в день начала химиотерапии доцетакселом, в 1-й день лечения.
Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 400 мг.
После окончания применения доцетаксела можно продолжить терапию препаратом ВАРГАТЕФ до тех пор, пока сохраняется клинический эффект, или до развития неприемлемой токсичности.
Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций.
В качестве первоначальной меры для устранения нежелательных реакций рекомендуется временный перерыв в лечении препаратом ВАРГАТЕФ до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, который позволит возобновить терапию ( см таблицы 1 и 2). Лечение может возобновляться в уменьшенной дозе.
Для обеспечения индивидуальной безопасности и переносимости рекомендуется снижение суточной дозы препарата на 100 мг ( уменьшение разовой дозы на 50 мг), как это описывается в таблицах 1 и 2. Если нежелательная реакция (реакции) сохраняется, если пациент не переносит препарат в дозе 100 мг 2 раза в день, лечение препаратом нужно окончательно прекратить.
В случае специфического повышения активности АСТ/АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением концентрации общего билирубина в 2 и более раза по сравнению с ВГН и щелочной фосфатазы (ЩФ) менее чем в 2 раза по сравнению с ВГН ( см таблицу 2), применение препарата ВАРГАТЕФ следует временно прекратить. Если не будет установлена альтернативная причина нарушений, ВАРГАТЕФ должен быть окончательно отменен.
Таблица 1.
Информация об изменении дозы в случае развития диареи, рвоты и других негематологических или гематологических нежелательных явлений, исключая повышение уровней печеночных ферментов.

* Общие терминологические критерии для нежелательных явлений - сTCAE (Common Terminology сriteria for Adverse Events).
Таблица 2.
Информация об изменении дозы в случае повышения активности АСТ и/или АЛТ и повышения концентрации билирубина.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД.
Лечение препаратом ВАРГАТЕФ следует назначать и проводить под контролем врача, имеющего опыт диагностики и лечения заболеваний, при которых показан препарат.
Рекомендуемая доза препарата составляет 150 мг 2 раза в день, приблизительно через каждые 12 часов.
Максимальная суточная доза составляет 300 мг.
Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций.
При развитии нежелательных реакций, таких как диарея, тошнота и рвота, в дополнение к симптоматической терапии, при необходимости, рекомендуется снижение дозы или временное прерывание лечения до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, который позволит возобновить терапию. Лечение препаратом ВАРГАТЕФ может быть возобновлено в полной дозе (150 мг 2 раза в день) или в сниженной дозе (100 мг 2 раза в день). Если пациент не переносит дозу препарата 100 мг 2 раза в день, лечение препаратом ВАРГАТЕФ следует прекратить.
В случае прерывания лечения вследствие повышения активности трансаминаз (АСТ или АЛТ) более чем в 3 раза по сравнению с ВГН после восстановления показателей до нормальных значений рекомендовано возобновить терапию в уменьшенной дозе (100 мг 2 раза в день). Впоследствии доза может быть увеличена до полной дозы (150 мг 2 раза в день).
Особые группы пациентов.
Детский возраст.
Безопасность и эффективность препарата ВАРГАТЕФ у пациентов детского возраста в клинических исследованиях не изучалась.
Пожилой возраст (>65 лет).
Не отмечено никаких общих различий по безопасности и эффективности применения препарата у пожилых пациентов по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Исходной коррекции дозы препарата на основании возраста пациента не требуется.
Раса и масса тела.
Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, исходная коррекция дозы препарата ВАРГАТЕФ в зависимости от расы или массы тела не требуется. Данные по безопасности у пациентов негроидной расы ограничены.
Нарушения функции почек.
Через почки выводится менее 1% однократной дозы нинтеданиба. У пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести изменения начальной дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина Нарушения функции печени.
Нинтеданиб выводится преимущественно с желчью (через кишечник) (>90%). У пациентов с нарушениями функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) концентрация препарата в крови повышалась.
У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (классы в и с по шкале Чайлд-Пью) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались. Поэтому лечение пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени препаратом ВАРГАТЕФ не рекомендуется.
НМРЛ.
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) изменения начальной дозы не требуется.
ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД.
Для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) рекомендованная доза препарата ВАРГАТЕФ составляет 100 мг 2 раза в день с интервалом примерно в 12 часов.
В случае пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) для устранения нежелательных реакций следует рассмотреть возможность временного перерыва в лечении препаратом или окончательного прекращения терапии.
За информацией о дозировании, способе применения и модификации дозы доцетаксела следует обратиться к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

Побочные эффекты

Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100; НМРЛ.
Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, считавшимися связанными с применением препарата ВАРГАТЕФ, были диарея, повышение активности ферментов печени (АЛТ и АСТ) и рвота.
Инфекции и инвазии: часто - абсцесс, сепсис3.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения3 с возможным риском инфекционных осложнений1, таких как пневмония1,2; часто - фебрильная нейтропения3; лейкопения1; тромбоцитопения.
Метаболические нарушения и нарушения питания. Очень часто - снижение аппетита, нарушение электролитного баланса, включая гипокалиемию; часто - обезвоживание, снижение массы тела.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия1; часто - головная боль; неизвестно - астения1,2 .
Нарушения со стороны сосудов: очень часто - кровотечения2; часто - повышение АД, венозная тромбоэмболия (ВТЭ); неизвестно - артериальная тромбоэмболия1,2.
Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, рвота, тошнота, боль в животе; нечасто - перфорации ЖКТ2, панкреатит4.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы. Очень часто - повышение активности АСТ, АЛТ, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ); часто - повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), повышение концентрации билирубина; нечасто - лекарственное поражение печени.
Нарушения со стороны почек: неизвестно - почечная недостаточность1.
Нарушения со стороны дыхательной системы: неизвестно - интерстициальная болезнь легких1,2, одышка1,2.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - мукозит1, включая стоматит, сыпь, алопецию; часто - зуд.
1Данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом препарата ВАРГАТЕФ не доказана.
2В клинических исследованиях частота встречаемости данных побочных реакций у пациентов, принимавших нинтеданиб в комбинации с доцетакселом, не превышала частоту встречаемости таковых у пациентов, принимавших плацебо в комбинации с доцетакселом.
3Следует обратиться также к инструкции по применению доцетаксела.
4Случаи панкреатита были зафиксированы у пациентов, принимавших нинтеданиб при лечении ИЛФ и НМРЛ. Бóльшая часть этих случаев была зафиксирована у пациентов с показанием ИЛФ.
Диарея является часто сообщавшимся нежелательным явлением со стороны ЖКТ. Отмечается тесная временная связь между развитием диареи и применением доцетаксела. В клиническом исследовании LUME-Lung 1 диарея легкой и средней степени тяжести отмечалась у большинства пациентов. Диарея >3-й степени тяжести при использовании комбинированного лечения отмечалась у 6,3% пациентов, тогда как при использовании одного доцетаксела - только у 3,6% пациентов.
Такие частые побочные эффекты, как тошнота и рвота, в большинстве случаев были легкой или средней степени тяжести.
По данным клинических исследований, применение препарата ВАРГАТЕФ в комбинации с доцетакселом сопровождалось более частым развитием нейтропении ≥3-й степени тяжести (по критериям сTCAE), чем в случае применения одного доцетаксела.
Повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ) и концентрации билирубина было в большинстве случаев обратимым при уменьшении дозы или прерывании терапии.
Ингибирование VEGFR способно привести к увеличению риска кровотечений. В клинических исследованиях у пациентов с аденокарциномой, принимавших ВАРГАТЕФ, повышение частоты кровотечений было сравнимо в обеих лечебных группах. Самым частым видом кровотечений было носовое кровотечение легкой или средней степени тяжести. Дисбаланса легочных или смертельных кровотечений не наблюдалось, о церебральных кроизлияниях не сообщалось. Большинство летальных кровотечений были опухоль-ассоциированными.
В пострегистрационном периоде наблюдались случаи несерьезных и серьезных кровотечений, некоторые из которых приводили к летальному исходу. У пациентов с кровотечениями 3-й или 4-й степени тяжести следует тщательно оценить пользу и риск продолжения терапии препаратом ВАРГАТЕФ, а также необходимо рассмотреть возможность прекращения данной терапии. При возобновлении терапии препаратом ВАРГАТЕФ рекомендуется использовать сниженную суточную дозу.
Частота артериальных тромбоэмболий в двух лечебных группах исследования LUME-Lung 1 была сравнимой. Пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда или инсультом из исследования исключались.
Частота перфораций ЖКТ в отдельных лечебных группах в клинических исследованиях была сопоставима.
ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД.
Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, связанными с применением нинтеданиба, были диарея, тошнота и рвота, боль в области живота, снижение аппетита, снижение массы тела и повышение уровня активности ферментов печени.

1Представленный термин описывает более широкую группу нежелательных явлений, нежели чем отдельное состояние или термин, предусмотренный MedDRA >MedDRA.
2В пострегистрационном периоде наблюдались случаи несерьезных и серьезных кровотечений, некоторые из которых приводили к летальному исходу.
В клинических исследованиях диарея была наиболее часто репортируемым желудочно-кишечным явлением. У большинства пациентов данные явления были легкой и средней степени тяжести и отмечались на протяжении первых 3 месяцев лечения. В исследованиях INPULSIS у пациентов с ИЛФ диарея отмечалась у 62,4% по сравнению с 18,4% пациентов, получавших препарат ВАРГАТЕФ или плацебо соответственно. Диарея стала причиной снижения дозы у 10,7% пациентов, а прекращения терапии препаратом ВАРГАТЕФ - у 4,4% пациентов. В исследовании INBUILD у пациентов с другими хроническими фиброзирующими ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом диарея была зарегистрирована у 66,9% пациентов, получавших лечение препаратом ВАРГАТЕФ по сравнению с 23,9% получавших плацебо. Диарея стала причиной снижения дозы препарата ВАРГАТЕФ у 16,0% пациентов и причиной прекращения терапии у 5,7% пациентов.
В исследовании SENSCIS у пациентов с ИЗЛ-ССД диарея отмечалась у 75,7% в сравнении с 31,6% пациентов, получавших препарат ВАРГАТЕФ и плацебо соответственно. Диарея стала причиной снижения дозы препарата ВАРГАТЕФ у 22,2% пациентов и причиной прекращения терапии препаратом у 6,9% пациентов.
Тошнота и рвота были частыми нежелательными явлениями. У большинства пациентов отмечалась тошнота и рвота легкой или средней степени тяжести. Тошнота стала причиной прекращения лечения препаратом нинтеданиб у 2% пациентов, рвота стала причиной прекращения лечения у 0,8% пациентов. В исследовании INBUILD частота возникновения тошноты и рвоты, приводящих к прекращению применения препарата ВАРГАТЕФ, составила 0,3% и 0,9% соответственно. В исследовании SENSCIS тошнота и рвота стали причиной прекращения лечения препаратом ВАРГАТЕФ у 2,1% и 1,4% пациентов соответственно.
Ингибирование VEGFR может быть связано с повышением риска развития кровотечений. В клинических исследованиях частота развития кровотечений у пациентов была незначительно выше в группе препарата ВАРГАТЕФ или сопоставимой между группами:
- 10,3% по сравнению с 7,8% в группе плацебо в исследовании INPULSIS;
- 11,1% по сравнению с 12,7% в группе плацебо в исследовании INBUILD;
- 11,1% по сравнению с 8,3% в группе плацебо в исследовании SENSCIS.
Наиболее частыми нежелательными явлениями в виде кровотечений были носовые кровотечения, не относившиеся к категории серьезных. Серьезные кровотечения возникали нечасто и с одинаковой частотой в обеих группах терапии:
- 1,3% по сравнению с 1,4% в группе плацебо в исследовании INPUL