Венклекста

Другие названия и синонимы

Venclexta.

Венклекста

Действующие вещества

• Венетоклакс (100.0 мг)

Фармакологическая группа

Другие противоопухолевые средства

Венклекста

Аналоги по действию

• Пури-Нетол [Меркаптопурин]
• Меркаптопурина моногидрат [Меркаптопурин]
• Меркаптопурина таблетки [Меркаптопурин]
• Меркаптопурин-натив [Меркаптопурин]

ATX код

L01XX52 Венетоклакс.

Венклекста

Используется в лечении

• C92.0 Острый миелоидный лейкоз
• C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоз

Состав

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 таблетка
активное вещество:
венетоклакс	10,0/50,0/100,0 мг
вспомогательные вещества: коповидон К28; полисорбат 80; кремния диоксид коллоидный; кальция гидрофосфат безводный; натрия стеарилфумарат
оболочка пленочная, табл. 10 мг: Опадрай II желтый (Opadry II Yellow: поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый (Е172)
оболочка пленочная, табл. 50 мг: Опадрай II бежевый (Opadry II вeige: поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый (Е172), оксид железа красный, оксид железа черный)
оболочка пленочная, табл. 100 мг: Опадрай II желтый (Opadry II Yellow: поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый (Е172)

Венклекста

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг. Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с гравировкой «V» на одной стороне и «10» на другой стороне.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг. Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневого цвета, с гравировкой «V» на одной стороне и «50» на другой стороне.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг. Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с гравировкой «V» на одной стороне и «100» на другой стороне.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Таблетки, 10 мг. По 2 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в блистере из поливинилхлорид/ полиэтилен/полихлоротрифторэтилена и алюминиевой фольги. По 7 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
Таблетки, 50 мг. По 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, в блистере из поливинилхлорид/полиэтилен/полихлоротрифторэтилена и алюминиевой фольги. По 7 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.
Таблетки, 100 мг. По 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, в блистере из поливинилхлорид/полиэтилен/полихлоротрифторэтилена и алюминиевой фольги. По 7 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.
По 2 таблетки, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из поливинилхлорид/полиэтилен/полихлоротрифторэтилена и алюминиевой фольги. По 7 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.
По 4 таблетки, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из поливинилхлорид/полиэтилен/ полихлоротрифторэтилена и алюминиевой фольги.
По 7 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачке картонной, по 4 пачки картонные помещают в пачку картонную.

Фармакодинамика

Механизм действия.
Венетоклакс - это мощный селективный ингибитор антиапоптозного белка В-клеточной лимфомы (BCL-2). Было показано, что повышенная экспрессия вCL-2 наблюдается в клетках пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), где вCL-2 опосредует выживаемость опухолевых клеток, и связана с резистентностью к химиотерапии. Венетоклакс связывается непосредственно с бороздкой связывания вH3 белков вCL-2, замещая проапоптозные белки наподобие вIM, содержащие вH3-мотив, и запускает процесс повышенной проницаемости внешней митохондриальной мембраны (MOMP), активации каспаз и запрограммированной смерти клеток. В ходе доклинических исследований было установлено, что венетоклакс оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки с повышенной экспрессией вCL-2.
Фармакодинамическое действие.
Электрофизиология сердца. Влияние повторных доз препарата Венклекста до 1200 мг один раз в сутки на интервал QTc оценили в ходе открытого, неконтролируемого исследования с участием 176 пациентов. Было установлено, что препарат Венклекста не оказывает влияния на интервал QTc, и что экспозиция венетоклакса не связана с изменением интервала QTc.

Венклекста

Фармакокинетика

Всасывание.
После многократного приема внутрь максимальная концентрация венетоклакса в плазме крови достигалась через 5-8 часов после приема препарата. При достижении постоянной концентрации наблюдалось дозозависимое повышение значений AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») венетоклакса в диапазоне доз 150-800 мг. При приеме препарата в дозе 400 мг в сутки вместе с пищей с низким содержанием жиров среднее значение (± стандартное отклонение) maxCmax венетоклакса в постоянной концентрации составило (2,1 ± 1,1) мкг/мл, а значение AUC24 составило (32,8 ± 16,9) мкг·ч/мл.
Влияние приема пищи.
По сравнению с приемом препарата натощак прием препарата вместе с пищей с низким содержанием жиров увеличивал экспозицию венетоклакса примерно в 3,4 раза, а прием препарата вместе с пищей с высоким содержанием жиров приводил к снижению экспозиции примерно в 5,1-5,3 раза. Рекомендовано принимать венетоклакс во время еды ( см «Способ применения и дозы»).
Распределение.
Венетоклакс интенсивно связывается с белком плазмы человеческой крови; и в диапазоне концентраций 1-30 мкмоль (0,87-26 мкг/мл) несвязанная фракция не превышает 0,01%. Среднее отношение концентрации препарата в крови и плазме крови составило 0,57. Популяционная оценка кажущегося объема распределения (Vdss/F) венетоклакса у пациентов варьировала в диапазоне 261-312 л.
Биотрансформация. В ходе исследований в условиях in vitro было установлено, что венетоклакс метаболизируется, преимущественно под действием фермента P450 сYP3A4. M27 был идентифицирован как основной метаболит препарата в плазме крови, ингибирующее действие которого на вCL-2 по меньшей мере в 58 раз ниже такового, чем у венетоклакса в условиях in vitro.
Исследования взаимодействия в условиях in vitro.
Одновременное применение с субстратами сYP и UGT. Результаты исследований в условиях in vitro указывают на то, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует и не индуцирует секрецию СYP1A2, сYP2B6, сYP2C19, сYP2D6 и сYP3A4. В условиях in vitro венетоклакс незначительно ингибирует секрецию сYP2C8, сYP2C9 и UGT1A1, однако предполагается, что препарат не вызывает клинически значимого ингибирования этих ферментов. Венетоклакс не ингибирует секрецию UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7.
Одновременное применение с субстратами/ингибиторами транспортеров. Венетоклакс является субстратом P-gp и вCRP, а также ингибитором P-gp и вCRP и слабым ингибитором OATP1B1 (белок-транспортер органических анионов) в условиях in vitro ( см «Взаимодействие»). Предполагается, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует OATP1B3, OCT1 (транспортер органических катионов), OCT2, OAT1, OAT3 и белки-переносчики MATE1 и MATE2K.
Выведение.
В исследованной популяции пациентов конечный период полувыведения венетоклакса составлял примерно 26 часов. Было установлено, что венетоклакс накапливается в организме в минимальных количествах, при этом коэффициент накопления варьирует в диапазоне 1,30-1,44. После однократного приема внутрь 200 мг меченного радиоактивным изотопом [14C] венетоклакса здоровыми добровольцами более 99,9% дозы было обнаружено в кале, и менее 0,1% дозы выводилось из организма почками в течение 9 дней. Доля неизмененного венетоклакса составляла 20,8% от введенной дозы меченного радиоактивным изотопом препарата, выведенного через кишечник. Фармакокинетические показатели венетоклакса не меняются со временем.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции почек. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, включавшего данные по 238 пациентам с легким нарушением функции почек (Cl креатинина (клиренс креатинина) ≥60 и Нарушение функции печени. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, включавшего данные по 74 пациентам с легким нарушением функции печени, 7 пациентам с умеренным нарушением функции печени и 442 пациентам с нормальной функцией печени, было установлено, что концентрации венетоклакса у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Легкое нарушение функции печени определяли как нормальный уровень общего билирубина и уровень аспартаттрансаминазы (АСТ) выше верхней границы нормы (ВГН) или уровень общего билирубина в 1,0-1,5 раза выше ВГН; умеренное нарушение функции печении - как уровень общего билирубина в 1,5-3,0 раза выше ВГН, а тяжелое нарушение функции печени - как уровень общего билирубина в 3,0 раза выше ВГН.
В исследовании с участием пациентов с нарушением функции печени было установлено, что значения maxCmax и AUC венетоклакса у пациентов с легким (класс А по шкале Чайлд-Пью) или умеренным (класс В по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) среднее значение maxCmax венетоклакса аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией печени, однако значение AUC венетоклакса было в 2,3-2,7 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени ( см «Способ применения и дозы»).
Влияние возраста, пола и массы тела. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики было установлено, что возраст, пол и масса тела не оказывают влияния на скорость клиренса венетоклакса.

Показания к применению

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ):
- препарат Венклекста в комбинации с обинутузумабом показан для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченным ХЛЛ;
- препарат Венклекста в комбинации с ритуксимабом показан для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ, по крайней мере с одной предшествующей линией терапии;
- препарат Венклекста показан в качестве монотерапии для лечения ХЛЛ с 17p-делецией или TP53-мутацией у взрослых пациентов. Которым лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора не подходит или не показало ожидаемого результата;
- препарат Венклекста показан в качестве монотерапии для лечения ХЛЛ без 17p-делеции или TP53-мутации у взрослых пациентов. Не ответивших на химиоиммунотерапию и лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора;
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ):
- препарат Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином или низкими дозами цитарабина показан для лечения пациентов. У которых впервые диагностирован ОМЛ и которым не показана интенсивная индукционная химиотерапия в связи с наличием сопутствующих заболеваний или в связи с пожилым возрастом.

Венклекста

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;
Для пациентов с ХЛЛ одновременное применение мощных ингибиторов СYP3A в начале лечения и в фазе повышения дозы ( см «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие»);
Одновременное применение препаратов, в состав которых входит экстракт зверобоя ( см «Особые указания» и «Взаимодействие»);
Беременность и период грудного вскармливания;
Детский возраст до 18 лет.
С осторожностью. Совместное применение венетоклакса с субстратами P-gp (Р-гликопротеин) или вCRP (белок резистентности рака молочной железы) с узким терапевтическим индексом. Совместное применение с мощными ингибиторами сYP3A (для пациентов с ОМЛ).

При беременности и кормлении грудью

Женщины детородного возраста/методы контрацепции у женщин. Женщинам следует избегать наступления беременности в титрапериод лечения препаратом Венклекста и по меньшей мере в течение 30 дней после его завершения. Следовательно, женщины, способные к деторождению, должны применять высокоэффективные средства контрацепции в период применения венетоклакса и в течение 30 дней после прекращения терапии. На данный момент неизвестно, способен ли венетоклакс снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.
Беременность. На основании результатов исследований эмбриофетотоксичности у животных было установлено, что венетоклакс может нанести вред плоду при его применении во время беременности.
На данный момент нет надлежащих и должным образом контролируемых исследований применения венетоклакса во время беременности. В ходе исследований токсичности на животных было установлено, что венетоклакс обладает токсическим воздействием на репродуктивную функцию. Венетоклакс не рекомендуется применять во время беременности и назначать женщинам, способным к деторождению, которые не применяют высокоэффективные методы контрацепции.
Период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли венетоклакс или его метаболиты в грудное молоко у женщин. На основании результатов исследований у животных было установлено, что венетоклакс или его метаболиты могут выделяться с грудным молоком. Нельзя исключать риск для ребенка, который находится на грудном вскармливании, соответственно, в период лечения препаратом Венклекста грудное вскармливание должно быть прекращено.
Фертильность. Исследования влияния венетоклакса на фертильность у человека не проводились. На основании результатов исследования токсического воздействия на гонады у собак было установлено, что при клинически значимых величинах экспозиции лечение препаратом Венклекста может оказывать неблагоприятное влияние на фертильность лабораторных животных мужского пола. Перед началом лечения у некоторых пациентов мужского пола можно рассмотреть возможность консультации по поводу сдачи спермы на хранение.

Способ применения и дозы

Лечение венетоклаксом должно быть начато и проводиться под контролем врача с опытом применения противоопухолевых лекарственных препаратов.
Препарат Венклекста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, предназначен для приема внутрь. Пациентам следует объяснить, что они должны принимать препарат один раз в день примерно в одно и то же время, проглатывая таблетки целиком и запивая их водой. Таблетки следует принимать во время еды во избежание риска недостаточной эффективности терапии ( см «Фармакокинетика»). Не допускается разжевывать, измельчать или разламывать таблетки для облегчения проглатывания.
В фазе повышения дозы венетоклакс следует принимать утром для облегчения лабораторного мониторинга. В период лечения венетоклаксом следует избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный (карамболу) ( см «Взаимодействие»).
Хронический лимфоцитарный лейкоз.
Повышение дозы.
Начальная доза составляет 20 мг препарата Венклекста 1 раз в сутки в течение 7 дней.
В течение 5 недель дозу постепенно увеличивают до рекомендованной суточной дозы 400 мг согласно схеме, приведенной в таблице 1.
Таблица 1.
Схема повышения дозы для пациентов с ХЛЛ.

Неделя	Суточная доза препарата Венклекста, мг
1	20
2	50
3	100
4	200
5	400

5-недельная схема повышения дозы разработана для постепенного уменьшения опухолевой нагрузки (объема опухоли) и снижения риска синдрома лизиса опухоли (СЛО).
Венклекста в комбинации с обинутузумабом.
Препарат Венклекста следует назначать в общей сложности на 12 циклов (28 дней каждый): 6 циклов в комбинации с обинутузумабом, а затем - 6 циклов в качестве монотерапии.
Таблица 2.

Цикл терапии	День	Доза препарата обинутузумаб	Доза препарата Венклекста
Цикл 1-й	1-й день	100 мг
	2-й день или 1-й день продолжение	900 мг
	8-й день	1000 мг
	15-й день	1000 мг
	22-й день		Начать прием Венклекста в течение 5 недель, согласно схеме повышения дозы (таблица 1) и продолжать до 28 дня 2 цикла
Цикл 2-й		1000 мг
	28-й день
Цикл 3-6-й		1000 мг	400 мг 1 раз в день с 1-го дня приема обинутузумаба 3-го цикла до последнего дня 12-го цикла
Цикл 6-12-й

Доза препарата Венклекста после повышения дозы в сочетании с ритуксимабом.
Рекомендуемая доза венетоклакса в сочетании с ритуксимабом составляет 400 мг 1 раз в сутки.
Применение ритуксимаба необходимо начинать после завершения фазы повышения дозы и получения рекомендуемой суточной дозы венетоклакса 400 мг в течение 7 дней.
Ритуксимаб применяется в 1-й день каждого 28-дневного цикла в течение 6 циклов, при этом доза ритуксимаба для внутривенного введения составляет 375 мг/м2 для цикла 1 и 500 мг/м2 для циклов 2-6.
Венетоклакс следует принимать в течение 24 месяцев, начиная с 1-го дня 1-го цикла терапии ритуксимабом.
Доза препарата Венклекста для монотерапии после повышения дозы.
Рекомендуемая доза венетоклакса составляет 400 мг 1 раз в сутки. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или дальнейшей непереносимости лечения пациентом.
Острый миелоидный лейкоз.
Дозирование препарата Венклекста зависит от препарата, в комбинации с которым его назначают.
Схема терапии препаратом Венклекста, включая схему повышения суточной дозы, представлена в Таблице 3. Прием азацитидина или децитабина или цитарабина в низких дозах, необходимо начинать с первого дня терапии.
Таблица 3.
Схема повышения дозы для пациентов с ОМЛ.

Дни	Суточная доза препарата Венклекста
1-й	100 мг
2-й	200 мг
3-й	400 мг
4-й и последующие	400 мг (если препарат назначен в комбинации с азацитидином или децитабином)	600 мг (если препарат назначен в комбинации с цитарабином в низких дозах)

Лечение препаратом Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином или цитарабином в низких дозах следует продолжать до развития непереносимости или прогрессирования заболевания.
Пропущенная доза.
Если пациент опаздывает с приемом дозы венетоклакса не более чем на 8 часов от времени обычного приема, пропущенную дозу следует принять как можно раньше в тот же день. Если пациент опаздывает с приемом дозы венетоклакса более чем на 8 часов, следует пропустить эту дозу и на следующий день вернуться к обычной схеме лечения.
Если у пациента отмечалась рвота после приема дозы препарата Венклекста, прием дополнительной дозы препарата в тот же день не требуется. Очередную запланированную дозу необходимо принять на следующий день в обычное время.
Коррекция дозы при токсических явлениях.
ХЛЛ. Может потребоваться временное прекращение терапии препаратом Венклекста и/или снижение дозы препарата. Для пациентов, у которых прерывание терапии составило более 1 недели в течение первых 5 недель схемы повышения дозы или более 2 недель после завершения стадии повышения дозы, следует провести повторную оценку риска СЛО для определения необходимости возобновить лечение в более низкой дозе (например, все или некоторые уровни повышения дозы; см таблицу 5).
Таблица 4.
Рекомендации по коррекции дозы при токсических явленияхa у пациентов с ХЛЛ.

Состояние	Встречаемость	Действия
СЛО
Изменения химического состава крови или симптомы, схожие со СЛО	Любая	Пациент должен пропустить следующую суточную дозу венетоклакса. Если в течение 24-48 часов после приема последней дозы выявленные отклонения удается устранить, лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе
		В случае появления изменений биохимического состава крови, на устранение которых может потребоваться более 48 часов, лечение следует возобновить в более низкой дозе ( см Таблицу 5)
		В случае появления симптомов СЛОb, лечение следует возобновить в более низкой дозе ( см Таблицу 5)
Негематологическая токсичность
Негематологические токсические явления 3-й или 4 степени тяжести	Впервые	Приостановить терапию. После уменьшения тяжести токсических явлений до 1 степени или исходного уровня (выздоровление) терапию венетоклаксом можно возобновить в той же дозе. Коррекция дозы не требуется
	Второй и последующие случаи	Приостановить терапию. Необходимо следовать указаниям по снижению дозы, приведенным в Таблице 5. По усмотрению врача доза может быть снижена еще больше
Гематологическая токсичность
Нейтропения 3-й степени тяжести с инфекцией или лихорадкой; или гематологическая токсичность 4-й степени (за исключением лимфопении)		Прекратить терапию. Для уменьшения риска развития нейтропении, возможно введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) одновременно с препаратом Венклекста в случае клинической необходимости. После уменьшения тяжести токсических явлений до 1 степени или исходного уровня (выздоровление) терапию венетоклаксом можно возобновить в той же дозе
		Прекратить терапию. Возможно введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) одновременно с препаратом Венклекста в случае клинической необходимости. После устранения токсических явлений необходимо следовать указаниям по снижению дозы, приведенным в Таблице 4. По усмотрению врача доза может быть снижена еще больше
Для пациентов, которым требуется уменьшение дозы до уровня ниже 100 мг на период более 2 недель, следует рассмотреть возможность прекращения терапии венетоклаксом

a Нежелательные реакции были оценены в соответствии с критериями шкалы NCI сTCAE версии 4.0.
b Клинически СЛО был определен как лабораторный СЛО с клиническими последствиями, такими как острая почечная недостаточность, аритмия или внезапная смерть и или судороги (см раздел Побочное действие).
Таблица 5.
Коррекция дозы при СЛО и других токсических явлениях.

Доза при прекращении лечения, мг	Доза при возобновлении лечения, мгa
400	300
300	200
200	100
100	50
50	20
20	10

a Измененной дозы следует придерживаться в течение 1 недели перед повышением дозы.
У пациентов, которые прерывали лечение более чем на 1 неделю в течение первых пяти недель повышения дозы или более 2 недель после завершения стадии повышения дозы, следует провести повторную оценку риска СЛО для определения необходимости возобновить лечение в более низкой дозе (например, все или некоторые уровни повышения дозы; см таблицу 5).
ОМЛ.
Количество лейкоцитов перед началом терапии венетоклаксом у всех пациентов должно быть 9/л, может потребоваться циторедукция перед началом терапии.
Необходим частый контроль показателей общего анализа крови на предмет цитопении.
Для предотвращения развития некоторых побочных реакций может потребоваться временное прекращение или отмена терапии препаратом Венклекста ( см С осторожностью, «Побочные действия»). В таблице 6 приведены рекомендации по коррекции дозы в случае гематологической токсичности.
Таблица 6.
Рекомендации по коррекции дозы при токсических явленияха.

Нежелательная реакция	Возникновение	Коррекция терапии
Нейтропения 4-й степени тяжести при наличии или без наличия лихорадки или инфекции; или тромбоцитопения 4-й степени тяжести ( С осторожностью)	Появление до достижения ремиссии	Необходимо переливание крови, назначение профилактических и терапевтических противоинфекционных лекарственных препаратов. В большинстве случаев, не следует прерывать одновременный прием препарата Венклекста и азацитидина или децитабина или цитрабина в низких дозах из-за риска развития цитопении до достижения ремиссии
	Первое появление после достижения ремиссии продолжительностью не менее 7 дней	Необходимо отложить последующий цикл комбинированной терапии препаратом Венклекста и азацитидином или децитабином или цитарабином в низких дозах и провести контроль числа форменных элементов крови. Возможно введение Г-КСФ в случае клинической необходимости при нейтропении. После уменьшения тяжести токсических явлений до 1 или 2-й степени терапию венетоклаксом можно возобновить в той же дозе в комбинации с азацитидином или децитабином или цитарабином в низких дозах
	Повторное появление после достижения ремиссии продолжительностью 7 дней или более	Возможно введение Г-КСФ в случае клинической необходимости при нейтропении. После уменьшения тяжести токсических явлений до 1 или 2-й степени терапию венетоклаксом можно возобновить в той же дозе продолжительностью терапии, сокращенной на 7 дней для каждого последующего цикла терапии

a Нежелательные реакции были оценены в соответствии с критериями шкалы NCI сTCAE версии 4.0.
Коррекция дозы при применении ингибиторов сYP3A.
Одновременное применение препарата Венклекста и мощных или умеренных ингибиторов сYP3A увеличивает экспозицию венетоклакса (Cmax и AUC) и может привести к повышению риска развития СЛО в начале лечения и в фазе повышения дозы и развитию других токсических явлений ( см «Взаимодействие»).
Для пациентов с ХЛЛ. Противопоказано одновременное применение препарата Венклекста и мощных ингибиторов СYP3A в начале лечения и фазе повышения дозы ( см «Противопоказания», «Особые указания» и «Взаимодействие»).
Для пациентов с ОМЛ. Одновременное применение препарата Венклекста и мощных ингибиторов СYP3A в начале лечения и фазе повышения дозы должно быть назначено с осторожностью.
Для всех пациентов. Если пациенту показано применение ингибитора сYP3A, необходимо следовать рекомендациям по коррекции терапии, указанным в таблице 7. У данных пациентов следует более тщательно отслеживать признаки развития токсических явлений ( см «Особые указания» и «Взаимодействие»).
Через 2-3 дня после прекращения приема ингибитора сYP3A лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе, которую применяли до начала лечения ингибитором сYP3A ( см «Особые указания» и «Взаимодействие»).
Таблица 7.
Рекомендации по коррекции терапии при возможном взаимодействии венетоклакса с ингибиторами сYP3A.

Ингибитор/препарат	Фаза начала лечения и повышения дозы		Постоянная суточная доза (после фазы повышения дозы)a
Мощные ингибиторы сYP3A	ХЛЛ	Противопоказано	Дозу венетоклакса следует cнизить до 100 мг или менее
	ОМЛ	День 1 - 10 мг День 2 - 20 мг День 3 - 50 мг День 4 - 100 мг или менее
Позаконазол	ХЛЛ		Снизить дозу венетоклакса до 70 мг
	ОМЛ	День 1 -10 мг День 4 - 70 мг
Умеренные ингибиторы сYP3A	Дозу венетоклакса следует снизить, как минимум, на 50%
Ингибиторы P-gp

аПациентам с ХЛЛ следует избегать одновременного применения препарата Венклекста и умеренных ингибиторов сYP3A. Необходимо рассмотреть возможность применения альтернативных вариантов лечения или снизить дозу венетоклакса, как указано в Таблице 7.
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст.
ХЛЛ. В ходе 3 открытых исследований с участием 352 пациентов с ХЛЛ, которые получали терапию препаратом Венклекста в качестве монотерапии, 57% пациентов (201/352) были в возрасте ≥65 лет и 18% пациентов (62/352) были ≥75 лет. Не было выявлено клинически значимых различий в профиле безопасности и эффективности между старшей возрастной группой и более молодой группой пациентов в исследовании в составе комбинированной терапии и в исследованиях, где Венклекста применялась в качестве монотерапии.
ОМЛ. В ходе клинического исследования препарата Венклекста с азацидином с участием 84 пациентов 96% были ≥65 лет и 50% были ≥75 лет. В ходе клинического исследования препарата Венклекста в комбинации с децитабином с участием 31 пациента 100% пациентов были ≥65 лет и 26% были ≥75 лет. В ходе клинического исследования препарата Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина с участием 82 пациентов 98% пациентов были ≥65 лет и 49% пациентов были ≥75 лет.
Данные о безопасности и эффективности представлены в разделе «Побочные действия». Не было выявлено клинически значимых различий в профиле безопасности и эффективности между старшей возрастной группой и более молодой группой пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек.
У пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции почек (значения сl креатинина в диапазоне ≥30 мл/мин-У пациентов со сниженной функцией почек (Cl креатинина У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (Cl креатинина Нарушение функции печени. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется коррекция дозы. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени рекомендуется снижение дозы препарата Венклекста на 50% на протяжении всего курса терапии. У данных пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет возникновения признаков токсических явлений.
Дети. Эффективность и безопасность применения препарата Венклекста у детей в возрасте до 18 лет не установлены, поэтому применение противопоказано.

Побочные эффекты

Резюме профиля безопасности для пациентов с ХЛЛ.
Общий профиль безопасности препарата Венклекста основывается на данных клинических исследований с участием 758 пациентов с ХЛЛ, в которых сравнивали лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом или в качестве монотерапии. Анализ безопасности включал пациентов из двух исследований 3-й фазы, двух исследований 2-й фазы и одного исследования 1-й фазы. В ходе контролируемого рандомизированного исследования с участием 212 пациентов с коморбидностями, которые ранее не получали лечение по поводу ХЛЛ, оценивалось применение венетоклакса в сочетании с обинутузумабом. В ходе контролируемого рандомизированного исследования с участием 194 пациентов, которые ранее получали лечение по поводу ХЛЛ, оценивалось применение венетоклакса в сочетании с ритуксимабом.
Монотерапия венетоклаксом изучалась в ходе исследований 2-й и 1-й фаз с участием 352 пациентов, ранее получавших лечение по поводу ХЛЛ, в тч 212 пациентов с делецией 17p и 146 пациентов, не ответивших на терапию ингибиторами сигнального пути в-клеточного рецептора.
Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥20%) любой степени у пациентов, получавших препарат Венклекста в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом, были нейтропения, диарея и инфекции верхних дыхательных путей. В исследованиях монотерапии наиболее часто наблюдались следующие нежелательные реакции: нейтропения/снижение числа нейтрофилов, диарея, тошнота, анемия, утомляемость и инфекции верхних дыхательных путей.
Самыми частыми серьезными нежелательными реакциями (≥2%) у пациентов, получавших препарат Венклекста в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом, были пневмония, сепсис, фебрильная нейтропения и СЛО. Самыми частыми серьезными нежелательными реакциями (≥2%) у пациентов, получавших препарат Венклекста в качестве монотерапии, были пневмония и фебрильная нейтропения.
Список нежелательных реакций в виде таблицы.
В Таблице 8 представлен обзор зарегистрированных показателей частоты нежелательных лекарственных реакций (НЛР) на фоне приема препарата Венклекста в качестве монотерапии или в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом. Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных согласно классу систем органов по MedDRA >MedDRA и частоте встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но Таблица 8.
Нежелательные лекарственные реакции, которые наблюдались у пациентов с ХЛЛ, получавших лечение препаратом Венклекста.

Класс систем органов	Частота (все степени тяжести)a	Нежелательные реакции	Степень тяжести ≥3a
Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто	Пневмония Инфекция верхних дыхательных путей	-
	Часто	Сепсис Инфекция мочевыводящих путей
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы		Нейтропения Анемия
	Часто	Фебрильная нейтропения Лимфопения
Нарушения со стороны обмена веществ и питания		Гиперфосфатемия
	Часто	Синдром лизиса опухоли Гиперкалиемия Гиперурикемия Гипокальциемия	Гиперкалиемия/Гиперфосфатемия
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта		Диарея Рвота Тошнота Запор	Рвота
	Нечасто	-	Запор
Общие расстройства и нарушения в месте введения		Утомляемость	-
	Часто	-
Результаты лабораторных и инструментальных исследований	Часто	Повышение уровня креатинина в крови	-
		-

а в клинических исследованиях фиксировались нежелательные явления с наиболее высокой частотой встречаемости.
Прекращение лечения и снижение дозы из-за развития НЛР.
В клинических исследованиях из-за нежелательных реакций лечение было прекращено:
- у 16% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и обинутузумабом;
- у 16% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом;
- у 11% пациентов, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии.
В клинических исследованиях наблюдалось снижение дозы по причине развития нежелательных реакций:
- у 21% пациентов, получающих комбинированную терапию венетоклаксом и обинутузумабом;
- у 15% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом;
- у 14% пациентов, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии.
В ходе клинических исследований были вынуждены временно прервать лечение по причине развития нежелательных реакций:
- 74% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и обинутузумабом;
- 71% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом;
- 40% пациентов, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии.
Наиболее распространенной нежелательно