Victrelis.
Противовирусные (за исключением ВИЧ) средства
J05AP03 Боцепревир.
При температуре 2-8 °C.
Возможно хранение при температуре не выше 30 °C, но только в течение 3 мес.
Хранить в недоступном для детей месте.
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения ВИКТРЕЛИС. ЛП-002070, 30.06.2015. - grls.rosminzdrav.ru.
Victrelis сapsules (boceprevir) - FDA. - rxlist.com.
Противовирусное средство - ингибитор NS3 (non-structural - неструктурная) протеазы вируса гепатита С (ВГС).
Порошок от белого до почти белого цвета. Является смесью двух диастереоизомеров, которые быстро взаимопревращаются в плазме. Преобладающий диастереоизомер является фармакологически активным веществом, а другой диастереоизомер неактивен.
RxList.com.
Является ингибитором сериновой протеазы - неструктурного белка 3 (NS3) вируса гепатита С (HCV - ВГС).
Изготавливается в виде смеси двух диастереоизомеров в пропорции приблизительно 1:1. Аморфный порошок от белого до желтовато-белого цвета. Легко растворим в метаноле, этаноле и изопропаноле и слабо растворим в воде.
Фармакодинамика.
Боцепревир ковалентно, но обратимо связывается с альфа-кетоамидной функциональной группой активного центра сериновой протеазы NS3 (Ser139) ВГС, что приводит к ингибированию репликации вируса в инфицированных вирусом гепатита С клетках человека.
Противовирусная активность в клеточной культуре.
Противовирусную активность боцепревира оценивали биохимическим анализом, определяя связывание медленных ингибиторов NS3-протеазы, а также в системе репликона вируса гепатита С. Концентрации боцепревира, при которых наблюдали 50% (50IC50) и 90% (IС90) ингибирование вируса, составляли соответственно около 200 нМ и 400 нМ при 72-часовом исследовании в культуре клеток. Предполагается, что потеря PНK-репликона линейно зависит от времени воздействия боцепревира. Применение боцепревира в концентрации, соответствующей IC90, в течение 72 ч привело к снижению концентрации РНК в репликоне в 10 раз. Пролонгированная экспозиция привела к снижению концентрации РНК в репликоне в 100 раз к 15-му дню.
Оценка различных комбинаций боцепревира с интерфероном альфа-2b, которые приводили к 90% ингибированию РНК-репликона, показала аддитивный эффект, при этом никаких признаков синергии или антагонизма не было обнаружено.
Резистентность.
Резистентность вируса к боцепревиру оценивали на основании биохимического анализа и анализа репликонов. Биологическая активность боцепревира снижалась в 2-10 раз при наличии основных аминокислотных замен (RAVs-resistant-associated amino acid variants) V36M, T54A, R155K и V170A, определяющих резистентность. Снижение активности боцепревира более чем в 50 раз наблюдалось при наличии RAVs: А156Т и A156V. Следует отметить, что репликоны, несущие RAV А156Т, обладают меньшей активностью, чем репликоны, несущие другие RAVs. Кратность увеличения резистентности, обусловленная двойными RAVs, была приблизительно равна кратности увеличения резистентности к боцепревиру для отдельных RAVs.
По обобщенным данным исследования пациентов, ранее не получавших противовирусную терапию, и пациентов с неэффективной предшествующей терапией пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином в течение 4 нед с последующей терапией боцепревиром в дозе 800 мг 3 раза в день в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, участвовавших в клинических исследованиях фазы 3, RAVs были обнаружены у 15% пациентов обеих групп и у 53% пациентов, получавших терапию боцепревиром и не достигших устойчивого вирусологического ответа. Наиболее часто (>25% пациентов) выявляемыми RAVs были V36M (61%) и RI55K (68%) - у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1а, и Т54А (42%), T54S (37%), A156S (26%), V170A (32%) - у пациентов, инфицированных вирусом генотипа lb. У 6% пациентов, принимавших боцепревир, чувствительность к интерферону (снижение >1-log10 вирусной нагрузки на 4 нед лечения) была связана с наличием меньшего количества RAVs по сравнению с 41% пациентов, у которых наблюдалось снижение вирусной нагрузки 10 (низкая чувствительность к интерферону). После окончания курса терапии боцепревиром у пациентов были взяты образцы крови для анализа на наличие RAVs. У 31% пациентов более высокая чувствительность к интерферону была связана с обнаружением меньшего количества RAVs по сравнению с 68% пациентов, у которых на 4-й нед лечения наблюдалось снижение вирусной нагрузки 10. При обобщенном анализе было показано, что количество RAVs перед началом терапии, по-видимому, не имело значимой связи с ответом на лечение у пациентов, принимавших боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином.
Результаты продолжающегося долгосрочного наблюдения пациентов, не достигших устойчивого вирусологического ответа при медиане продолжительности наблюдения »2 лет, позволяют предположить, что после окончания терапии боцепревиром с течением времени вирус, содержащий RAVs, может вернуться к дикому типу.
Оценка влияния боцепревира на интервал QТс.
В рандомизированном многодозовом плацебо- и активно-контролируемом перекрестном исследовании проводили оценку боцепревира в отношении его возможного влияния на QT/QTc-интервалы при применении в сверхтерапевтических (1200 мг 3 раза в день) и терапевтических (800 мг 3 раза в день) дозах у 36 здоровых добровольцев.
Существенных различий в интервалах QTc между группами участников, получавших боцепревир и плацебо, не выявлено.
RxList.com.
Оценка влияния боцепревира на интервал QTc.
Влияние приема боцепревира в дозах 800 и 1200 мг на интервал QTc оценивалась в рандомизированном многодозовом плацебо- и активно контролируемом (моксифлоксацин 400 мг) исследовании с 4-компонентным перекрестным дизайном у 36 здоровых испытуемых. В этом исследовании, позволяющем выявить слабые эффекты, верхняя граница одностороннего ДИ 95% для максимального значения среднего различия показателей скорректированного базового уровня интервала QTc (по методу индивидуальной коррекции - QNcI) между группами применения активных ЛС и плацебо была Фармакокинетика.
RxList.com.
Боцепревир состоит из двух диастереомеров, SCH534128 и SCH534129, в соотношении 1:1. В плазме их соотношение изменяется до 2:1 в пользу активного диастереомера SCH534128. Плазменные концентрации боцепревира, описанные ниже, включают оба диастереомера SCH534128 и SCH534129, если не указано иное.
У здоровых испытуемых, получавших только боцепревир 800 мг 3 раза в день, экспозиция этого ЛС характеризовалась следующими показателями: AUC0-t - 5408 нг·ч/мл (n=71), сmax - 1723 нг/мл (n=71) и сmin - 88 нг/мл (n=71). Фармакокинетические показатели у здоровых испытуемых и ВГС-инфицированных субъектов были сходны.
Всасывание и биодоступность.
После приема боцепревир всасывался при среднем Тmax в крови, равном 2 Значения AUC, Сmax, Сmin практически дозозависимо не увеличивались. В частности, при дозах, равных 800 и 1200 мг, эти параметры были близки, что предполагает снижение всасывания при применении более высоких доз. Кумуляция боцепревира минимальна, и фармакокинетическое равновесное состояние достигается приблизительно через 1 день после приема боцепревира 3 раза в день.
У здоровых добровольцев, принимавших только боцепревир в дозе 800 мг 3 раза в день, фармакокинетика этого ЛС характеризовалась следующими показателями: AUC - 6147 нг·ч/мл, Сmax - 1913 нг/мл и Сmin - 90 нг/мл. Фармакокинетические показатели у здоровых добровольцев и у пациентов с ВГС были одинаковыми. Абсолютная биодоступность боцепревира не изучена.
Влияние пищи на всасывание.
Боцепревир следует принимать с пищей. Пища увеличивает всасывание этого ЛС на 65% при приеме дозы 800 мг 3 раза в день по сравнению с применением натощак. Биодоступность боцепревира была одинаковой независимо от типа пищи (с высоким или низким содержанием жиров). Время приема боцепревира - перед едой, во время еды или же сразу после еды - также не имело значения, поэтому боцепревир можно принимать вне зависимости от типа и времени приема пищи.
Распределение.
Средний кажущийся ssVss боцепревира составляет приблизительно 772 л. После приема однократной дозы, равной 800 мг, связывание с белками плазмы крови составляет »75%.
Метаболизм.
В исследованиях in vitro >in vitro показано, что боцепревир подвергается метаболизму преимущественно через альдо-кето-редуктазоопосредованный путь с образованием кетонредуцированных метаболитов, которые неактивны в отношении вируса гепатита С. После однократного приема внутрь 800 мг боцепревира, меченного радиоактивным изотопом 14С, наиболее распространенными циркулирующими метаболитами являются диастереоизомерные смеси кетонредуцированных метаболитов со средней концентрацией приблизительно в 4 раза превышающей концентрацию боцепревира. Боцепревир также подвергается окислительному метаболизму, опосредованному изоферментами сYP3A4/5, хотя и в меньшей степени.
Выведение.
Средний 1/2T1/2 боцепревира из плазмы составляет около 3,4 Средний общий клиренс боцепревира равен »161 л/ После однократного приема 800 мг боцепревира, меченного радиоактивным изотопом 14С, кишечником и почками выводилось приблизительно 79 и 9% этой дозы соответственно. При этом в виде неизмененного боцепревира кишечником и почками выводилось приблизительно 8 и 3% дозы боцепревира, меченного радиоактивным изотопом 14С, соответственно. Эти данные указывают, что боцепревир выводится преимущественно печенью.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Дети. Безопасность, эффективность и фармакокинетика боцепревира у детей в возрасте до 18 лет не изучалась.
Нарушение функции печени. При проведении исследования у пациентов с хронической печеночной недостаточностью различной степени (легкой, средней и тяжелой) клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах выявлено не было, и коррекция дозы не требуется. Применение боцепревира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказано пациентам с декомпенсированным циррозом печени (функциональный класс цирроза печени В и С по системе Чайлд-Пью более 6 баллов) ( см «Противопоказания», «Меры предосторожности»).
RxList.com.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика боцепревира была изучена у взрослых пациентов, не инфицированных ВГС, с нормальной функцией печени, легкой (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (10-12 баллов по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности после приема 400 мг боцепревира однократно. Среднее значение AUC активного диастереомера боцепревира, SCH534128, составила на 32 и 45% выше у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности соответственно, по сравнению с этим значением у субъектов с нормальной функции печени. Среднее значение maxCmax для SCH534128 - на 28 и 62% выше у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности соответственно. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности экспозиция SCH534128 была, как у пациентов с нормальной функцией печени. Сходная величина эффекта ожидается и для боцепревира. Коррекция дозировки боцепревира для пациентов с нарушением функции печени не рекомендуется.
Нарушение функции почек. Клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах у здоровых добровольцев и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не наблюдалось. Коррекция дозы пациентам с любой стадией почечной недостаточности (в тч терминальной) не требуется.
RxList.com.
Почечная недостаточность. Фармакокинетику боцепревира исследовали у пациентов, не инфицированных ВГС, с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе, после однократного приема 800 мг этого ЛС. Среднее значение AUC боцепревира было на 10% ниже у пациентов с ХПН, нуждающихся в гемодиализе, относительно этого значения у пациентов с нормальной функцией почек. При гемодиализе удалялось Половая принадлежность. У взрослых пациентов не было отмечено различий в фармакокинетических параметрах в зависимости от половой принадлежности.
Расовая принадлежность. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что расовая принадлежность не оказывает явного воздействия на фармакокинетику препарата.
Возраст. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст не оказывает очевидного воздействия на фармакокинетику препарата.
RxList.com.
Возраст. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что экспозиция боцепревира не различается у пациентов в возрасте от 19 до 65 лет.
Лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у взрослых пациентов (18 лет и старше) с компенсированным заболеванием печени. Которые ранее не получали противовирусную терапию. Либо у пациентов. У которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным.
Повышенная чувствительность к боцепревиру. Аутоиммунный гепатит. Печеночная недостаточность (функциональный класс В и С по системе Чайлд-Пью >6 баллов) ( см «Способ применения и дозы», «Фармакология»). Одновременное применение ЛС. Клиренс которых опосредован действием изоферментов сYP3A4/5 и для которых повышенные плазменные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни побочными реакциями. А именно - одновременное применение с мидазоламом и триазоламом (для приема внутрь). Астемизолом. Бепридилом. Пимозидом. Лумефантрином. Галофантрином. Пропафеноном. Симвастатином. Ловастатином. Кветиапином. Алфузозином. Доксазозином. Силодозином. Тамсулозином. Ингибиторами тирозинкиназы и производными спорыньи (дигидроэрготамин. Эргометрин. Эрготамин. Метилэргометрин) ( см «Взаимодействие»). Беременность. Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
Дополнительная информация - инструкции по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.
Препараты, содержащие дроспиренон.
Следует соблюдать осторожность при назначении боцепревира пациентам, принимающим калийсберегающие диуретики или ЛС, содержащие дроспиренон, поскольку возможен риск развития гиперкалиемии. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции ( см «Взаимодействие»).
Индукторы изофермента сYP3A4.
Не рекомендуется одновременное применение боцепревира с сильными индукторами изофермента сYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин).
ЛС, удлиняющие интервал QT.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении боцепревира с ЛС, удлиняющими интервал QT, такими как амиодарон, хинидин, метадон, пентамидин и некоторые нейролептики.
Противогрибковые ЛС.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении боцепревира с кетоконазолом или азольными противогрибковыми ЛС (итраконазол, позаконазол, вориконазол).
Ингибиторы протеазы ВИЧ.
Не рекомендуется одновременное применение боцепревира с ингибиторами протеазы ВИЧ (атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир).
БКК.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении боцепревира с БКК (амлодипин, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, нисолдипин, верапамил) вследствие возможного повышения концентрации последних в крови. Такие пациенты должны находиться под наблюдением.
Влияние боцепревира на фертильность человека не изучалось.
Боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказан беременным женщинам ( см «Противопоказания»).
Влияние боцепревира на беременных женщин в рамках, отвечающих требованиям контролируемых клинических исследований, не изучалось.
При лечении боцепревиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином следует соблюдать особую осторожность, чтобы избежать наступления беременности у пациенток или партнерш пациентов-мужчин. Женщины детородного возраста должны принимать боцепревир только при использовании надежных средств контрацепции, которые следует продолжать использовать в течение 4 мес после прекращения терапии боцепревиром. Пациенты мужского пола и их партнерши должны использовать надежные средства контрацепции во время лечения и в течение 7 мес после лечения.
Дополнительная информация - инструкции по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.
Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные показали наличие боцепревира и его производных в молоке крыс. Решение относительно прекращения кормления грудью или лечения боцепревиром следует принимать с учетом соотношения пользы грудного вскармливания для ребенка и проводимой терапии для женщины.
RxList.com.
Категория действия на плод по FDA - X (при использовании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином).
Категория действия на плод по FDA - в (без использования с пэгинтерфероном альфа и рибавирином).
Использование с рибавирином и пэгинтерфероном альфа: в исследованиях фертильности у самцов животных рибавирин индуцировал обратимую тестикулярную токсичность; в то время как пэгинтерферон альфа может привести к снижению фертильности у самок. Необходимо использовать предписывающую информацию для рибавирина и пэгинтерферона альфа для получения дополнительных данных.
Боцепревир должен применяться только в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Значительное тератогенное и/или эмбриотоксическое действие рибавирина наблюдалось у всех видов животных, подвергшихся воздействию этого ЛС; поэтому рибавирин противопоказан беременным женщинам и мужчинам - партнерам беременных женщин ( см «Противопоказания»). Интерфероны обладают абортивным эффектом у животных, и следует предположить, имеют соответствующий потенциал воздействия на людей ( см предписывающую информацию для пегинтерферона альфа).
Необходимо соблюдать особую осторожность во избежание беременности у пациенток и партнерш пациентов мужского пола, принимающих боцепревир с комбинацией пэгинтерферон альфа + рибавирин. Женщины детородного возраста и их партнеры-мужчины не должны принимать рибавирин, если они не используют эффективной контрацепции (2 надежных формы) во время лечения рибавирином и в течение 6 мес после его окончания. Одной из таких надежных форм контрацепции может быть комбинированный контрацептив для перорального применения, содержащий по меньшей мере 1 мг норэтистерона. Контрацептивы для перорального применения, содержащие более низкую дозу норэтистерона, и другие формы гормональной контрацепции не были изучены или являются противопоказанными.
Неизвестно, выделяется ли боцепревир в женское грудное молоко. Уровни боцепревира и/или его метаболитов в молоке кормящих крыс были несколько выше, чем уровни, наблюдаемые в крови этих крыс. maxCmax боцепревира и/или его метаболитов в крови крысят, кормящихся молоком, составлял max в материнской крови. Из-за возможности возникновения неблагоприятных реакций, вызываемых боцепревиром у грудных младенцев, и принимая во внимание важность терапии для матери, должно быть принято решение о прекращении грудного вскармливания либо лечения боцепревиром.
Профиль безопасности основан на объединенных данных по безопасности 2 клинических исследований с участием около 1500 пациентов, принимавших боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином: одного исследования с участием пациентов, не получавших ранее терапию, другого - с участием пациентов, у которых предшествующая терапия оказалась неэффективной.
Наиболее частыми нежелательными реакциями были повышенная утомляемость, анемия, тошнота, головная боль и дисгевзия.
Наиболее распространенной причиной снижения доз этих ЛС была анемия, которая чаще развивалась у пациентов, получавших терапию боцепревиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, чем у пациентов, получавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин.
Нежелательные реакции приведены ниже и дифференцированы по системно-органным классам с указанием частоты возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, Приведенные нежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований и в период пострегистрационного применения боцепревира в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином**.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - бронхит*, воспаление подкожной жировой клетчатки*, простой герпес, грипп, грибковые инфекции полости рта, синусит; нечасто - гастроэнтерит*, пневмония*, стафилококковая инфекция*, кандидоз, инфекционные заболевания уха, грибковые поражения кожи, назофарингит, онихомикоз, фарингит, инфекции дыхательных путей, ринит, инфекционные поражения кожи, инфекции мочевыводящих путей; редко - эпиглоттит*, средний отит, сепсис.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - новообразования щитовидной железы (узловая форма).
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - анемия*, нейтропения*; часто - лейкопения*, тромбоцитопения*, агранулоцитоз, панцитопения; нечасто - геморрагический диатез, лимфаденопатия, лимфопения; редко - гемолиз.
Со стороны иммунной системы. Редко - саркоидоз*, порфирия (за исключением острой).
Со стороны эндокринной системы. Часто - зоб, гипотиреоз; нечасто - гипертиреоз.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - снижение аппетита; часто - дегидратация*, гипергликемия*, гипертриглицеридемия, гиперурикемия; нечасто - гипокалиемия*, расстройства аппетита, сахарный диабет, подагра, гиперкальциемия.
Со стороны психики. Очень часто - тревожность*, депрессия*, бессонница, раздражительность; часто - эмоциональная лабильность, ажитация, расстройства либидо, настроения, сна; нечасто - агрессия*, гомицидальные мысли*, панические атаки*, паранойя*, злоупотребление психотропными веществами*, суицидальные мысли*, аномальное поведение, гнев, апатия, спутанность сознания, изменения психического статуса, беспокойство; редко - биполярное расстройство*, завершенное самоубийство*, попытка самоубийства*, слуховые галлюцинации, визуальные галлюцинации, психическая декомпенсация.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головокружение*, головная боль*; часто - гипестезия*, парестезия*, обморок*, амнезия, нарушение внимания, ухудшение памяти, мигрень, паросмия, тремор, вертиго; нечасто - периферическая нейропатия*, когнитивные расстройства, гиперестезия, заторможенность, потеря сознания, психические нарушения, невралгия, предобморочное состояние; редко - церебральная ишемия*, энцефалопатия.
Со стороны органа зрения. Часто - сухость глаз, ретинальный экссудат, нечеткость зрения, ухудшение зрения; нечасто - ишемия сетчатки*, ретинопатия*, ощущение инородного тела в глазу, неприятные ощущения в глазу, кровоизлияния в конъюнктиву, конъюнктивит, болезненные ощущения в глазу, зуд, припухлость глаз, отечность век, слезоточивость, гиперемия глаз, светобоязнь; редко - отек диска зрительного нерва.
Со стороны слуха и лабиринтные нарушения. Часто - звон в ушах; нечасто - глухота*, ощущение дискомфорта в ухе, нарушение слуха.
Со стороны сердца: часто - ощущение сердцебиения; нечасто - тахикардия*, аритмия, сердечно-сосудистые расстройства; редко - острый инфаркт миокарда*, мерцательная аритмия*, ИБС*, перикардит*, экссудативный перикардит.
Со стороны сосудов. Часто - артериальная гипотензия*, артериальная гипертензия; нечасто - тромбоз глубоких вен*, приливы крови, бледность, синдром холодных конечностей; редко - венозный тромбоз.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - кашель*, одышка*; часто - носовое кровотечение, заложенность носа, боли в ротоглотке, заложенность дыхательных путей, придаточных пазух, затруднение дыхания; нечасто - плевральные боли*, легочная эмболия*, сухость в горле, дисфония, повышенная секреция верхних дыхательных путей, образование везикул в области ротоглотки; редко - плевральный фиброз*, ортопноэ, дыхательная недостаточность.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея*, тошнота*, рвота*, сухость во рту, извращение вкуса; часто - боли в животе*, боли в верхней части живота *, запор*, ГЭРБ*, геморрой*, дискомфорт в животе, вздутие живота, дискомфорт в аноректальной области, афтозный стоматит, хейлит, диспепсия, метеоризм, глоссалгия, язвы слизистой оболочки полости рта, боли в ротовой полости, стоматит, нарушения со стороны зубов; нечасто - боли в нижней части живота*, гастрит*, панкреатит*, анальный зуд, колит, дисфагия, изменение цвета каловых масс, усиление перистальтики, кровоточивость десен, болевые ощущения в деснах, гингивит, глоссит, сухость губ, одинофагия, прокталгия, ректальные кровотечения, гиперсекреция слюны, повышенная чувствительность зубов, изменение цвета языка, язвы на языке; редко - функциональная недостаточность поджелудочной железы.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - гипербилирубинемия; редко - холецистит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - алопеция, сухость кожи, зуд, сыпь; часто - дерматит, экзема, эритема, гипергидроз, ночные поты, периферические отеки, псориаз, эритематозная сыпь, макулярная сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, поражения кожи; нечасто - фоточувствительность, язвы кожи, крапивница; неизвестно - ангионевротичекий отек, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), эксфолиативная сыпь, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсические высыпания на коже, токсидермия.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто - артралгия, миалгия; часто - боль в спине*, боль в конечностях*, мышечные спазмы, мышечная слабость, боли в области шеи; нечасто - костно-мышечные боли в грудной клетке*, артрит, боли в костях, отечность суставов, костно-мышечные боли.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - поллакиурия; нечасто - дизурия, никтурия.
Со стороны половых органов и молочной железы. Часто - эректильная дисфункция; нечасто - аменорея, меноррагия, метроррагия; редко - аспермия.
Общие расстройства. Очень часто - астения*, озноб, повышенная утомляемость*, лихорадка*, гриппоподобный синдром; часто - дискомфорт в области грудной клетки*, боль в груди*, недомогание*, ощущение изменения температуры тела, сухость слизистых оболочек, боль; нечасто - ощущение ненормального состояния, ухудшение процессов заживления, некардиальные боли в грудной клетке.
Отклонения в результатах лабораторных исследований. Очень часто - снижение массы тела; нечасто - сердечные шумы, повышение частоты сердечных сокращений.
*Включает нежелательные реакции, возникшие в ходе клинических исследований. По оценке исследователя могут быть серьезными.
**Поскольку боцепревир назначают в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, необходимо ознакомиться с соответствующим разделом инструкций по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.
Анемия.
Развитие анемии наблюдалось у 49% пациентов, получавших боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, по сравнению с 29% пациентов, получавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин. Добавление боцепревира приводило к дополнительному снижению концентрации Hb приблизительно на 1 г/дл (г/децилитр). Среднее снижение концентрации Hb по сравнению с исходным значением было больше у пациентов, ранее получавших терапию, по сравнению с пациентами, не получавшими предшествующую терапию. По причине возникновения анемии/гемолитической анемии производили коррекцию дозы у 26% пациентов, принимавших боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, по сравнению с 13% пациентов, принимавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин. В клинических исследованиях доля пациентов, которые получали эритропоэтин для лечения анемии, составила 43% в группе, получавшей боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, по сравнению с 24% в группе, получавшей лечение только пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином. Большинство пациентов с анемией при концентрации Hb ≤10 г/дл (6,2 ммоль/л) получали эритропоэтин. Количество пациентов, которым было сделано переливание крови с целью лечения анемии, составило 3% в группе принимавших боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином по сравнению с Нейтрофилы.
Количество пациентов с пониженным содержанием нейтрофилов в крови было выше в группе пациентов, получавших боцепревир, по сравнению с группой, получавшей только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин. Процент пациентов с нейтропенией 3-4-й степени (число нейтрофилов 9 клеток/л) был выше в группе, получавшей боцепревир (29%), по сравнению с группой, получавшей плацебо (17%) в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином. Снижение концентрации нейтрофилов до 9 клеток/л (4-я степень нейтропении) отмечено у 7% пациентов из группы, получавшей боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, и у 4%, получавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин.
Тромбоциты.
Снижение концентрации тромбоцитов наблюдали у 3% пациентов, получавших боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, и у 1% получавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин. В обеих группах пациенты с циррозом печени были подвержены большему риску развития тромбоцитопении 3-4-й степени по сравнению с пациентами без цирроза печени.
Другие данные лабораторных исследований.
Добавление боцепревира к терапии пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином было связано с увеличением частоты случаев повышения концентрации мочевой кислоты, триглицеридов и общего холестерина по сравнению с таковой при лечении только пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином.
RxList.com.
Необходимо предварительно ознакомиться с предписывающей информацией по пэгинтерферону альфа и рибавирину с описанием побочных реакций, связанных с использованием этих ЛС.
Клинические испытания.
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.
Наиболее часто встречаемыми побочными реакциями (у >35% больных независимо от оценки исследователями причинно-следственных связей) у взрослых пациентов при сочетанном применении боцепревира с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином были усталость, анемия, тошнота, головная боль и дисгевзия (извращение вкуса).
Безопасность сочетанного применения боцепревира в дозе 800 мг 3 раза в день с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин оценивалась при лечении 2095 больных с хроническим гепатитом С в открытом испытании фазы 2 и рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом испытании фазы 3. В исследовании СПРИНТ-1 (пациенты, ранее не получавшие лечение) оценивали безопасность применения боцепревира в сочетании с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин с или без 4-недельного вводного периода лечения комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин по сравнению с лечением только комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин. В испытаниях СПРИНТ-2 (пациенты, ранее не получавшие терапию) и РЕСПОНД-2 (пациенты, у которых предыдущая терапия была неэффективна) оценивали безопасность применения боцепревира в дозе 800 мг 3 раза в день в сочетании с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин с 4-недельным вводным периодом лечения комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин по сравнению с лечением только комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин. Пациенты из изучаемой популяции имели средний возраст 49 лет (3% пациентов были старше 65 лет), 39% составляли женщины, 82% были белыми и 15% - негроидной расы.
В течение 4-недельного вводного периода с применением комбинации пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин из 1263 больных, которые должны были в дальнейшем получать сочетанную терапию боцепревиром с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин, у 28 пациентов (2%) побочные реакции привели к прекращению лечения. В течение всего курса лечения доля больных, прекративших лечение из-за побочных реакций, составила 13% для пациентов, получавших сочетанную терапию боцепревиром с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин, и 12% пациентов, получавших только пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин. Побочные действия, приводящие к прекращению терапии были сходны с теми, которые наблюдались в предыдущих исследованиях безопасности комбинации пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин. Только анемия и усталость были зарегистрированы как неблагоприятные эффекты, которые привели к прекращению лечения у ≥1% пациентов во всех исследуемых группах.
Побочные действия, которые привели к модификации дозы любого из применяемых ЛС (в первую очередь пэгинтерферона альфа-2b и рибавирина), наблюдались у 39% пациентов, принимавших боцепревир с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин, по сравнению с 24% пациентов, принимавших только комбинацию пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин. Наиболее частой причиной снижения дозы была анемия, которая чаще возникала у пациентов, принимавших боцепревир с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин, чем у пациентов, которым была назначена только комбинация пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин.
Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 11% пациентов, принимавших боцепревир с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин, и у 8% пациентов, принимавших только комбинацию пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин.
Данные о нежелательных явлениях (независимо от оценки исследователями причинно-следственных связей), произошедших у ≥10% пациентов, принимавших боцепревир в сочетании с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин и наблюдавшихся у ≥5% больных, принимавних только комбинацию пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин, в исследованиях СПРИНТ-1, СПРИНТ-2 и РЕСПОНД-2 будут представлены далее.
Количество пациентов и среднее время лечения (дни) в исследованиях СПРИНТ-1 + СПРИНТ-2: n=1225, 197 дней - прием боцепревира с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин; n=467, 216 дней - прием только комбинации пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин.
Количество пациентов и среднее время лечения (дни) в исследовании РЕСПОНД-2: n=323, 253 дней - прием боцепревира с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин; n=80, 104 дня - прием только комбинации пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин.
Встречаемость (в %) отдельных побочных реакций (прием боцепревира с комбинацией пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин или только прием комбинации пэгинтерферон альфа-2b + рибавирин - в скобках) у пациенов, участвовавших в исследованиях СПРИНТ-1+СПРИНТ-2 или РЕСПОНД-2, приведена ниже.
Со стороны крови и лимфотической системы: анемия 50% (30%) и 45% (20%); нейтропения 50% (30%) и 45% (20%).
Со стороны ЖКТ: тошнота 46% (42%) и 43% (38%); дисгевзия 35% (16%) и 44% (11%); диарея 25% (22%) и 24% (16%); рвота 20% (13%) и 15% (8%); сухость во рту 11% (10%) и 15% (9%).
Общие расстройства и состояние в месте введения: усталость 58% (59%) и 55% (50%); озноб 34% (29%) и 33% (30%); астения 15% (18%) и 21% (16%).
Метаболизм и расстройства питания: снижение аппетита 25% (24%) и 26% (16%).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия 19% (19%) и 23% (16%).
Со стороны нервной системы: головокружение 19% (16%) и 16% (10%).
Со стороны психики: б
Болезнь Бехтерева (Анкилозирующий спондилит) — это хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание, которое primarily поражает позвоночник и крестцово-подвздошные сочленения, приводя к постепенному сращению позвонков (анкилозу), ограничению подвижности и деформации позвоночника.
Эректильная дисфункция и снижение либидо представляют собой распространенные проблемы мужского здоровья, требующие комплексного подхода к лечению. Одним из методов терапевтического воздействия является ультрафиолетовое облучение крови (УФОК), применяемое в современной медицине.
Ударно-волновая терапия представляет собой современный неинвазивный метод физиотерапии, применяемый в лечении различных заболеваний опорно-двигательного аппарата и нервной системы человека. При повреждениях периферической нервной системы использование УВТ способствует ускорению регенерации нервных волокон, улучшению трофики тканей и уменьшению болевого синдрома.
При противопоказаниях к МРТ или в некоторых других случаях такая комплексная диагностика может быть проведена, например, для онкопоиска либо для оценки комплексных посттравматических повреждений, которые могут возникнуть после аварии или падении человека с высоты. К тому же, некоторые нарушения требуют специальных протоколов исследования, в частности, для поиска опухолей и отдаленных метастазов нужна КТ всего тела с контрастом. Другими словами, врачу надо понимать, что, где и как искать. Сделать КТ тела в Москве предлагают далеко не все медицинские центры. На данном сервисе в разделе полного каталога клиник столицы, оснащенных КТ-оборудованием, пациенты могут подробнее узнать, где можно пройти такой скрининг и его стоимость.
