Противогрибковые средства || Производные триазола
Полные аналоги по веществу
Аналоги по действию
J02AC03 Вориконазол.
Лиофилизат, для приготовления концентрата, для приготовления раствора для инфузий.
Плотная лиофилизированная масса или смесь плотной и раскрошенной лиофилизированной массы белого цвета.
Восстановленный раствор.
- опалесцирующая от бесцветного до слегка желтоватого цвета жидкость.
Лиофилизат, для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 200 мг.
По 3400 мг лиофилизата во флакон прозрачного бесцветного стекла I гидролитического класса, укупоренный резиновой пробкой и обкатанный алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой типа «флип‑офф».
На каждый флакон наклеивают этикетку.
1 флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
На пачку из картона может быть нанесена этикетка контрольного вскрытия.
На 1 флакон:
Действующее вещество:
Вориконазол - 200 мг;
Вспомогательное вещество:
Бетадекса сульфобутилат натрия - 3200 мг.
Общая характеристика.
Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью, его фармакокинетика является нелинейной за счет насыщаемого метаболизма. При повышении дозы вориконазола наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой «концентрация‑время».
(AUCt). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUCt.
В среднем в 2,5 раза.
Действие вориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует действию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг.
При приеме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) действие сопоставимо с внутривенным введением вориконазола в дозе 4 мг/кг.
При внутривенном введении или приеме внутрь насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24.
Если препарат назначается 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6‑му дню у большинства пациентов.
Всасывание.
Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь:
Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1-2 ч после приема.
Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме с пищей с большим содержанием жиров сmax.
И AUCt снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pH.
Желудочного сока.
Распределение.
Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в тканях.
Связь с белками плазмы крови составляет 58%.
Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер и определяется в спинномозговой жидкости.
Метаболизм.
Согласно данным исследований in vitro.
Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов сYP2C19,.
CYP2C9,.
CYP3A4.
Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент сYP2C19, имеющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем замедленный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% представителей азиатского происхождения и у 3-5% представителей европеоидной и негроидной рас.
Установлено, что у пациентов с замедленным метаболизмом вориконазола его AUCt.
В среднем в 4 раза больше, чем у гомозиготных пациентов с быстрым метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с быстрым метаболизмом вориконазола его AUCt.
В среднем в 2 раза больше, чем у гомозиготных.
Основным метаболитом вориконазола является N‑оксид, доля которого составляет около 72% от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не влияет на клинический эффект вориконазола.
Выведение.
Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2% от введенной дозы препарата.
После внутривенного введения вориконазола в моче обнаруживается около 80% введенной дозы препарата. Большая часть (>94%) общей дозы вориконазола выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь или внутривенного введения. Период полувыведения (T1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг.
В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты.
При многократном приеме вориконазола внутрь сmax.
И AUCt у здоровых пожилых мужчин (>65 лет) на 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет).
Значимых различий сmax.
И AUCt у здоровых пожилых женщин (>65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) не выявлено.
Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается.
Коррекция дозы вориконазола в зависимости от возраста не требуется.
Дети.
У детей отмечается большая межиндивидуальная вариабельность, чем у взрослых.
Сравнение детской и взрослой популяций показало, что предполагаемая AUCt.
У детей после введения насыщающей дозы вориконазола 9 мг/кг была сопоставима с таковой у взрослых после введения насыщающей дозы 6 мг/кг.
Предполагаемая общая концентрация у детей после введения поддерживающей дозы 4 мг/кг и 8 мг/кг два раза в сутки была также сопоставима с таковой у взрослых после введения поддерживающей дозы 3 мг/кг и 4 мг/кг два раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг.
Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела, в этом случае может быть показано внутривенное введение.
Полученные данные свидетельствуют о более быстрой элиминации вориконазола у детей по сравнению с взрослыми в связи с большим соотношением массы печени и массы тела.
У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее, отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приема у детей.
Нарушение функции почек.
Выраженность почечной недостаточности не влияет на связь препарата с белками плазмы крови. У пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени тяжести (концентрация креатинина в сыворотке крови >220 мкмоль/л или 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества - бетадекса сульфобутилата натрия, входящего в состав препарата.
Нарушение функции печени.
Нарушение функции печени не влияет на связь вориконазола с белками плазмы крови. Сведения о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс с.
По классификации Чайлд‑Пью) отсутствуют.
Пол.
И AUCt у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет).
И AUCt у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (>65 лет) выявлено не было. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100% и 91% выше, чем у мужчин после приема препарата в виде таблеток или суспензии соответственно. Коррекция дозы вориконазола в зависимости от пола не требуется. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сопоставимы.
Вориконазол - противогрибковое средство широкого спектра действия из группы триазолов.
Механизм действия препарата связан с ингибированием грибкового цитохрома P450, что является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14a‑метилстирола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Было установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома P450.
Грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома P450.
Млекопитающих. Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено, в профилактических исследованиях эта взаимосвязь не изучалась. Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонением от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями.
In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия:
Активен в отношении сandida spp.
(включая штаммы с. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы с. glabrata.
И с. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые ограниченно чувствительны к другим существующим противогрибковым средствам.
Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus,.
A. terreus, A. niger, A. nidulans, сandida spp., включая с. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis.
И С. tropicalis, а также в отношении некоторых штаммов С. dubliniensis,.
С. inconspicua.
И С. guilliermondii,.
Scedosporium spp., включая S. apiospermum.
И S. prolificans, и Fusarium spp.
Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., вlastomyces dermatitidis,.
Blastoschizomyces capitatus,.
Cladosporium spp., сoccidioides immitis, сonidiobolus coronatus,.
Cryptococcus neoformans,.
Exserohilum rostratum,.
Exophiala spinifera,.
Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis,.
Paecilomyces lilacinus,.
Penicillium spp., включая P. marneffei,.
Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая T. beigelii.
Продемонстрирована активность вориконазола in vitro.
В отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., вipolaris spp., сladophialophora spp., Histoplasma capsulatum.
Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл.
Выявлена также активность вориконазола in vitro.
В отношении сurvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.
Инвазивный аспергиллез;
Кандидемия у пациентов без нейтропении;
Лечение тяжелых инвазивных кандидозных инфекций (включая С. krusei);
Кандидоз пищевода;
Тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp.
И Fusarium spp.
Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным препаратам;
Профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы. Лихорадкой и нейтропенией. Из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Пациенты с рецидивом лейкоза);
Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослые и дети старше 12 лет) из группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Препарат Вориконазол ПСК противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к вориконазолу или любому другому компоненту препарата.
Противопоказано одновременное применение Вориконазола ПСК и следующих препаратов ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):
Субстраты изофермента сYP3A4 - терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин или ивабрадин;
Сиролимус;
Рифампицин, карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал);
Рифабутин;
Эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах);
Ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки);
Алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиеся субстратами изофермента сYP3A4;
Зверобой продырявленный (индуктор цитохрома P450.
И P‑гликопротеина).
Препарат Вориконазол ПСК противопоказан детям в возрасте младше 2 лет.
С осторожностью.
Повышенная чувствительность к другим препаратам - производным азолов;
Печеночная и/или почечная недостаточность тяжелой степени;
Проаритмические состояния:
·.
Врожденное или приобретенное удлинение интервала QT. Кардиомиопатия. В особенности с сердечной недостаточностью. Синусовая брадикардия. Наличие аритмии с клиническими проявлениями. Одновременный прием препаратов. Вызывающих удлинение интервала QT ( см раздел «Особые указания»);
Применение у пациентов с электролитными нарушениями, такими как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.
Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Следует прекратить грудное вскармливание в случае необходимости применения препарата.
Женщины репродуктивного возраста при применении вориконазола должны использовать надежные методы контрацепции.
Препарат Вориконазол ПСК следует вводить внутривенно капельно. Препарат не предназначен для болюсного введения. Рекомендуемая скорость инфузии вориконазола составляет 3 мг/кг в час в течение 1-3 часов.
Перед началом терапии необходимо откорректировать такие нарушения электролитного баланса, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.
Взрослые пациенты.
Терапию вориконазолом следует начинать с внутривенного введения рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации препарата в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать в течение как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием вориконазола в соответствующей лекарственной форме, при условии, что пациент способен принимать лекарственные препараты внутрь. Учитывая, что биодоступность вориконазола при приеме внутрь достигает 96% ( см раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний возможен переход с внутривенного на пероральное применение вориконазола без коррекции дозы.
В таблице приведена подробная информация по режиму дозирования вориконазола.
| Внутривенно | Внутрь | ||
| Пациенты с массой тела 40 кг и более | Пациенты с массой тела менее 40 кг | ||
| Насыщающая доза. Все показания (первые 24 ч) | 6 мг/кг каждые 12 ч | Не рекомендуется | |
| Поддерживающая доза (после первых 24 ч) | |||
| Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов с лихорадкой | 3-4 мг/кг каждые 12 ч | 200 мг каждые 12 ч | 100 мг каждые 12 ч |
| Инвазивный аспергиллез. Инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp. Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции | 4 мг/кг каждые 12 ч | 100 мг | |
| Кандидемия у пациентов без проявлений нейтропении | 100 мг каждые 12 ч | ||
| Кандидоз пищевода | Не установлено | ||
Подбор дозы для внутривенного введения.
При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата Вориконазол ПСК может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12.
Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, ее снижают до 3 мг/кг каждые 12.
Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней.
Профилактика грибковых инфекций у взрослых и детей.
Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались. Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и в случае лечения в соответствующих возрастных группах.
Нарушение функции почек.
У пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина Вориконазол выводится при проведении гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. 4‑часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует ее коррекции. Бетадекса сульфобутилат натрия выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.
Нарушение функции печени.
При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных».
Трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (классы A.
И в.
По классификации Чайлд‑Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.
Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс с.
По классификации Чайлд‑Пью) препарат следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.
Пожилые пациенты.
Коррекция дозы вориконазола у пожилых людей не требуется.
Применение у детей.
Безопасность и эффективность вориконазола у детей младше 2 лет не установлены ( см раздел «Противопоказания»). Дети в возрасте от 12 до 14 лет при массе тела >50 кг, а также дети старше 15 лет должны получать вориконазол в дозах, аналогичных применяемым у взрослых. Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 2 до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг:
| Насыщающая доза (первые 24 ч) | 9 мг/кг каждые 12 ч | |
| Поддерживающая доза (после первых 24 ч) | 8 мг/кг 2 раза в сутки | 9 мг/кг 2 раза в сутки (максимальная доза 350 мг 2 раза в сутки) |
Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, а возможность перорального приема вориконазола следует рассматривать только после клинического улучшения с учетом возможности пациента принимать пероральные лекарственные препараты.
Необходимо учитывать, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.
Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.
Коррекция дозы у детей.
При неадекватном клиническом ответе пациента доза препарата может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применялась пероральная доза 350 мг).
Если ребенок не переносит лечение, возможно снижение дозы вориконазола с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применялась пероральная доза 350 мг).
Правила приготовления раствора.
Препарат Вориконазол ПСК в лекарственной форме лиофилизат для приготовления концентрата, для приготовления раствора для инфузий представляет собой стерильный лиофилизат без консерванта, предназначенный для однократного применения. Содержимое флакона восстанавливают, растворяя в 19 мл стерильной воды для инъекций, и получают 20 мл прозрачного концентрата, содержащего вориконазол в концентрации 10 мг/мл, если растворитель не поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя. Перед применением необходимый объем концентрата ( см.
Таблицу) прибавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузии ( см.
Ниже) и получают раствор, содержащий вориконазол в концентрациях от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл.
Флакон следует встряхнуть до полного растворения препарата. Допустимо использование только прозрачного раствора, в случае образования крупных частиц раствор следует утилизировать.
Восстановленный раствор (концентрат) можно хранить в холодильнике не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °C.
В том случае, если он был приготовлен в контролируемых асептических условиях. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно.
Необходимые объемы концентрата препарата Вориконазол ПСК 10 мг/мл:
| Масса тела (кг) | Объем концентрата вориконазола (10 мг/мл), требуемый для: | ||||
| Дозы 3 мг/кг (количество флаконов) | Дозы 4 мг/кг (количество флаконов) | Дозы 6 мг/кг (количество флаконов) | Дозы 8 мг/кг (количество флаконов) | Дозы 9 мг/кг (количество флаконов) | |
| 10 | - | 4,0 мл (1) | - | 8,0 мл (1) | 9,0 мл (1) |
| 15 | - | 6,0 мл (1) | - | 12,0 мл (1) | 13,5 мл (1) |
| 20 | - | - | 16,0 мл (1) | 18,0 мл (1) | |
| 25- | 10,0 мл (1) | - | 20,0 мл (1) | 22,5 мл (2) | |
| 30 | 24,0 мл (2) | 27,0 мл (2) | |||
| 35 | 10,5 мл (1) | 14,0 мл (1) | 21,0 мл (2) | 28,0 мл (2) | 31,5 мл (2) |
| 40 | 32,0 мл (2) | 36,0 мл (2) | |||
| 45 | 40,5 мл (3) | ||||
| 50 | 15,0 мл (1) | 30,0 мл (2) | 40,0 мл (2) | 45,0 мл (3) | |
| 55 | 16,5 мл (1) | 22,0 мл (2) | 33,0 мл (2) | 44,0 мл (3) | 49,5 мл (3) |
| 60 | 48,0 мл (3) | 54,0 мл (3) | |||
| 65 | 19,5 мл (1) | 26,0 мл (2) | 39,0 мл (2) | 52,0 мл (3) | 58,5 мл (3) |
| 70 | 42,0 мл (3) | - | - | ||
| 75 | - | - | |||
| 80 | - | - | |||
| 85 | 25,5 мл (2) | 34,0 мл (2) | 51,0 мл (3) | - | - |
| 90 | - | - | |||
| 95 | 28,5 мл (2) | 38,0 мл (2) | 57,0 мл (3) | - | - |
| 100 | 60,0 мл (3) | - | - | ||
Концентрат можно далее разводить следующими растворами:
0,9% раствор натрия хлорида для внутривенного введения;
Раствор Рингера лактата для внутривенного введения;
5% раствор декстрозы и раствор Рингера лактата для внутривенного введения;
5% раствор декстрозы и 0,45% раствор натрия хлорида для внутривенного введения;
5% раствор декстрозы для внутривенного введения;
5% раствор декстрозы и 0,15% раствор калия хлорида для внутривенного введения;
0,45% раствор натрия хлорида для внутривенного введения;
5% раствор декстрозы и 0,9% раствор натрия хлорида для внутривенного введения.
Готовый к применению раствор (0,5-5 мг/мл) можно хранить не более 3 ч при температуре 20-30 °C.
Совместимость вориконазола с растворами, помимо указанных выше, неизвестна.
Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек (1655 пациентов, применяющих вориконазол в лечебных целях и 279 с профилактической целью), представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ‑инфицированные пациенты с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы).
Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонение от нормы результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе и угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.
Критерии оценки частоты: очень часто (≥10%), часто (≥1% и 0,01% и Со стороны сердца.
Часто:
Наджелудочковая аритмия, брадикардия, тахикардия;
Нечасто. Фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия;
Редко. Аритмия по типу «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии.
Со стороны сосудов.
Часто. Артериальная гипотензия, флебит;
Нечасто. Тромбофлебит.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы.
Часто. Агранулоцитоз (включая нейтропению и фебрильную нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия;
Нечасто. Депрессия костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
Со стороны нервной системы.
Очень часто:
Головная боль;
Часто. Синкопа, тремор, парестезия, сонливость, головокружение, судороги, нистагм;
Нечасто. Отек головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидальное расстройство, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия);
Редко. Печеночная энцефалопатия, синдром Гийена‑Барре.
Со стороны органа зрения.
Очень часто:
Нарушение со стороны органа зрения (в том числе нечеткость зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, светобоязнь, цветовая слепота, цианопсия, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект полей зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия);
Часто. Кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза;
Нечасто. Неврит, отек соска зрительного нерва, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит;
Редко. Атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата.
Нечасто. Вертиго, гипоакузия, шум в ушах.
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения.
Очень часто:
Угнетение дыхания;
Часто. Отек легких, острый респираторный дистресс‑синдром.
Со стороны желудочно‑кишечного тракта.
Очень часто:
Тошнота, рвота, диарея, боль в животе;
Часто. Хейлит, диспепсия, запор;
Нечасто. Дуоденит, глоссит, панкреатит, отек языка.
Со стороны почек и мочевыделительной системы.
Часто. Острая почечная недостаточность, гематурия;
Нечасто. Некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто:
Сыпь;
Часто. Эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, эритема;
Нечасто. Синдром Стивенса‑Джонсона, фотосенсибилизация, крапивница, экзема, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, мультиформная эритема, псориаз, аллергический дерматит, пурпура, папулезная сыпь, макулярная сыпь;
Редко:
Псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема;
Частота неизвестна:
Кожная форма системной красной волчанки.
Со стороны опорно‑двигательного аппарата и соединительной ткани.
Часто. Боль в спине;
Нечасто - артрит;
Частота неизвестна:
Периостит.
Со стороны эндокринной системы.
Нечасто. Недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз;
Редко. Гипертиреоз.
Нарушения метаболизма и питания.
Очень часто:
Периферические отеки;
Часто. Гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия (выявлено в пострегистрационных исследованиях).
Инфекции и инвазии.
Часто. Синусит, гастроэнтерит, гингивит;
Нечасто:
Псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения.
Очень часто:
Лихорадка;
Часто. Озноб, астения, боль в грудной клетке, гриппоподобное заболевание, отек лица (включая периорбитальный отек, отек губ и отек рта);
Нечасто:
Реакция/воспаление на месте инъекции.
Со стороны иммунной системы.
Нечасто. Аллергические реакции;
Редко:
Анафилактоидные реакции.
Со стороны гепатобилиарной системы.
Очень часто:
Отклонения от нормы результатов функциональных печеночных тестов (повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма‑глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, гипербилирубинемия);
Часто. Желтуха, холестатическая желтуха, гепатит;
Нечасто. Печеночная недостаточность, холецистит, холелитиаз, увеличение печени.
Психические расстройства.
Часто. Галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревога, бессонница, ажитация.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы).
Частота неизвестна:
Плоскоклеточный рак кожи.
Исследования.
Часто. Повышение концентрации креатинина в крови;
Нечасто. Удлинение интервала QT.
На электрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации холестерина в крови.
Побочное действие при применении у детей.
Было установлено, что нежелательные эффекты препарата у детей в возрасте от 2 до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов. В ходе пострегистрационных исследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.
Ингибиторы или индукторы изофермента цитохрома P450.
(CYP2C19,.
CYP2C9 и сYP3A4) могут вызывать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.
Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома P450.
- сYP2C19,.
CYP2C9 и сYP3A4, - и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома P450.
Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже:
| Лекарственное средство (механизм воздействия) | Взаимодействие. Изменения фармакокинетических параметров (%) | Рекомендации при одновременном применении |
| Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин [субстраты изофермента сYP3A4] | Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и, в редких случаях, возникновению желудочковой тахикардии типа «пируэт» | Противопоказано |
| Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы цитохрома P450] | Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола. | |
| Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор цитохрома P450, ингибитор и субстрат изофермента сYP3A4] | ||
| Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки* | сmax эфавиренза 38% AUCt эфавиренза 44% сmax вориконазола 61% вориконазола 77% | Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки противопоказано. |
| Одновременное применение 300 мг эфавиренза один раз в сутки и вориконазола 400 мг два раза в сутки* | В сравнении с эфавирензом, 600 мг один раз в сутки: сmax эфавиренза « эфавиренза 17% | Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена. |
| В сравнении с вориконазолом, 200 мг два раза в сутки: сmax вориконазола 23% вориконазола 7% | ||
| Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) | Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентрации данных препаратов в плазме крови и проводить к эрготизму. | |
| Рифабутин [мощный индуктор изоферментов цитохрома P450] | ||
| 300 мг один раз в сут | сmax вориконазола 69% вориконазола 78% сmax рифабутина 195% рифабутина 331% | |
| 300 мг один раз в сутки (при одновременном приме
Аналоги и заменители
Рекомендуемые статьи
Блог +505
Ударно-волновая терапия (УВТ): суть метода, биологические эффекты и показанияСуть метода: Современный инновационный метод лечения опорно-двигательного аппарата, включая позвоночник, суставы, мышцы, связки и миофасциальный синдром. 
Блог +295
Что покажет КТ головного мозга без контрастаКомпьютерное сканирование является усовершенствованным способом рентгенографического исследования. К ионизирующему «просвечиванию» внутренних структур черепной коробки добавляется обработка сигналов при помощи специальной компьютерной программы. Диагностика проводится в разных режимах – без контрастного усиления и с предварительным окрашиванием. При первичном выявлении патологии специалисты ориентируются на то, что покажет КТ головного мозга без контраста. Хорошо визуализируются плотные структуры, нервные каналы и мозговое вещество. Сосудистая сеть и аномальные новообразования проявляются хуже, если предварительно не ввести контраст. 
Блог +412
Визуально-аналоговая шкалаВизуально-аналоговая шкала (ВАШ) — это метод количественной оценки субъективных ощущений, таких как боль, которые воспринимаются как непрерывный спектр и не поддаются прямому измерению [1]. Визуально-аналоговая шкала предназначена для отражения именно этого непрерывного характера ощущений, в отличие от категориальных шкал, делящих боль на 
Блог +239
КТ брюшной полости с контрастомМСКТ с внутривенным усилением используется для дифференцирования кист и опухолевых процессов. При диагностике гемангиом печени в случае контрастного усиления характерным признаком на КТ-снимках является центропетальное заполнение образования контрастным препаратом. Гепатомы, которые чаще всего обладают повышенной васкуляризацией и присутствием артерио-венозных шунтов, также проявляются при МСКТ с внутривенным контрастированием в артериальную фазу. Кисты дифференцируются от опухолевых образований на контрастных снимках благодаря тому, что не накапливают контраст, поскольку не имеют внутри сосудистой сети и наполнены жидкостным содержимым. |
