Яквинус

Основная информация

( +5)

Другие названия и синонимы

Jakvinus.

Действующие вещества

Тофацитиниб

Фармакологическая группа

Иммунодепрессанты || Селективные иммунодепрессанты

Аналоги

Полные аналоги по веществу

Тофацитиниб
Тофацитиниба цитрат

Аналоги по действию

Лефлайд [Лефлуномид]
Лефомид [Лефлуномид]
Лефлуномид [Лефлуномид]
Лефлуномид Канон [Лефлуномид]

ATX код

L04AA29 Тофацитиниб.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

4 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Список литературы

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2015 и www.rxlist.com, 2015.

Характеристика вещества

Селективный ингибитор семейства Янус киназ (JAK), обладающий также высокой селективностью в отношении других киназ генома человека.
RxList.com.
Тофацитиниба цитрат - порошок от белого до не совсем белого цвета с растворимостью в воде 2,9 мг/мл. Молекулярная масса тофацитиниба цитрата составляет 504,5 Да (в виде свободного основания - 312,4 Да).

Фармакодинамика

Механизм действия.
Тофацитиниб ингибирует JAK1, -2, -3 и в меньшей степени - тирозинкиназу 2. В тех клетках, где JAK передают сигнал парами, тофацитиниб предпочтительно ингибирует передачу сигнала гетеродимерных рецепторов, связанных с JAK3 и/или JAK1, обладая функциональной селективностью в отношении рецепторов, которые передают сигналы через пары JAK2. Ингибирование JAK1 и JAK3 под действием тофацитиниба блокирует передачу сигнала посредством общих рецепторов, содержащих гамма-цепи, в отношении нескольких цитокинов, включая ИЛ-2, -4, -7, -9, -15 и -21. Эти цитокины выполняют интегрирующую роль в процессах активации и пролиферации лимфоцитов, их функционирования и торможения передачи сигнала, что приводит к модулированию разнообразных аспектов иммунного ответа. Кроме того, ингибирование JAK1 приводит к ослаблению передачи сигнала под действием дополнительных провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и гамма-интерферон. При более высокой экспозиции тофацитиниба ингибирование передачи сигнала JAK2 приводит к ингибированию передачи сигнала эритропоэтина.
Фармакодинамические эффекты.
Лечение тофацитинибом сопровождается дозозависимым снижением циркулирующих натуральных киллеров сD16/56+. Расчетное максимальное снижение достигается по прошествии около 8-10 нед после начала терапии. Описанные изменения обычно разрешаются спустя 2-6 нед после окончания терапии. Лечение тофацитинибом сопровождалось дозозависимым повышением количества В-клеток. Изменения количества циркулирующих Т-лимфоцитов и их субпопуляций были незначительными и непостоянными. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Изменение общего сывороточного уровня IgG, -М и -А на протяжении 6-месячного периода лечения пациентов с ревматоидным артритом было небольшим, независимым от дозы и сходным с таковым при применении плацебо.
После лечения тофацитинибом пациентов с ревматоидным артритом отмечалось быстрое снижение сывороточного С-реактивного белка (С-РБ), что сохранялось на протяжении всего периода лечения. Изменения уровня С-РБ, отмеченные при лечении тофацитинибом, не проходили в течение 2 нед после отмены терапии, что свидетельствует о большей продолжительности фармакодинамичеекой активности по сравнению с 1/2T1/2.
Фармакокинетика.
Профиль фармакокинетики тофацитиниба характеризуется быстрым всасыванием (Cmax достигается в течение 0,5-1 ч), быстрым выведением (T1/2 около 3 ч) и пропорциональным дозе увеличением системной экспозиции. сSS достигается в течение 24-48 ч с незначительным накоплением после приема 2 раза в день.
Абсорбция и распределение. Тофацитиниб хорошо всасывается, биодоступность его составляет 74%.
Применение тофацитиниба с пищей, богатой жирами, не сопровождается изменениями AUC, тогда как maxCmax в плазме крови снижается на 32%. В клинических исследованиях тофацитиниб применяли вне зависимости от приема пищи.
Связывание тофацитиниба с белками плазмы крови составляет приблизительно 40%. Тофацитиниб преимущественно связывается с альбумином и не связывается с αl-кислым гликопротеином. Тофацитиниб в равной степени распределяется между эритроцитами и плазмой крови.
Метаболизм и выведение. Клиренс тофацитиниба примерно на 70% осуществляется посредством метаболизма в печени и на 30% - экскрецией через почки в виде неизмененного тофацитиниба. Метаболизм тофацитиниба преимущественно опосредуется изоферментом сYP3A4 и в меньшей степени - изоферментом сYP2C19. В исследовании меченного радиоактивным изотопом тофацитиниба более 65% общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененный тофацитиниб, а остальные 35% - на 8 метаболитов (каждый - менее 8% общей радиоактивности). Фармакологическая активность связана с неметаболизированным тофацитинибом.
Фармакокинетика у пациентов с ревматоидным артритом. Установлено, что у пациентов с ревматоидным артритом AUC тофацитиниба при минимальной и максимальной массе тела (40 и 140 кг) оказались сходными с таковой у пациентов с массой тела 70 кг.
У пожилых пациентов в возрасте 80 лет показатель AUC оказался менее чем на 5% выше по сравнению с пациентами в возрасте 55 лет.
У женщин AUC тофацитиниба на 7% ниже по сравнению с мужчинами.
Полученные данные также показали отсутствие существенных различий (Отмечена почти линейная взаимосвязь между массой тела и dVd, что приводит к достижению более высокой maxCmax и более низкой сmin в плазме крови у пациентов с меньшей массой тела. Однако это различие не рассматривается как клинически значимое. Межиндивидуальная вариабельность (коэффициент изменчивости) показателя AUC для тофацитиниба составляет около 27%.
Нарушение функции почек. У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек показатели AUC оказались выше на 37, 43 и 123% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности вклад диализа в общий клиренс тофацитиниба относительно небольшой.
Нарушение функции печени. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени показатели AUC на 3 и 65% превышали аналогичные показатели у здоровых добровольцев. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени или пациенты с положительными серологическими пробами гепатита в или гепатита с не изучались.
Детский возраст. Исследований фармакокинетики, безопасности и эффективности тофацитиниба у детей не проводилось.
RxList.com.
Лекарственные взаимодействия.
Влияние тофацитиниба на фармакокинетику других ЛС.
Исследования in vitro >in vitro показывают, что тофацитиниб при концентрациях, превышающих в 160 раз сSS при приеме в дозе 5 мг 2 раза в день, не оказывает значительное ингибирующее или индуцирующее влияние на основные изоферменты цитохрома P450 человека, участвующие в метаболизме ЛС (CYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 и сYP3A4). Эти результаты подтверждены изучением лекарственного взаимодействия у человека, показавшим отсутствие изменений в фармакокинетике мидазолама, высокочувствительного субстрата сYP3A4, при его совместном применении с тофацитинибом.
У пациентов с ревматоидным артритом оральный клиренс тофацитиниба не изменяется со временем, указывая на то, что тофацитиниб у этих пациентов не нормализует активность изоферментов цитохрома P450. Следовательно, не ожидается, что совместное применение с тофацитинибом вызовет клинически релевантное усиление метаболизма субстратов сYP у пациентов с ревматоидным артритом.
Данные in vitro >in vitro свидетельствуют о низкой способности тофацитиниба в терапевтических концентрациях ингибировать такие переносчики, как P-гликопротеин, органические анионные или катионные переносчики.
По результатам изучения влияния тофацитиниба на фармакокинетику других ЛС (AUC, maxCmax, 90% доверительный интервал) не рекомендуется корректировка дозы следующих совместно применяемых ЛС: метотрексат, мидазолам, левоноргестрел, этинилэстрадиол, метформин.
Влияние других ЛС на фармакокинетику тофацитиниба.
Поскольку тофацитиниб метаболизируется сYP3A4, возможно его взаимодействие с ЛС, ингибирующими или индуцирующими данный изофермент. Маловероятно, чтобы ингибиторы сYP2C19 или P-гликопротеина оказывали значительное влияние на фармакокинетику тофацитиниба. По результатам изучения влияния других ЛС на фармакокинетику тофацитиниба (AUC, maxCmax, 90% доверительный интервал), рекомендуется уменьшение дозы тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки при совместном применении с кетоконазолом и флуконазолом. При совместном применении с рифампицином может уменьшиться эффективность тофацитиниба; не требуется корректировка дозы при совместном применении метотрексата с тофацитинибом. Одновременное применение такролимуса и циклоспорина с тофацитинибом может усилить иммунодепрессивный эффект.

Показания к применению

Лечение взрослых пациентов с умеренным или тяжелым активным ревматоидным артритом с неадекватным ответом на один или несколько базисных противовоспалительных препаратов (БПВП).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к тофацитинибу. Тяжелое нарушение функции печени. Инфицирование вирусами гепатита В и/или С (наличие серологических маркеров HBV- и HCV-инфекции). сl креатинина

Ограничения к использованию

Тофацитиниб следует применять с осторожностью при повышенном риске перфорации органов ЖКТ (например у пациентов с дивертикулитом в анамнезе), у лиц пожилого возраста в связи с высоким риском развития инфекционных заболеваний.
RxList.com.
Не рекомендуется применение тофацитиниба в комбинации с биологическими БПВП или сильными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн и циклоспорин.

При беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA. с.
Адекватные, хорошо контролируемые исследования применения тофацитиниба у беременных женщин не проводились. Тофацитиниб не следует применять во время беременности.
Способность тофацитиниба проникать в грудное молоко у человека не изучена. Следует прекратить кормление грудью в период терапии тофацитинибом.

Побочные эффекты

Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями, отмечавшимися на фоне терапии тофацитинибом, были серьезные инфекции.
Самые частые нежелательные реакции на протяжении первых 3 мес контролируемых клинических исследований (с развитием более чем у 2% пациентов, получавших монотерапию тофацитинибом или его комбинацию с БПВП) включали инфекции верхних дыхательных путей, головную боль, назофарингит и диарею.
Отмена терапии в течение первых 3 мес в связи с любой нежелательной реакцией на протяжении двойных слепых плацебо-контролируемых исследований потребовалась в 4,2% случаев для пациентов из группы тофацитиниба и 3,2% для пациентов из группы плацебо. Самыми частыми нежелательными реакциями, которые привели к отмене тофацитиниба, были инфекции. Самые частые инфекции, приводящие к отмене терапии, включали опоясывающий герпес и пневмонию.
Частота нежелательных реакций, перечисленных ниже, представлена по следующей классификации: очень часто - ≥10%; часто - ≥1 и В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - назофарингит; часто - пневмония, опоясывающий герпес, бронхит, грипп, синусит, инфекции мочевого тракта, фарингит; нечасто - сепсис, бактериальная пневмония, пневмококковая пневмония, пиелонефрит, воспаление подкожной жировой клетчатки, вирусный гастроэнтерит, вирусная инфекция, простой герпес; редко - туберкулез ЦНС, энцефалит, некротизирующий фасциит, криптококковый менингит, диссеминированный туберкулез, уросепсис, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, стафилококковая бактериемия, туберкулез, бактериальный артрит, атипичная инфекция, вызванная микобактериями, инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium, ЦМВ-инфекция, бактериемия. Среди пациентов, принимавших тофацитиниб, частота серьезных инфекций была выше у лиц старше 65 лет, чем у лиц младше 65 лет.
Со стороны ССС. Часто - повышение АД.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - боль в животе, рвота, гастрит, диарея, тошнота, диспепсия.
Со стороны обмена веществ. Часто - гиперлипидемия, дислипидемия; нечасто - дегидратация.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль; нечасто - парестезия.
Психические расстройства. Часто - бессонница.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - боль в мышцах и костях, артралгии; нечасто - тендинит, отек суставов, мышечное напряжение.
Со стороны крови и лимфатической системы. Часто - лейкопения, анемия; нечасто - нейтропения, лимфопения.
Подтвержденные случаи снижения числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мм3 сопровождались увеличением частоты подвергавшихся лечению и серьезных инфекций.
Не выявлено какой-либо четкой зависимости между нейтропенией и возникновением серьезных инфекций.
Со стороны дыхательной системы. Часто - одышка, кашель; нечасто - застойные явления в придаточных пазухах носа.
Со стороны кожных покровов. Часто - сыпь; нечасто - эритема, кожный зуд.
Со стороны печени и желчевыводящих путей; нечасто. Жировой гепатоз.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - рак кожи, не связанный с меланомой.
Нарушения, выявленные при клинических и лабораторных исследованиях. Часто - повышение активности ферментов печени, КФК, повышение концентрации ЛПНП, холестерина крови (в клинических исследованиях впервые отмечались после первого месяца терапии и в дальнейшем оставались стабильными), повышение массы тела; нечасто - повышение активности трансаминаз, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации ГГТ, нарушение функциональных проб печени. При повышении активности печеночных ферментов снижение дозы сопутствующего БПВП, отмена или снижение дозы тофацитиниба приводили к уменьшению или нормализации данного параметра.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто - лихорадка, утомляемость, периферические отеки.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Часто - растяжение связок; нечасто - растяжение мышц.
RxList.com.
Так как клинические исследования проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других исследованиях и не может прогнозировать возникновение побочных эффектов у большей популяции пациентов в клинической практике.
Суммированы данные 7 протоколов двойных слепых плацебо-контролируемых мультицентровых клинических испытаний: двух, выполненных во второй фазе клинических исследований, и пяти - в третьей. В этих испытаниях пациенты были рандомизированы по группам: две группы получали тофацитиниб в виде монотерапии в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день (292 и 306 пациентов соответственно), две группы - тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день в комбинации с БПВП (включая метотрексат) (1044 и 1043 пациента соответственно) и одна группа - плацебо (809 пациентов).
Наиболее частыми побочными реакциями были тяжелые инфекции ( см «Меры предосторожности»).
В результате серьезных побочных реакций любого профиля в период первых 3 мес применения в ходе двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний лечение прекратили 4% пациентов, принимавших тофацитиниб, и 3% - принимавших плацебо.
Инфекции в целом. В семи контролируемых испытаниях на протяжении первых 3 мес применения общая частота инфекций составила 20 и 22% для групп пациентов, получавших 5 или 10 мг тофацитиниба в день соответственно, и 18% для группы плацебо. Чаще всего при приеме тофацитиниба наблюдались инфекции верхних дыхательных путей, назофарингиты и инфекции мочевых путей (4; 3 и 2% соответственно).
Тяжелые инфекции. В семи испытаниях в течение первых 3 мес применения зарегистрирована тяжелая инфекция у одного пациента из группы плацебо (летальность 0,5 случая на 100 пациенто-лет наблюдения) и у 11 пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день (летальность 1,7 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между объединенной группой пациентов получавших 5 и 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и группой плацебо составила 1,1 (-0,4; 2,5) случая на 100 пациенто-лет.
У пациентов, наблюдавшихся в течение 12 мес, тяжелые инфекции отмечались у 34 пациентов (летальность 2,7 случая на 100 пациенто-лет наблюдения), получавших тофацитиниб в дозе 5 мг 2 раза в день, и у 33 пациентов (летальность 2,7 случая на 100 пациенто-лет наблюдения), получавших по 10 мг тофацитиниба 2 раза в день. Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между группами пациентов, получавших 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и 5 мг тофацитиниба 2 раза в день, составила -0,1 (-1,3; 1,2) случая на 100 пациенто-лет.
Наиболее часто из тяжелых инфекций наблюдались пневмония, целлюлиты, опоясывающий лишай и инфекция мочевых путей ( см «Меры предосторожности»).
Туберкулез. В проведенных семи контролируемых испытаниях в течение первых 3 мес применения не было отмечено случаев туберкулеза у пациентов, принимавших плацебо и 5 или 10 мг тофацитиниба 2 раза в день. У пациентов, принимавших тофацитиниб 12 мес, в группе получавших 5 мг 2 раза в день случаев туберкулеза не отмечено, а у пациентов, получавших 10 мг 2 раза в день, отмечено 6 случаев (летальность 0,5 случая на 100 пациенто-лет наблюдения) развития туберкулеза. Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между группами пациентов, получавших 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и 5 мг тофацитиниба 2 раза в день, составила 0,5 (0,1; 0,9) случая на 100 пациенто-лет.
Зарегистрированы также случаи развития диссеминированного туберкулеза. Медиана экспозиции тофацитиниба до постановки диагноза «туберкулез» составила 10 мес (колебание от 152 до 960 дней) ( см «Меры предосторожности»).
Оппортунистические инфекции (исключая туберкулез). Оппортунистические инфекции не отмечены у пациентов, получавших плацебо и 5 или 10 мг тофацитиниба 2 раза в день на протяжении первых 3 мес испытаний. У пациентов, принимавших тофацитиниб в течение 12 мес, оппортунистические инфекции зарегистрированы у 4 пациентов, получавших по 5 мг 2 раза в день (летальность 0,3 случая на 100 пациенто-лет наблюдения) и у 4 пациентов, получавших по 10 мг 2 раза в день (летальность 0,3 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между группами пациентов, получавших 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и 5 мг тофацитиниба 2 раза в день, составила 0 (-0,5; 0,5) случаев на 100 пациенто-лет.
Медиана экспозиции тофацитиниба до постановки диагноза «оппортунистическая инфекция» составила 8 мес (колебание от 41 до 698 дней).
Влияние на развитие злокачественных заболеваний. Злокачественные заболевания (за исключением рака кожи, не связаного с меланомой) в проведенных контролируемых исследованиях не отмечались в период первых 3 мес у пациентов, получавших плацебо, и зарегистрированы у 2 пациентов (летальность 0,3 случая на 100 пациенто-лет наблюдения), получавших тофацитиниб как в дозе 5 мг 2 раза в день, так и в дозе 10 мг 2 раза в день. Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между объединенной группой пациентов, получавших 5 и 10 мг тофацитиниба 2 раза в день, и группой плацебо составила 0,3 (-0,1; 0,7) случая на 100 пациенто-лет.
В период наблюдения в 12 мес злокачественные заболевания (за исключением рака кожи, не связаного с меланомой) зарегистрированы у 5 пациентов, принимавших тофацитиниб по 5 мг 2 раза в день (летальность 0,4 случая на 100 пациенто-лет наблюдения), и у 7 пациентов, получавших по 10 мг 2 раза в день (летальность 0,6 случая на 100 пациенто-лет наблюдения). Разница (соответствующая 95% доверительному интервалу) между группами пациентов, получавших 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и 5 мг тофацитиниба 2 раза в день, составила 0,2 (-0,4; 0,7) случая на 100 пациенто-лет. Одним из случаев проявления злокачественности было развитие лимфомы, возникшей при приеме тофацитиниба в дозе 10 мг 2 раза в день в период первых 12 мес.
Наиболее частые проявления злокачественности, наблюдавшиеся в тч при длительном применении, включали рак легких и молочной железы, желудка, колоректальной области и почечноклеточный рак, рак предстательной железы, лимфому и злокачественную меланому ( см «Меры предосторожности»).
Отклонения лабораторных показателей.
Лимфопения. В проведенных контролируемых клинических исследованиях подтвержденные случаи снижения абсолютного числа лимфоцитов 3 наблюдались в совокупности у 0,04% пациентов, получавших в первые 3 мес лечения тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день. Эти случаи ассоциировались с увеличением частоты случаев леченных и тяжелых инфекций ( см «Меры предосторожности»).
Нейтропения. В проведенных контролируемых клинических исследованиях подтвержденные случаи снижения абсолютного числа нейтрофилов 3 наблюдались у 0,07% пациентов, получавших в первые 3 мес лечения тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг 2 раза в день. Не отмечалось подтвержденных случаев снижения абсолютного числа нейтрофилов 3 в любой из групп, получавших лечение. Не существует точной взаимосвязи между нейтропенией и частотой возникновения тяжелых инфекций. В популяции длительной оценки безопасности характер и частота подтвержденных случаев уменьшения абсолютного числа нейтрофилов согласовывались с данными, получеными в ходе контролируемых клинических исследований ( см «Меры предосторожности»).
Повышение уровня печеночных ферментов. У пациентов, леченных тофацитинибом, наблюдались случаи подтвержденного повышения уровня печеночных ферментов выше чем в 3 раза по сравнению с ВГН (>3 х ВГН). У таких пациентов модификация схемы лечения, такая как снижение дозы совместно применяющегося БПВП, перерыв в применении тофацитиниба или уменьшение его дозы, приводила к снижению или нормализации уровня печеночных ферментов.
В контролируемых исследованиях с применением монотерапии тофацитинибом в первые 3 мес не отмечалось различий в частоте случаев повышения АЛТ или АСТ между группами плацебо и получавших 5 или 10 мг 2 раза в день. В исследованиях с комбинированным применением БПВП в первые 3 мес уровень АЛТ выше >3 х ВГН наблюдался у 1; 1,3 и 1,2% пациентов, получавших плацебо, 5 или 10 мг тофацитиниба соответственно, а повышение уровня АСТ выше >3 х ВГН - у 0,6; 0,5 и 0,4% пациентов тех же групп.
Один случай индуцированного тофацитинибом повреждения печени наблюдался у пациента, получавшего 10 мг тофацитиниба 2 раза в день на протяжении приблизительно 2,5 мес. У этого пациента развилось симптоматическое повышение уровня АСТ и АЛТ выше, чем 3 х ВГН и уровня билирубина выше чем 2 х ВГН, что потребовало госпитализации и проведения биопсии печени.
Повышение уровня липидов. В контролируемых клинических исследованиях дозозависимое повышение уровня липидов (общий холестерин, холестерин ЛПНП, холестерин ЛПВП, триглицериды) наблюдалось в первый месяц лечения и оставалось стабильным после этого. Изменения в содержании липидов в первые 3 мес лечения в данных исследованиях суммированы ниже:
- средний уровень холестерина ЛПНП увеличивался на 15 и 19% соответственно у пациентов, принимавших 5 и 10 мг тофацитиниба 2 раза в день;
- средний уровень холестерина ЛПВП увеличивался на 10 и 12% соответственно у пациентов, принимавших 5 и 10 мг тофацитиниба 2 раза в день;
- среднее соотношение ЛПНП/ЛПВП существенно не изменялось у пациентов, леченных тофацитинибом.
Уровнень холестерина ЛПНП и аполипопротеина В снижался до уровня, наблюдавшегося перед началом лечения, в ответ на терапию статинами.
В популяции длительной оценки безопасности повышение уровня липидов оставалось на уровне, наблюдаемом в ходе контролируемых клинических исследований.
Повышение уровня сывороточного креатинина. В ходе контролируемых клинических исследований наблюдалось дозозависимое повышение уровня сывороточного креатинина при применении тофацитиниба. В период 12-месячного наблюдения среднее повышение уровня сывороточного креатинина составило Другие побочные реакции.
Побочные реакции, возникавшие у ≥2% пациентов, принимавших 5 мг (n=1336) или 10 мг (n=1349) тофацитиниба 2 раза в день в виде монотерапии или в комбинации с БПВП в первые 3 мес терапии и случавшиеся с частотой выше 1%, чем в группе плацебо (n=809), включали (данные в процентах; первая цифра - пациенты, принимавшие 5 мг тофацитиниба 2 раза в день, вторая - 10 мг тофацитиниба 2 раза в день и третья - плацебо): диарея - 4%; 2,9% и 2,3%; назофарингиты - 3,8%; 2,8% и 2,8%; инфекция верхних дыхательных путей - 4,5%; 3,8% и 3,3%; головная боль - 4,3%; 3,4% и 2,1%; гипертензия - 1,6%; 2,3% и 1,1%.
Другие побочные реакции, возникавшие в ходе длительных контролируемых и открытых испытаний приведены ниже.
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия.
Со стороны обмена веществ и нарушения питания: дегидратация.
Психические нарушения: бессонница.
Со стороны нервной системы: парестезия.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: одышка, кашель, заложенность придаточных пазух носа.
Со стороны ЖКТ: абдоминальная боль, диспепсия, рвота, гастрит, тошнота.
Со стороны гепатобилиарной системы: гепатостеатоз.
Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь, эритема, зуд.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей: скелетно-мышечные боли, артралгия, тендинит, опухание суставов.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): рак кожи, не относящийся к меланоме.
Общие нарушения и реакции в месте введения: лихорадка, утомляемость, периферический отек.

Взаимодействие

Взаимодействия, влияющие на применение тофацитиниба.
Поскольку тофацитиниб метаболизируется под действием изофермента сYP3A4, весьма вероятно взаимодействие с препаратами, которые ингибируют или индуцируют данный изофермент. При одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента сYP3A4 (например кетоконазол), а также при одновременном применении с одним или несколькими умеренными ингибиторами изофермента сYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента сYP2C19 (например флуконазол) экспозиция тофацитиниба увеличивается. Одновременное применение кетоконазола (мощный ингибитор изофермента сYP3A4) и однократной дозы тофацитиниба повышает AUC и Сmах тофацитиниба на 103 и 16% соответственно. Одновременное применение флуконазола (умеренный ингибитор изофермента сYP3A4, а также мощный ингибитор изофермента сYP2C19) увеличивает AUC и Сmax тофацитиниба на 79 и 27% соответственно.
При одновременном применении с мощными индукторами изофермента сYP3A4 (например рифампицин) экспозиция тофацитиниба уменьшается. Одновременное применение рифампицина (мощного индуктора изофермента сYP3A4) снижает AUC и Сmах тофацитиниба на 84 и 74% соответственно.
Вероятность влияния ингибиторов изофермента сYP2C19 или Р-гликопротеина на фармакокинетику тофацитиниба мала.
Одновременное применение такролимуса (слабый ингибитор изофермента сYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 21% и снижает Сmax на 9%. Одновременное применение циклоспорина (умеренный ингибитор изофермента сYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 73% и снижает Сmax на 17%. Одновременное многократное применение тофацитиниба и мощных иммунодепрессантов у пациентов с ревматоидным артритом не изучалось.
Одновременное применение с метотрексатом (15-25 мг метотрексата 1 раз в неделю) не оказывает влияние на фармакокинетику тофацитиниба.
Взаимодействия, при которых тофацитиниб влияет на фармакокинетику других препаратов.
Исследования in vitro >in vitro показали, что тофацитиниб в концентрациях, даже более чем в 150 раз превышающих Сmах, установившуюся при применении рекомендуемых терапевтических дозировок, существенно не ингибирует и не индуцирует активность основных ЛС, метаболизируемых сYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 и сYP3A4. Данные результаты были подтверждены исследованиями in vitro >in vitro лекарственного взаимодействия, которые показали отсутствие изменений фармакокинетики мидазолама, высокоселективного субстрата изофермента сYP3A4, при одновременном применении с тофацитинибом. Данные in vitro >in vitro показали, что способность тофацитиниба в терапевтических концентрациях ингибировать такие переносчики, как Р-гликопротеин, органические анионные или катионные переносчики, очень низка.
Одновременное применение с тофацитинибом не оказывало влияние на фармакокинетику пероральпых контрацептивов, левоноргестрела и этинилэстрадиола у здоровых женщин.
Одновременное применение тофацитиниба с метотрексатом в дозе 15-25 мг 1 раз в неделю снижало показатели AUC и Сmах метотрексата на 10 и 13% соответственно. Данные изменения фармакокинетики метотрексата не требовали коррекции дозы либо подбора индивидуальных доз метотрексата.
У пациентов с ревматоидным артритом клиренс тофацитиниба с течением времени не изменялся. Это свидетельствует о том, что тофацитиниб не влияет на активность изоферментов сYP у пациентов с ревматоидным артритом. Таким образом, маловероятно, что одновременное применение субстратов изоферментов сYP с тофацитинибом приведет к клинически значимому увеличению их метаболизма у пациентов с ревматоидным артритом. Сопутствующий прием тофацитиниба не оказывал влияние на фармакокинетику метформина, свидетельствуя, что тофацитиниб не воздействует на переносчик органических катионов (ОСТ2) у здоровых добровольцев.
RxList.com.
Сильные ингибиторы сYP3A4.
Экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с сильными ингибиторами сYP3A4 (например кетоназол).
Умеренные ингибиторы сYP3A4 и сильные ингибиторы сYP2C19.
Экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с ЛС, являющимися одновременно умеренными ингибиторами сYP3A4 и сильными ингибиторами сYP2C19 (например флуконазол).
Сильные индукторы сYP3A4.
Экспозиция тофацитиниба уменьшается при его совместном применении с сильными индукторами сYP3A4 (например рифампицин).
Иммунодепрессанты.
Существует риск аддитивной иммунодепрессии при совместном применении тофацитиниба и сильных иммунодепрессантов (например азатиоприн, такролимус, циклоспорин). Комбинированное применение многократных доз тофацитиниба и сильных иммунодепрессантов у больных ревматоидным артритом не изучалось. Не рекомендуется применение тофацитиниба в комбинации с биологическими БПВП или сильными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн и циклоспорин.

Передозировка

Опыт передозировки при применении тофацитиниба отсутствует.
Лечение - симптоматическое и поддерживающее. В случае передозировки рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития признаков и симптомов нежелательных реакций. При развитии нежелательных реакций следует назначить соответствующую терапию. Специфического антидота не существует.
Данные по фармакокинетике у здоровых добровольцев, получавших однократные дозы до 100 мг, свидетельствуют, что около 95% введенной дозы выводится в течение 24.

Способ применения и дозы

Внутрь, вне зависимости от приема пищи.
Тофацитиниб можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими БПВП.
Рекомендованная доза составляет 5 мг 2 раза в день. У некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы до 10 мг 2 раза в день в зависимости от клинического ответа на терапию.

Меры предосторожности применения

Серьезные инфекции.
У пациентов с ревматоидным артритом, получающих иммуномодуляторы, включая биологические препараты и тофацитиниб, отмечены серьезные и в отдельных случаях смертельные инфекции, вызванные бактериальными, микобактериальными, грибковыми, вирусными или другими оппортунистическими возбудителями. Самые частые серьезные инфекции, отмеченные при применении тофацитиниба, включают пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, опоясывающий герпес и инфекцию мочевых путей. Из числа оппортунистических инфекций при применении тофацитиниба отмечены случаи развития туберкулеза и других микобактериальных инфекций, криптококкоза, кандидоза пищевода, опоясывающего лишая с поражением различных дерматом, ЦМВ-инфекции, а также полиомавирусной (вирус вK) инфекции. У некоторых пациентов отмечали диссеминированные заболевания, чаще всего при одновременном применении иммунодепрессантов (метотрексат или ГКС), которые сами по себе и в дополнение к основному заболеванию - ревматоидному артриту - могут предрасполагать к развитию инфекций. Также возможно развитие и иных серьезных инфекций, которые не были зарегистрированы в клинических исследованиях (например гистоплазмоз, кокцидиомикоз и листериоз).
Тофацитиниб не следует применять у пациентов с активной инфекцией, включая локальную. Перед применением тофацитиниба следует оценить соотношение риск/польза от терапии у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией, после контакта с больным туберкулезом с наличием тяжелой или оппортунистической инфекции в анамнезе, у пациентов, которые жили или недавно посетили эндемичные районы по туберкулезу или микозам, а также у пациентов с предрасположенностью к развитию инфекции. Пациенты подлежат внимательному наблюдению на предмет развития признаков и симптомов инфекции во время и после терапии тофацитинибом.
Тофацитиниб следует временно отменить, если у пациента развилась серьезная инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис, до тех пор, пока не будет установлен контроль за состоянием пациента. При развитии новой инфекции на фоне применения тофацитиниба пациент подлежит быстрому и полному диагностическому обследованию по аналогии с пациентом, страдающим иммунодефицитом. Показано назначение соответствующей антибактериальной терапии, а также тщательное динамическое наблюдение.
Поскольку пожилые пациенты обычно характеризуются более высокой частотой развития инфекций, в подобных случаях также следует соблюдать осторожность.
Туберкулез.
Перед применением тофацитиниба следует провести обследование па предмет признаков латентной или активной туберкулезной инфекции.
Перед началом терапии тофацитинибом у пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, при отсутствии подтверждения адекватного курса противотуберкулезной терапии, а также у пациентов с отрицательным результатом исследования на латентный туберкулез, но наличием факторов риска туберкулезной инфекции, следует провести соответствующую противотуберкулезную терапию. При принятии решения относительно необходимости проведения противотуберкулезной терапии у каждого конкретного пациента рекомендуется проконсультироваться с фтизиатром.
Пациенты подлежат тщательному наблюдению па предмет развития признаков туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на латентный туберкулез до начала терапии.
Частота развития туберкулеза при применении тофацитиниба в рамках мировой программы клинической разработки составила 0,1-0,2%. Пациенты с латентным туберкулезом перед началом терапии тофацитинибом подлежат стандартной aнтимикобактериальной терапии.
Реактивация вирусных инфекций.
Реактивация вирусных инфекций описана при применении терапии БПВП. Случаи реактивации вируса герпеса (например опоясывающий герпес) также описаны в клинических исследованиях тофацитиниба. Влияние тофацитиниба на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Пациентов с положительным результатом тестирования на гепатиты в и с исключили из клинических исследований. Перед началом терапии тофацитинибом следует провести скрининг на предмет наличия вир

Аналоги и заменители