Зелбораф

Другие названия и синонимы

Zelboraf.

Зелбораф

Действующие вещества

• Вемурафениб (240 мг:800 мг)
• Гипромеллоза (800 мг)

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства - ингибиторы протеинкиназ

Аналоги по действию

• Целлюлозные капсулы из гипромеллозы Ви-капс [Гипромеллоза]
• Увлажняющие капли [Гипромеллоза]
• Дефислез [Гипромеллоза]
• Искусственная слеза [Гипромеллоза]

ATX код

L01EC01 Вемурафениб.

Используется в лечении

• C79.2 Вторичное злокачественное новообразование кожи
• C43 Злокачественная меланома кожи
• D76.3 Другие гистиоцитозные синдромы

Состав

Описание лекарственной формы

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розовато-белого до оранжевато-белого цвета; на одной стороне таблетки гравировка «VEM».
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 240 мг. По 8 табл. в блистере, изготовленном из триплекса (ориентированный полиамид/алюминий/пленки ПВХ (ОПА/АЛ/ПВХ) и фольги алюминиевой высокотемпературной. По 7 бл. помещают в картонную пачку.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие
Противоопухолевое.

Фармакодинамика

Механизм действия. Вемурафениб является ингибитором серин-треонин киназы, кодируемой геном вRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog в1). В результате мутаций в гене вRAF происходит конститутивная активация онкогенного белка вRAF и, как следствие, пролиферация клеток при отсутствии факторов роста.
Согласно проведенным биохимическим исследованиям, вемурафениб является мощным ингибитором вRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600.
Данный ингибирующий эффект был подтвержден в ходе реакции фосфорилирования внеклеточной сигнал-регулирующей киназы и клеточной антипролиферации в доступных клеточных линиях меланомы, экспрессирующих ген вRAF с V600 мутациями. В тестах антипролиферации в клеточных линиях с V600 мутациями (линии V600E, V600R, V600D и V600K) 50IC50 варьировала от 0,016 до 1,131 мкмоль, в то время как 50IC50 в отношении клеточных линий с «диким» типом гена вRAF составляла 12,06 и 14,32 мкмоль соответственно.
Пациенты с метастазами в головной мозг. Суммарная эффективность терапии (BORR, best overall response rate) вемурафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг составила 17,8 и 17,9% у пациентов, ранее неполучавших/получавших терапию соответственно (17,8% в общей популяции).

Фармакокинетика

Вемурафениб - вещество с низкой растворимостью и низкой проницаемостью (класс 4 по системе биофармацевтической классификации). Фармакокинетические параметры вемурафениба оценивали методом некомпартментного анализа, а также с помощью популяционного фармакокинетического анализа. Фармакокинетика вемурафениба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 240 до 960 мг при приеме 2 раза в сутки. Линейность фармакокинетики также подтверждена данными популяционного фармакокинетического анализа.
Всасывание. Абсолютная биодоступность вемурафениба для таблеток 240 мг неизвестна. При приеме вемурафениба в однократной дозе 960 мг (4 табл. по 240 мг) медиана maxTmax в плазме крови составляет приблизительно 4 При многократном приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в день наблюдается накопление препарата, которое характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Средние показатели AUC0-8 и maxCmax в плазме крови (± стандартное отклонение) в 1-е сутки составили (22,1±12,7) мкг·ч/мл и (4,1±2,3) мкг/мл соответственно. В ходе некомпартментного анализа при приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в день AUC на 15-е сут увеличилась в 15-17 раз по сравнению с AUC в 1-е сут, maxCmax на 15-е сут увеличилась в 13-14 раз по сравнению с maxCmax в 1-е сут. В равновесном состоянии AUC0-8 и maxCmax составили (380,2±143,6) мкг·ч/мл и (56,7±21,8) мкг/мл соответственно.
Пища, богатая жирами, повышает экспозицию вемурафениба при однократном применении в дозе 960 мг. Средние геометрические показатели maxCmax и AUC увеличивались при приеме вемурафениба с пищей по сравнению с приемом натощак в 2,5 и с 4,6 до 5,1 раза соответственно. Медиана Тmax увеличивалась с 4 до 7,5 ч при однократном приеме вемурафениба с пищей. Данных по влиянию приема пищи на экспозицию вемурафениба в равновесном состоянии нет. Продолжительный прием вемурафениба натощак может привести к значимому снижению экспозиции вемурафениба в равновесном состоянии по сравнению с приемом вемурафениба с пищей или незадолго до приема пищи. Ожидается, что при нерегулярном приеме вемурафениба натощак экспозиция вемурафениба в равновесном состоянии изменится незначительно ввиду высокой степени накопления вемурафениба в равновесном состоянии. Безопасность и эффективность вемурафениба в опорных исследованиях были изучены у пациентов, принимавших вемурафениб как с пищей, так и отдельно от приема пищи.
Возможно изменение экспозиции вемурафениба в зависимости от состава, объема и кислотности (рН) жидкости ЖКТ, моторики и времени прохождения пищи, состава желчи.
В равновесном состоянии (достигается на 15-е сут у 80% пациентов) средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови характеризуется стабильностью на протяжении 24 о чем свидетельствует среднее соотношение концентрации в плазме крови до и через 2-4 ч после приема утренней дозы, равное 1,13.
После перорального приема константа скорости всасывания у пациентов с метастатической меланомой составляет 0,19 ч-1 (межиндивидуальная вариабельность составляет 101%).
Распределение. По данным популяционного анализа кажущийся dVd вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 91 л (межиндивидуальная вариабельность составляет 64,8%). Вемурафениб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro (более 99%).
Метаболизм. Изофермент сYP3А4 - основной фермент, участвующий в метаболизме вемурафениба in vitro. У человека также обнаружены продукты конъюгации с глюкуроновой кислотой и продукты гликозилирования. Соотношение вемурафениба и его метаболитов было изучено в ходе клинического исследования материального баланса после однократного приема вемурафениба с 14С-радиоактивной меткой.
В плазме крови препарат содержится преимущественно в неизмененном виде (>95%), тогда как метаболиты составляют ≤5%.
Значимым путем выведения вемурафениба можно считать путь, опосредованный изоферментом сYP3A4 ( см «Взаимодействие», Влияние сопутствующих препаратов на вемурафениб).
Выведение. По данным популяционного анализа кажущийся клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29,3 л/день (межиндивидуальная вариабельность составляет 31,9%), медиана 1/2T1/2 вемурафениба составляет 51,6 ч (диапазон индивидуальных значений между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29,8-119,5 ч).
Согласно исследованию материального баланса, в среднем 95% дозы вемурафениба выводится в течение 18 дней. Бóльшая часть (94%) вемурафениба в неизменном виде и его метаболитов выводится кишечником, менее 1% - почками. Выведение препарата в неизменном виде с желчью может быть важным путем выведения. Однако поскольку абсолютная биодоступность препарата неизвестна, значение влияния печеночной и почечной экскреции на клиренс препарата в неизменном виде также не может быть оценено. Вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-gp in vitro.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст пациентов не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетические параметры вемурафениба.
Пол. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, у мужчин кажущийся клиренс препарата больше на 17%, а кажущийся Vd - на 48% по сравнению с женщинами. При этом различия в экспозиции вемурафениба относительно невелики, что указывает на отсутствие необходимости корректировать дозу препарата в зависимости от пола пациента, ИМТ или массы тела.
Пациенты детского возраста и подростки. Данные о фармакокинетике у пациентов детского возраста и подростков ограничены. На основании данных, полученных у шести пациентов в возрасте 15-17 лет с меланомой стадии IIIС или IV с вRAF V600 мутацией, предполагается, что фармакокинетические характеристики вемурафениба у подростков и взрослых пациентов сопоставимы. Тем не менее, полученных данных недостаточно для однозначного заключения.
Пациенты с нарушением функции почек. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой, легкая и средняя степень почечной недостаточности (Cl креатинина >40 мл/мин) не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинические данные и данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности недостаточны для определения необходимости в коррекции дозы.
Пациенты с нарушением функции печени. Вемурафениб преимущественно выводится с желчью. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой, повышение активности АСТ и АЛТ до значения, в 3 раза превышающего ВГН, не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинических данных и данных по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности недостаточно для определения влияния нарушения метаболической или экскреторной функции печени на фармакокинетику вемурафениба.

Показания к применению

Неоперабельная или метастатическая меланома с вRAF V600 мутацией у взрослых пациентов;
Болезнь Эрдгейма-Честера (БЭЧ) с вRAF V600 мутацией у взрослых пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к вемурафенибу и другим компонентам препарата в анамнезе;
Не поддающиеся коррекции нарушения водно-электролитного баланса (в тч баланса магния), синдром удлиненного интервала QT, прием лекарственных препаратов, способствующих удлинению интервала QT, QTc >500 мс до начала терапии;
Тяжелая степень почечной и печеночной недостаточности;
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
С осторожностью. Одновременный прием с варфарином. Мощными ингибиторами и индукторами изофермента сYP3A4. Глюкуронирования и/или транспортных белков (включая Р-gp). Лекарственными препаратами. Являющимися субстратами изофермента сYP1A2. Совместное применение вемурафениба и субстратов изофермента сYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном ( см «Взаимодействие»).

При беременности и кормлении грудью

Фертильность. Доклинических исследований влияния вемурафениба на фертильность не проводилось. В токсикологических исследованиях при многократном дозировании патологических изменений при проведении гистологического анализа репродуктивных органов самок и самцов обнаружено не было.
Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать надежные методы контрацепции на протяжении всего курса приема препарата Зелбораф и как минимум в течение 6 мес после прекращения приема препарата. Препарат Зелбораф способен снижать эффективность гормональных контрацептивов в связи с чем рекомендуется использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции.
Беременность и роды. Исследований вемурафениба у беременных женщин не проводилось, однако сообщалось о случаях его трансплацентарного проникновения. За счет своего механизма действия вемурафениб может причинить потенциальный вред плоду при применении у беременных женщин. При изучении вемурафениба у крыс свидетельств тератогенного воздействия на эмбрионы/плоды не обнаружено.
Безопасность применения вемурафениба в ходе родов и родоразрешения не установлена.
Период грудного вскармливания. Неизвестно, выводится ли вемурафениб с грудным молоком. Потенциальный вред для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не установлен.
Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии вемурафенибом после оценки пользы грудного вскармливания для ребенка и терапии вемурафенибом для матери.

Способ применения и дозы

Внутрь. Таблетку следует проглотить целиком, запивая водой. Разжевывать или измельчать таблетку нельзя. Препарат Зелбораф можно принимать как во время еды, так и отдельно от приема пищи, однако следует избегать продолжительного приема обеих доз натощак.
Лечение препаратом Зелбораф следует проводить под наблюдением онколога.
Перед применением препарата Зелбораф должен быть проведен валидированный тест на наличие вRAF V600 мутации.
Рекомендуемая доза препарата Зелбораф составляет 960 мг (4 табл. по 240 мг) 2 раза в день (суточная доза составляет 1920 мг).
Продолжительность приема препарата. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Зелбораф следует прекратить. В случае развития непереносимой токсичности терапию препаратом Зелбораф следует приостановить или прекратить ( см таблицы 1 и 2).
Пропущенные дозы. Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позднее для поддержания режима приема 2 раза в день, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4 Принимать обе дозы препарата одновременно не следует.
Рвота. В случае возникновения рвоты после приема препарата Зелбораф не следует принимать дополнительную дозу, а далее продолжить лечение, как обычно.
Изменение дозы. При появлении нежелательных реакций или при удлинении интервала QTc может потребоваться уменьшение дозы, временное прерывание или прекращение приема препарата Зелбораф ( см таблицы 1 и 2).
Не следует уменьшать дозу препарата ниже 480 мг 2 раза в день.
При развитии плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение без коррекции дозы.
Таблица 1.
Изменение дозы в зависимости от степени тяжести нежелательных явлений.

*Степень тяжести нежелательных явлений в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.0.
^Любое нежелательное явление, при котором снижалась доза или лечение прерывалось по медицинским показаниям.
При применении препарата Зелбораф наблюдалось удлинение интервала QT, пропорциональное экспозиции вемурафениба. При удлинении QTс может потребоваться проведение мониторинга ( см «Особые указания»).
Таблица 2.
Изменение дозы при удлинении интервала QT.

Дозирование в особых случаях.
Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек. Коррекции стартовой дозы у пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.
Пациенты с нарушением функции печени. Коррекции стартовой дозы у пациентов с легкой или средней степенью печеночной недостаточности не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Пациенты, не принадлежащие к европеоидной расе. Безопасность и эффективность препарата Зелбораф у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, не установлена.

Побочные эффекты

Нежелательные реакции указаны с учетом классов систем органов, перечисленных в MedDRA >MedDRA.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до Пациенты с неоперабельной или метастатической меланомой.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30%) при применении препарата Зелбораф были артралгия, утомляемость, сыпь, реакция фотосенсибилизации, алопеция, тошнота, диарея, головная боль, зуд, рвота, папиллома кожи и гиперкератоз. Сообщалось об очень частых случаях плоскоклеточной карциномы кожи, лечение, как правило, было хирургическим. Наиболее частыми (≥5%) нежелательными реакциями 3-й степени тяжести были плоскоклеточная карцинома кожи, кератоакантома, сыпь, артралгия и повышение активности ГГТ. Частота нежелательных реакций 4-й степени тяжести составила ≤4% в клинических исследованиях. Частота нежелательных реакций, приводящих к полному прекращению исследуемого лечения в ходе двух клинических исследований, составила 7 и 3%.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто - плоскоклеточная карцинома кожи*, себорейный кератоз, папиллома кожи, кератоакантома; часто - базальноклеточный рак, новые первичные меланомы; нечасто - плоскоклеточная карцинома некожной локализации.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - снижение аппетита, снижение массы тела.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), периферическая нейропатия, головокружение; часто - паралич лицевого нерва.
Со стороны органа зрения. Часто - увеит, включая ирит, иридоциклит; нечасто - окклюзия вен сетчатки.
Со стороны сердца. Часто - удлинение интервала QT.
Со стороны сосудов. Часто - васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - кашель.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея, рвота, тошнота, запор.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - реакция фотосенсибилизации, актинический кератоз, сыпь, макуло-папулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, фолликулярный кератоз; часто - папулезная сыпь, панникулит, включая узловатую эритему, фолликулит; нечасто - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - артралгия, миалгия, боли в конечностях, костно-мышечная боль, боли в спине, артрит; нечасто - контрактура Дюпюитрена.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований. Очень часто - повышение активности ГГТП***, повышение концентрации креатинина (в тч в 1,2% случаев 3-й или 4-й степеней тяжести); часто - повышение активности АЛТ*, ЩФ*, повышение концентрации билирубина*; нечасто - повышение активности АСТ**.
Прочие. Очень часто - утомляемость, лихорадка, периферические отеки, астения.
*3-й степени тяжести.
**3-й или 4-й степени тяжести.
***4-й степени тяжести.
Пациенты с БЭЧ.
Наиболее частые нежелательные реакции (независимо от степени тяжести), а также нежелательные реакции ≥3-й степени тяжести, которые наблюдались у пациентов с меланомой, также отмечались и у пациентов с БЭЧ. Однако повышение АД и сыпь ≥3-й степени тяжести чаще наблюдались у пациентов с БЭЧ. Частота нежелательных явлений, приводящих к полному прекращению исследуемого лечения, составила 32%.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто - папиллома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи*, кератоакантома, себорейный кератоз, меланоцитарный невус.
Со стороны нервной системы. Очень часто - периферическая нейропатия.
Со стороны сосудов. Очень часто - повышение АД.
Со стороны сердца. Очень часто - удлинение интервала QT.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - кашель.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея, рвота, тошнота.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - реакция фотосенсибилизации, алопеция, зуд, гиперкератоз, макуло-папулезная сыпь, актинический кератоз, сухость кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, фолликулярный кератоз, папулезная сыпь, солнечный ожог.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - артралгия; нечасто - контрактура Дюпюитрена.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований. Очень часто - повышение концентрации креатинина (в тч в 9,1% случаев 3-й степеней тяжести); часто - повышение активности АЛТ*, ЩФ*.
Прочие. Очень часто - утомляемость.
*3-й степени тяжести.
Описание отдельных нежелательных реакций, отмеченных в ходе клинических исследований.
Плоскоклеточная карцинома кожи.
У пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, получавших препарат Зелбораф, частота возникновения плоскоклеточной карциномы кожи составила 20%.
По результатам гистологического исследования большинство поражений было отнесено к типу кератоакантом или имеющих признаки смешанных кератоакантом (52%), которые представляют собой более доброкачественные и менее инвазивные типы плоскоклеточной карциномы кожи. Большинство поражений кожи, классифицированных как «другие» (43%), были доброкачественные (такие как простая бородавка, актинический кератоз, доброкачественный кератоз, киста/доброкачественная киста).
Плоскоклеточная карцинома кожи, как правило, проявлялась на ранних этапах лечения, среднее время до проявления первых клинических симптомов составило от 7,1 до 8,1 нед. Приблизительно у 33% пациентов с плоскоклеточной карциномой кожи отмечалось более 1 случая возникновения карциномы с промежутком в 6 нед. Терапия плоскоклеточной карциномы кожи представляла собой простое иссечение, пациенты продолжали получать терапию без изменения дозы препарата.
У пациентов с БЭЧ частота развития плоскоклеточной карциномы кожи и/или кератоакантомы составляла 40,9%. Среднее время до проявления первых клинических симптомов плоскоклеточной карциномы кожи у пациентов с БЭЧ, у которых отмечалось хотя бы одно указанное явление, составляло 12,1 нед.
Реакции гиперчувствительности.
На 8-й день применения вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в день в клинических исследованиях сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности, сопровождающихся сыпью, лихорадкой, ознобом и артериальной гипотензией. Те же симптомы наблюдались при повторном применении вемурафениба в дозе 240 мг однократно. Пациенты прекращали применение препарата и восстанавливались без осложнений.
Удлинение интервала QT.
У пациентов, получавших вемурафениб в дозе 960 мг 2 раза в день, отмечалось удлинение интервала QTс по сравнению с исходным значением с 1-го (3,3 мс; 95% ДИ: 5 мс) по 15-й (12,8 мс; 95% ДИ: 14,9 мс) день терапии. Удлинение интервала QTс было пропорционально экспозиции вемурафениба. В среднем интервал QTс оставался стабильным (от 12 до 15 мс в ходе первого месяца терапии), наибольшее удлинение (15 мс; 95% ДИ: 17,7 мс) отмечалось в ходе первых 6 мес терапии. У 1,5% пациентов отмечалось связанное с лечением абсолютное удлинение интервала QTс >500 мс (3-я степень тяжести согласно Общей терминологии критериев побочных явлений). У 0,8% пациентов отмечалось удлинение интервала QTс >60 мс по сравнению с исходным значением.
При моделировании ситуации удлинения интервала QT при применении вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в день у 0,05% пациентов предполагается удлинение интервала QTcP >60 мс. Удлинение интервала QTcP прогнозируется для 0,2% пациентов с ожирением (ИМТ 45 кг/м2). Изменение интервала QTcP более чем на 60 мс по сравнению с исходным значением прогнозируется для 0,043% пациентов мужского пола и 0,046% пациентов женского пола. Удлинение интервала QTcP выше 500 мс прогнозируется для 0,05% пациентов мужского пола и 1,1% пациентов женского пола.
Пострегистрационное применение.
Перечисленные ниже нежелательные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения вемурафениба на основе спонтанных сообщений и случаев, описанных в литературных источниках. Нежелательные реакции указаны с учетом классов систем органов, перечисленных в MedDRA >MedDRA.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): прогрессирование предшествующего хронического миеломоноцитарного лейкоза с мутацией в гене NRAS (частота неизвестна); прогрессирование предшествующей аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией в гене KRAS (частота неизвестна).
Со стороны кожи и подкожных тканей. Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) (частота неизвестна).
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Поражение печени (нечасто).
Со стороны ЖКТ. Панкреатит (нечасто).
Со стороны крови и лимфатической системы. Нейтропения (нечасто).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Контрактура Дюпюитрена (нечасто), ладонный фасциальный фиброматоз (нечасто).
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Острое повреждение почек (частота неизвестна).
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Лучевая болезнь (частота неизвестна), включая лучевой дерматит, лучевое поражение кожи, лучевой пневмонит, лучевой эзофагит, лучевой проктит, лучевой гепатит, лучевой цистит и лучевой некроз ( см «Особые указания»).
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований. Отклонения лабораторных параметров, характеризующих функции печени, включая повышение активности АЛТ в 5 и более раз превышающее ВГН, повышение активности ЩФ в 2 и более раза выше ВГН, повышение активности АЛТ в 3 и более раза выше ВГН с одновременным повышением концентрации билирубина в более чем 2 раза выше ВГН; повышение концентрации креатинина от незначительного до выраженного.
Описание отдельных нежелательнх реакций, выявленных в ходе пострегистрационного применения.
Острое повреждение почек. В ходе терапии препаратом Зелбораф сообщалось о различных случаях нарушений со стороны почек, включая повышение концентрации креатинина легкой/средней степени тяжести, острый интерстициальный нефрит и острый тубулярный некроз. Некоторые случаи были на фоне дегидратации. В большинстве случаев повышение концентрации креатинина было обратимо ( см «Особые указания»).
Особые популяции пациентов.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов 65 и более лет более вероятно развитие нежелательных реакций, в тч таких как плоскоклеточная карцинома кожи, снижение аппетита и нарушения со стороны сердца.
Пол. При применении препарата Зелбораф среди нежелательных реакций 3-й степени тяжести, наблюдавшихся более часто у женщин, чем у мужчин, были сыпь, артралгия и фотосенсибилизация.
Пациенты с метастазами в головной мозг. У пациентов с метастазами в головной мозг (с/без проявления симптомов) терапия вемурафенибом была безопасной и в целом хорошо переносилась. Профиль безопасности был сопоставим с ранее изученным, новых данных по безопасности не выявлено.

Взаимодействие

Взаимодействие вемурафениба и субстратов цитохрома P450.
Результаты исследования лекарственных взаимодействий in vivo >in vivo, проведенного с участием пациентов с метастатической меланомой, свидетельствуют о том, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента сYP1A2 и индуктором изофермента сYP3A4.
Вемурафениб может уменьшать экспозицию веществ, метаболизирующихся преимущественно при участии изофермента сYP3A4. В связи с этим возможно уменьшение эффективности контрацептивных препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента сYP3A4.
Одновременное применение вемурафениба с лекарственными препаратами, метаболизирующимися посредством изоферментов сYP1A2 и сYP3A4 и обладающими узким терапевтическим индексом не рекомендуется. При невозможности избежать их совместного применения следует соблюдать осторожность, поскольку вемурафениб может увеличивать экспозицию препаратов-субстратов изофермента сYP1A2 и снижать экспозицию препаратов-субстратов изофермента сYP3A4 в плазме крови.
При необходимости рекомендуется снижение дозы лекарственного препарата, являющегося субстратом изофермента сYP1A2. В ходе проведения клинического исследования было выявлено, что совместное применение с вемурафенибом повышает AUC кофеина (субстрата изофермента сYP1A2) в среднем в 2,6 раза (максимально в 5 раз), тогда как AUC мидазолама (субстрата изофермента сYP3A4) снижается в среднем на 39% (максимально до 80%). В ходе другого клинического исследования вемурафениб увеличивал AUClast и AUCinf тизанидина (субстрата изофермента сYP1A2), применяемого однократно в дозе 2 мг, в 4,2 и 4,7 раза соответственно. AUC декстрометорфана (субстрата сYP2D6) и его метаболита декстрофана увеличивалась приблизительно на 47% вследствие эффекта на кинетику декстрометорфана, который может не быть опосредован ингибированием изофермента сYP2D6.
В исследовании in vitro >in vitro вемурафениб в концентрации 10 мкМ вызывал слабое ингибирование изофермента сYP2B6. Неизвестно, будет ли вемурафениб при достижении ssCss 100 мкМ в крови пациентов (примерно 50 мкг/мл) уменьшать содержание субстратов изофермента сYP2B6, таких как бупропион, при их одновременном применении.
Одновременное применение вемурафениба и варфарина (субстрата изофермента сYP2C9) может приводить к увеличению AUC последнего на 18%. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг МНО в случае, если вемурафениб используется одновременно с варфарином.
В ходе исследований in vitro >in vitro было показано, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента сYP2C8. Значение данного наблюдения для человека неизвестно, однако риск клинически значимого влияния на субстраты изофермента сYP2C8 при совместном применении не может быть исключен. Следует соблюдать осторожность при совместном применении вемурафениба и субстратов изофермента сYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном, поскольку вемурафениб может повышать концентрацию последних.
Во избежание взаимодействий с лекарственными препаратами после прекращения применения вемурафениба может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней.
Взаимодействие вемурафениба с переносчиками лекарственных препаратов.
В ходе исследований in vitro >in vitro было показано, что вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-gp и вCRP. Клиническое значение этих данных неизвестно.
Нельзя исключать, что при одновременном применении с вемурафенибом возможно повышение экспозиции препаратов, транспортируемых при помощи Р-gp (например, алискирен, колхицин, дигоксин, эверолимус, фексофенадин) или вCRP (например, метотрексат, митоксантрон, розувастатин).
В ходе клинического исследования лекарственного взаимодействия с применением дигоксина (препарат-субстрат Р-gp) было выявлено, что при использовании многократных пероральных доз вемурафениба (960 мг 2 раза в день) увеличивалась экспозиция однократной пероральной дозы дигоксина (увеличение общей системной экспозиции AUClast и maxCmax дигоксина в 1,8 и 1,5 раза соответственно). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и субстратов Р-gp. В случае необходимости рекомендуется снизить дозу сопутствующего препарата-субстрата Р-gp.
В ходе исследований in vitro >in vitro было показано, что вемурафениб является ингибитором белка вSEP (Bile Salt Export Pump, экспортирующая помпа желчных кислот). Клиническое значение этих данных неизвестно.
Данные о влиянии вемурафениба на другие переносчики отсутствуют.
Влияние сопутствующих препаратов на вемурафениб.
В исследованиях in vitro >in vitro показано, что метаболизм вемурафениба происходит при участии изофермента сYP3A4 и путем глюкуронирования.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и мощных ингибиторов изофермента сYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (например, ритонавира, саквинавира, телитромицина, кетоконазола, итраконазола, вориконазола, позаконазола, нефазодона, атазанавира).
Следует избегать одновременного применения вемурафениба с мощными индукторами Р-gp, глюкуронирования, изофермента сYP3A4 (например, рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или зверобоем продырявленным) из-за возможного снижения экспозиции вемурафениба.
При одновременном применении с рифампицином (мощным индуктором изофермента сYP3A4) плазменная концентрация (AUC) вемурафениба снижалась на 40% после однократного приема дозы 960 мг ( см «Фармакокинетика», Метаболизм).
В исследованиях in vitro >in vitro показано, что вемурафениб является субстратом Р-gp и вCRP. Данных по влиянию индукторов или ингибиторов Р-gp и вCRP на экспозицию вемурафениба нет. Нельзя исключить, что на фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние препараты, ингибирующие или влияющие на Р-gp (например, верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолази