Зепатир

Действующие вещества

• Гразопревир + Элбасвир

Фармакологическая группа

Противовирусные (за исключением ВИЧ) средства в комбинациях

Аналоги по действию

• Даклавизар [Даклатасвир]
• Арланса [Нарлапревир]
• Нарлапревир [Нарлапревир]
• Виктрелис [Боцепревир]

ATX код

J05AP54 Элбасвир и гразопревир.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Список литературы

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2018.

Характеристика вещества

Комбинация противовирусных ЛС прямого действия.

Фармакодинамика

Фармакодинамика.
Механизм действия.
Комбинация гразопревир + элбасвир сочетает два компонента с различными механизмами действия и неперекрывающимися профилями резистентности для воздействия на вирус гепатита С (ВГС) на различных стадиях жизненного цикла вируса.
Элбасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона.
Гразопревир является ингибитором протеазы NS3/4A ВГС, которая необходима для протеолитического расщепления кодируемого полипротеина ВГС (на зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и репликации вируса. В биохимическом исследовании гразопревир ингибировал протеолитическую активность энзимов рекомбинантной протеазы NS3/4A ВГС генотипов la, lb, 2, 3 и 4а со значениями 50IC50 от 4 до 690 пмоль/л.
Противовирусная активность.
Значения полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50) элбасвира и гразопревира против полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A или NS3 из стандартных последовательностей и клинических изолятов, приведены в табл. 1.
Таблица 1.
Активность элбасвира и гразопревира в стандартных последовательностях и клинических изолятах в клетках репликонов для генотипов 1a, 1b, 3 и 4.

Резистентность.
В клеточной культуре. Репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к гразопревиру и элбасвиру были выбраны в клеточной культуре для генотипов la, lb, 3 и 4.
Для элбасвира: в репликонах ВГС генотипа 1а единичные замены аминокислот Q30D/E/H/R, L31M/V и Y93C/H/N в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в диапазоне от 6 до 2000 раз. В репликонах генотипа lb единичные замены аминокислот L31F и Y93H в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в 17 раз. В репликонах генотипа 3 единичная замена Y93H в NS5A уменьшала противовирусную активность в 485 раз. В репликонах генотипа 4 единичные замены L30S, М3IV, Y93H в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в диапазоне от 3 до 23 раз. В основном в репликонах генотипов la, lb и 4 комбинации замен, связанных с устойчивостью к элбасвиру, вели к дальнейшему уменьшению противовирусной активности элбасвира.
Для гразопревира: в репликонах ВГС генотипа 1а единичные замены аминокислот D168A/E/G/S/V в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 2 до 81 раза. В репликонах генотипа lb единичные замены аминокислот F43S, A156S/T/V и D168A/G/V в NS3 уменьшали противовирусную активность NS3 в диапазоне от 2 до 375 раз. В репликонах генотипа 3 единичные замены аминокислот N77S, VI631, Q168R и Q178R в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 3 до 7 раз. В репликонах генотипа 4 единичные замены D168A/V в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 110 до 320 раз. В основном в репликонах генотипов la, lb и 4 комбинации замен, связанных с устойчивостью к гразопревиру, вели к дальнейшему уменьшению противовирусной активности гразопревира.
В клинических исследованиях. По обобщенным данным клинических исследований II и III фазы у пациентов с вирусом генотипов 1 и 4, получавших терапию комбинацией гразопревир + элбасвир или сочетанием гразопревира и элбасвира с рибавирином или без него, был проведен анализ резистентности у 50 пациентов с вирусологической неудачей лечения, для которых были получены данные секвенирования (6 пациентов с вирусологической неудачей в ходе лечения, 44 - с рецидивом после лечения).
Замены аминокислот, возникшие во время терапии, были обнаружены в обеих лекарственных мишенях: для генотипа 1а - 23/37 (62%), для генотипа lb - 1/8 (13%) и для генотипа 4 - 2/5 (40%).
Перекрестная резистентность.
Элбасвир является активным in vitro >in vitro при следующих заменах в NS5A, обусловливающих резистентность к другим ингибиторам NS5A: M28V и Q30L - генотип la, L28M/V, R30Q, L31V, Y93C - генотип lb, M31V - генотип 4. В основном другие замены в NS5A, приводящие к резистентности к ингибиторам NS5A, могут также привести к резистентности к элбасвиру. Замены в NS5A, приводящие к резистентности к элбасвиру, могут уменьшать противовирусную активность других ингибиторов NS5A.
Гразопревир является активным in vitro >in vitro при следующих заменах в NS3 генотипа 1а, обусловливающих резистентность к другим ингибиторам протеазы NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, VI071, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Гразопревир является активным in vitro >in vitro при следующих заменах в NS3 генотипа lb, обуславливающих резистентность к другим ингибиторам протеазы NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, VI071, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Некоторые замены в NS3 в положениях А156 и D168 приводят к уменьшению противовирусной активности гразопревира, также как и к уменьшению противовирусной активности других ингибиторов протеазы NS3/4A. Замены, связанные с резистентностью к ингибиторам NS5B, не влияли на активность элбасвира и гразопревира.
Устойчивость замен, связанных с резистентностью.
Устойчивость замен в NS5A и NS3 при терапии элбасвиром и гразопревиром соответственно была оценена у пациентов с ВГС генотипа 1 в клинических исследованиях II и III фазы, у которых вирус имел возникшие при терапии замены в терапевтических мишенях, а также в течение по меньшей мере 24 нед после терапии.
Замены в NS5A, возникшие во время терапии и связанные с резистентностью, были в основном более устойчивыми, чем связанные с резистентностью замены в NS3. Среди пациентов с ВГС генотипа 1 с одной или более заменами в NS5A, возникшими и связанными с резистентностью, данные замены становились неопределяемыми на 12-й нед наблюдения только у 5% пациентов (2/44) и у 0% пациентов (0/12) на 24-й нед наблюдения.
По данным популяционного секвенирования среди пациентов с ВГС генотипа 1 с одной или более заменами, возникшими во время терапии и связанными с резистентностью в NS3, данные замены становились неопределяемыми на 24-й нед наблюдения у 67% пациентов (10/15).
Ввиду ограниченного количества пациентов с ВГС генотипов 3 и 4 с заменами в NS5A, возникшими при терапии, и с заменами в NS3, связанными с резистентностью, не могли быть оценены тенденции к устойчивости замен, возникших при терапии, для данных генотипов.
Воздействие полиморфизмов на исходном уровне на эффективность терапии.
По обобщенным данным клинических исследований у пациентов, у которых был получен устойчивый вирусологический ответ на 12-й нед (УВО12) или вирусологическая неудача лечения, были оценены распространенность и влияние полиморфизмов NS5A (включая М/28Т/А, Q/30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D и Y93C/H/N) и полиморфизмов NS3 (замены в позициях 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 и 175), приводящих к уменьшению противовирусной активности элбасвира и гразопревира соответственно in vitro >in vitro более чем в 5 раз. Наблюдаемая разница в ответе на терапию в зависимости от режима лечения в специфических популяциях при наличии или отсутствии NS5A или NS3 полиморфизмов на исходном уровне представлена в табл. 2.
Таблица 2.
УВО12 по режимам лечения у пациентов с ВГС генотипов la, lb, 3 или у пациентов, ранее получавших терапию, с ВГС генотипа 4 с полиморфизмами NS5A или NS3 на исходном уровне.

1 полиморфизмы NS5A (приводящие к уменьшению активности элбасвира более чем в 5 раз) - М28Т/А, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D и Y93C/H/N.
2 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 1а с полиморфизмами NS5A на исходном уровне по обобщенным данным составила 7% (55/825).
3 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 1Ь с полиморфизмами NS5A на исходном уровне по обобщенным данным составила 14% (74/540).
4 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 3 с полиморфизмами NS5А на исходном уровне составила 12% (3/25). Пациенты с ВГС генотипа 3 получали совместную терпаию с софосбувиром.
5 Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 4 с полиморфизмами NS3 на исходном уровне по результатам обобщенных данных составила 19% (7/36).
6 полиморфизмы NS3 при замене любой аминокислоты в позициях 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 и 175.
Фармакокинетика.
Всасывание.
После приема комбинации гразопревир + элбасвир инфицированными ВГС пациентами пиковая плазменная концентрация элбасвира достигались при медианном значении Тmах 3 ч (диапазон от 3 до 6 ч), для гразопревира - при медианном значении Тmах 2 ч (диапазон от 30 мин до 3 ч). Абсолютная биодоступность элбасвира оценивалась равной 32% и гразопревира - от 10 до 40%.
Влияние пищи на всасывание. При однократном приеме натощак комбинации гразопревир + элбасвир с высококалорийной пищей (900 ккал, 500 ккал из жира) здоровыми добровольцами AUC0-inf и Сmах элбасвира снижались примерно на 11 и 15% соответственно, а AUC0-inf и Сmах гразопревира возрастали примерно в 1,5 и 2,8 раза соответственно. Данные различия в экспозиции гразопревира и элбасвира не являются клинически значимыми, поэтому комбинацию гразопревир + элбасвир можно принимать вне зависимости от типа пищи и времени ее приема.
Распределение.
Элбасвир и гразопревир активно связываются (>99,9 и 98,8% соответственно) с белками плазмы крови. Элбасвир и гразопревир связываются с альбумином сыворотки крови и α1-кислым гликопротеином. Связывание с белками плазмы существенно не меняется у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.
Метаболизм.
Элбасвир и гразопревир частично метаболизируются посредством окисления, в первую очередь ферментами сYP3A. Никаких других циркулирующих метаболитов элбасвира и гразопревира не было обнаружено в человеческой плазме.
Выведение.
Кажущийся конечный 1/2T1/2 составляет примерно 24 ч (24%) для 50 мг элбасвира и примерно 31ч (34%) для 100 мг гразопревира у инфицированных ВГС пациентов.
Основным путем выведения элбасвира и гразопревира является кишечник, практически вся доза радиоактивно меченного ЛС (>90%) была обнаружена в кале по сравнению с менее 1% обнаруженного в моче.
Линейность.
Фармакокинетика элбасвира была близка к дозозависимой при приеме в диапазоне от 5 до 100 мг 1 раз в день. Фармакокинетические параметры гразопревира увеличивались сильнее при приеме в диапазоне от 10 до 800 мг 1 раз в день пациентами, инфицированными ВГС, чем при увеличении в зависимости от дозы.
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. У неинфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (расчетная СКФ 2) без диализа значения AUC для элбасвира и гразопревира были выше на 86 и 65% соответственно по сравнению с неинфицированными ВГС пациентами с нормальной функцией почек (расчетная СКФ >80 мл/мин/1,73 м2). Значения AUC элбасвира и гразопревира у неинфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, находящихся на диализе, были неизменны по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией. Концентрации элбасвира было невозможно определить количественно в образцах диализата. Менее 0,5% гразопревира было обнаружено в диализате после 4-часового сеанса диализа.
В популяционном фармакокинетическом анализе у инфицированных ВГС пациентов значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, находящихся на диализе, были выше на 25 и 10% соответственно, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести без диализа - на 46 и 40% соответственно по сравнению со значениями AUC элбасвира и гразопревира у пациентов без почечной недостаточности тяжелой степени тяжести.
Печеночная недостаточность. У неинфицированных ВГС пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью, 5-6 баллов) равновесное значение AUC0-inf элбасвира было ниже на 40%, а равновесное значение AUC0-24 гразопревира выше на 70% по сравнению со здоровыми добровольцами. У неинфицированных ВГС пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс в по классификации Чайлд-Пью, 7-9 баллов) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10-15 баллов) степени значение AUC элбасвира было ниже на 28 и 12% соответственно, при этом равновесное значение AUC0-24 гразопревира увеличилось в 5 и 12 раз соответственно по сравнению с этими показателями у здоровых добровольцев.
Популяционный фармакокинетический анализ исследований II и III фазы у инфицированных ВГС пациентов показал, что равновесное значение AUC0-24 гразопревира увеличилось примерно на 65% у инфицированных ВГС пациентов с компенсированным циррозом (все класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с инфицированными ВГС пациентами без цирроза, при этом равновесное значение AUC элбасвира было одинаковым.
Дети. Фармакокинетика комбинации гразопревир + элбасвир у пациентов младше 18 лет не изучалась.
Пожилой возраст. В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов старше 65 лет были выше на 16 и 45% соответственно, чем у молодых пациентов. Не требуется коррекции дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от возраста.
Раса. В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у пациентов монголоидной расы были выше на 15 и 50% соответственно, чем у пациентов европеоидной расы. Популяционные фармакокинетические оценки экспозиции гразопревира и элбасвира были сравнимы у пациентов европеоидной расы и афроамериканцев. Не требуется коррекции дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от расы или этнической принадлежности.
Пол. В популяционном фармакокинетическом анализе значения AUC элбасвира и гразопревира у женщин были выше на 50 и 30% соответственно, чем у мужчин. Не требуется коррекции дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от пола.
Масса тела/ИМТ. В популяционном фармакокинетическом анализе не было отмечено влияния массы тела на фармакокинетику элбасвира. У пациентов с массой тела 53 кг значения AUC гразопревира были выше на 15%, чем у пациентов с массой тела 77 кг. Данные различия не являются клинически значимыми для гразопревира. В связи с этим не требуется коррекция дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от массы тела/ИМТ.

Показания к применению

Лечение хронического гепатита С генотипов 1, 3 и 4 у взрослых пациентов.

Противопоказания

Печеночная недостаточность средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степени. Одновременное применение с ингибиторами полипептида 1В. Транспортирующего органические анионы (ОАТР1В). Такими как рифампицин. Атазанавир. Дарунавир. Лопинавир. Саквинавир. Типранавир. Кобицистат или циклоспорин. Одновременное применение с комбинациями атазанавир/ритонавир. Дарунавир/ритонавир. Лопинавир/ритонавир. Саквинавир/ритонавир. Типранавир/ритонавир. Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат. Одновременное применение с индукторами сYP3A или P-gp. Такими как эфавиренз. Фенитоин. Карбамазепин. Бозентан. Этравирин. Модафинил и ЛС. Содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

Ограничения к использованию

Коинфекция ВГС и вируса гепатита В; одновременное применение с сильными ингибиторами сYP3A, такими как кетоконазол; одновременное применение со следующими ЛС: дабигатрана этексилат, антагонисты витамина аторвастатин, розувастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин, такролимус, сунитиниб.

При беременности и кормлении грудью

При совместном применении с рибавирином или софосбувиром, необходимо учитывать информацию, указанную в инструкциях по применению данных ЛС в разделах, посвященных контрацепции, диагностике беременности, беременности, грудному вскармливанию, фертильности.
Нет достаточных данных и строго контролируемых исследований по применению комбинации гразопревир + элбасвир у беременных женщин. В доклинических исследованиях на крысах и кроликах не наблюдалось влияние на эмбриофетальное развитие при экспозициях гразопревира и элбасвира, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей. В связи с тем, что репродуктивные исследования на животных не всегда показательны в отношении эффектов у человека, комбинацию гразопревир + элбасвир следует использовать во время беременности, только если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Нет данных об экскреции комбинации гразопревир + элбасвир с грудным молоком у людей. Элбасвир и гразопревир экскретируются с молоком лактирующих крыс. Концентрация элбасвира была выше, а концентрация гразопревира ниже в грудном молоке, чем в материнской плазме у крыс. Воздействие на постнатальное развитие не наблюдалось у крыс, после того как кормящие самки подверглись воздействию элбасвира и гразопревира. Следует оценить пользу грудного вскармливания наряду с необходимостью лечения матери и возможными нежелательными явлениями у ребенка, связанными с лечением матери комбинацией гразопревир + элбасвир и ее основным заболеванием.
Фертильность. Нет данных о влиянии гразопревира и элбасвира на фертильность у человека. Не было обнаружено влияние на фертильность взрослых самок и самцов крыс при воздействии элбасвира и гразопревира в дозах, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей.

Побочные эффекты

Резюме профиля безопасности.
Безопасность комбинации гразопревир + элбасвир оценивали на основании 3 плацебо-контролируемых исследований и 7 неконтролируемых клинических исследований II и III фазы с участием приблизительно 2000 пациентов с хроническим гепатитом С, имеющих компенсированное заболевание печени (с циррозом или без него). В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (частота более 10%) были утомляемость и головная боль. У менее 1% пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир совместно с рибавирином или без него, были серьезные нежелательные реакции (боль в животе, транзиторная ишемическая атака и анемия). Менее 1% пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир совместно с рибавирином или без него, полностью прекратили лечение из-за развития нежелательных реакций. Частота развития серьезных нежелательных реакций и прекращения приема из-за развития нежелательных реакций у пациентов с компенсированным циррозом была сопоставима с таковой у пациентов без цирроза.
При исследовании совместного применения элбасвира и гразопревира с рибавирином наиболее часто развивавшиеся нежелательные реакции соответствовали известному профилю безопасности рибавирина.
Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы у пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир без рибавирина в течение 12 нед (табл. 3). Нежелательные реакции перечислены далее по классам систем органов и по частоте. Частота указана следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 , Таблица 3.
Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении комбинации гразопревир + элбасвир1.

1 На основании обобщенных данных для пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир в течение 12 нед без рибавирина.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Изменения лабораторных показателей приведены в табл. 4.
Таблица 4.
Отклонения выбранных показателей от нормы, развившиеся после начала лечения.

1 На основании обобщенных данных для пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир в течение 12 нед.
2 ВГН в соответствии с данными лаборатории, проводившей исследование.
Позднее увеличение активности АЛТ в сыворотке.
Во время клинических исследований комбинации гразопревир + элбасвир с рибавирином или без рибавирина независимо от длительности терапии увеличение активности АЛТ (от нормальных уровней до превышающих ВГН в 5 раз) наблюдалось менее чем у 1% (13/1690) пациентов, в основном во время или после 8 нед терапии (среднее время начала развития составляло 10 нед, в диапазоне от 6 до 12 нед). Эти поздние увеличения активности АЛТ обычно были бессимптомны. Большинство поздних увеличений активности АЛТ разрешалось с продолжением терапии или после ее завершения. Частота поздних увеличений активности АЛТ была выше у пациентов с высокой концентрацией гразопревира в плазме крови. Частота поздних увеличений активности АЛТ не зависела от длительности терапии. Цирроз печени не являлся фактором риска для поздних увеличений активности АЛТ. Увеличение активности АЛТ до уровня, превышающего ВГН в 2,5-5 раз, наблюдалось менее чем у 1% пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир с рибавирином или без рибавирина; прекращения терапии по причине таких увеличений уровней АЛТ не потребовалось.

Взаимодействие

Влияние других ЛС на комбинацию гразопревир + элбасвир.
Гразопревир является субстратом транспортеров ОАТР1В. Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир и ингибиторов ОАТР1В, которые могут привести к значительному увеличению концентрации гразопревира в плазме крови, противопоказано.
Элбасвир и гразопревир являются субстратами сYP3A и P-gp. Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир с индукторами сYP3A или P-gp противопоказано, поскольку может уменьшить плазменные концентрации гразопревира и элбасвира, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта комбинации гразопревир + элбасвир.
Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир с сильными ингибиторами сYP3A увеличивает концентрацию элбасвира и гразопревира в плазме крови и их одновременное применение не рекомендуется.
Ожидается, что одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир с ингибиторами P-gp будет оказывать минимальный эффект на концентрацию компонентов комбинации гразопревир + элбасвир в плазме крови. Нельзя исключить потенциальную способность гразопревира быть субстратом вCRP.
Влияние комбинации гразопревир + элбасвир на другие ЛС.
Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами вCRP на кишечном уровне у человека и могут увеличивать концентрацию одновременно применяемых субстратов вCRP в плазме крови. Элбасвир не является ингибитором сYP3A in vitro >in vitro, гразопревир является слабым ингибитором сYP3A у человека. Одновременное применение с гразопревиром не приводило к клинически зависимому увеличению экспозиции субстратов сYP3A, поэтому не требуется коррекция дозы субстратов сYP3A при одновременном применении с комбинацией гразопревир + элбасвир.
Элбасвир обладает минимальным ингибированием P-gp в кишечнике человека и не приводит к клинически значимому увеличению концентрации дигоксина (субстрат P-gp) при увеличении плазменной AUC на 11%. Гразопревир не является P-gp ингибитором на основании данных in vitro >in vitro. Элбасвир и гразопревир не являются ингибиторами ОАТР1В у человека. На основании данных in vitro, не ожидается клинически значимого взаимодействия комбинации гразопревир + элбасвир с ингибитором других изоферментов сYP450, UGT1A1, эстераз (CES1, сES2 и сatA), транспортеров органических анионов ОАТ1 и ОАТ3, транспортера органических катионов ОСТ2. На основании данных in vitro, не исключается возможность гразопревира ингибировать белок-переносчик желчных кислот (BSEP). Маловероятно, что многократный прием элбасвира и гразопревира (на основании данных in vitro) приведет к индуцированию метаболизма ЛС, метаболизирующихся посредством сYP450.
Терапия антагонистами витамина К.
Рекомендуется проводить тщательный мониторинг значений МНО в связи с тем, что функция печени может изменяться в течение лечения.
Взаимодействие между комбинацией гразопревир + элбасвир и другими ЛС.
В табл. 5 представлены установленные или потенциальные взаимодействия. Стрелки ↑ (вверх) или ↓ (вниз) указывают изменение экспозиции, которое требует мониторинга или корректировки дозы, приводится информация о том, что одновременное применение не рекомендуется или противопоказано. Клинически незначимые изменения экспозиции отмечены стрелкой ↔. Взаимодействия описаны по данным исследований, проведенных с применением комбинации гразопревир + элбасвир, ее индивидуальными компонентами (элбасвир и гразопревир), или являются возможными взаимодействиями, которые могут возникнуть при приеме комбинации гразопревир + элбасвир. Таблица не содержит всю возможную информацию.
Таблица 5.
Взаимодействие и рекомендации по применению с другими ЛС.

ЛС по терапевтическим группам	Влияние на конецнтрацию ЛС. Отношение средних значений (90% ДИ) для AUC, max >Cmax, с12 или с24 (вероятный механизм взаимодействия)	Рекомендации по одновременному применению
Антагонисты H2-рецепторов
Фамотидин (20 мг однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)/ гразопревир (100 мг однократно)	↔Элбасвир AUC 1,05 (0,92, 1,18); Сmах 1,11 (0,98, 1,26); С24 1,03 (0,91, 1,17) ↔Гразопревир AUC 1,10 (0,95, 1,28); Сmах 0,89 (0,71, 1,11); С24 1,12 (0,97, 1,3)	Коррекция дозы не требуется
Ингибиторы протонного насоса
Пантопразол (40 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг однократно)/ гразопревир (100 мг однократно)	AUC 1,05 (0,93, 1,18); Сmах 1,02 (0,92, 1,14) С24 1,03 (0,92, 1,17) AUC 1,12 (0,96, 1,3); Сmах 1,1 (0,89, 1,37); С24 1,17 (1,02, 1,34)
Антациды
Гидроксид алюминия или магния; карбонат кальция	Взаимодействие не исследовалось Ожидается: ↔Элбасвир; ↔Гразопревир
Антиаритмические ЛС
Дигоксин (0,25 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)	↔Дигоксин AUC 1,11 (1,02, 1,22); Сmах 1,47 (1,25, 1,73) (ингибирование P-gp)
Антикоагулянты
Дабигатрана этексилат	Ожидается: ↑Дабигатран	Концентрации дабигатрана могут повышаться при одновременном применении с элбасвиром, что также повышает риск развития кровотечения. Рекомендовано проведение клинического и лабораторного мониторинга
Антагонисты витамина К	Взаимодействие не изучено	Необходим тщательный мониторинг МНО при одновременном применении антагонистов витамина Это необходимо в связи с изменением функции печени при лечении комбинацией гразопревир + элбасвир
Противосудорожные ЛС
Карбамазепин Фенитоин	Ожидается: ↓Элбасвир; ↓Гразопревир (индукция сYP3A или P-gp)	Одновременное применение противопоказано
Противогрибковые ЛС
Кетоконазол
(400 мг внутрь 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг однократно)	AUC 1,8 (1,41, 2,29); Сmах1,29 (1, 1,66); С24 1,89 (1,37, 2,6)	Одновременное применение не рекомендуется
(400 мг внутрь 1 раз в сутки)/ гразопревир (100 мг однократно)	↑Гразопревир AUC 3,02 (2,42, 3,76) Сmах 1,13 (0,77, 1,67) (ингибирование сYP3A)
Противотуберкулезные ЛС
Рифампицин
(600 мг в/в однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)	AUC 1,22 (1,06, 1,40); Сmах 1,41 (1,18, 1,68); С24 1,31 (1,12, 1,53)
(600 мг в/в однократно)/ гразопревир (200 мг однократно)	AUC 10,21 (8,68, 12); Сmах10,94 (8,92, 13,43); С24 1,77 (1,4,2,24) (ингибирование ОАТР1В)
(600 мг внутрь однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)	AUC 1,17 (0,98, 1,39); Сmах 1,29 (1,06, 1,58); С24 1,21 (1,03, 1,43)
(600 мг внутрь однократно)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)	AUC 8,35 (7,38, 9,45); Сmах 6,52 (5,16, 8,24); С24 1,31 (1,12, 1,53)
(600 мг внутрь 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)	AUC 0,93 (0,75, 1,17); Сmах 1,16 (0,82, 1,65); С24 0,1 (0,07, 0,13) (ингибирование OATP1B и индукция сYP3A)
ЛС для лечения бронхиальной астмы
Монтелукаст (10 мг однократно)/ гразопревир (200 мг однократно)	↔Монтелукаст AUC 1,11 (1,01, 1,2); Сmах 0,92 (0,81, 1,06); С24 1,39 (1,25, 1,56)
Антагонисты рецепторов эндотелина
Бозентан
Противовирусные ЛС для лечения ВГС
Софосбувир (400 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)	↔Софосбувир AUC 2,43 (2,12, 2,79); Сmах2,27 (1,72,2,99) ↔GS-331007 AUC 1,13 (1,05, 1,21) Сmах 0,87 (0,78, 0,96) С24 1,53 (1,43, 1,63)
ЛС растительного происхождения
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)
Противовирусные ЛС для лечения вируса гепатита В и ВИЧ: НИОТ
Тенофовир
(300 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)	AUC 0,93 (0,82, 1,05); Сmах 0,88 (0,77, 1); С24 0,92 (0,18, 1,05) ↔Тенофовир AUC 1,34 (1,23, 1,47); Сmах 1,47 (1,32, 1,63); С24 1,29 (1,18, 1,41)
(300 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)	AUC 0,86 (0,55, 1,12); Сmах 0,78 (0,51, 1,18); С24 0,89 (0,78, 1,01) AUC 1,18 (1,09, 1,28); Сmах 1,14 (1,04, 1,25); С24 1,24 (1,1, 1,39)
(300 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (100 мг 1 раз в сутки)	AUC 1,27 (1,2, 1,35); Сmах 1,14 (0,95, 1,36); С24 1,23 (1,09, 1,4)
Ламивудин Абакавир Энтекавир	Ожидается: ↔Элбасвир; ↔Гразопревир; ↔Ламивудин; ↔Абакавир; ↔Энтекавир
Эмтрицитабин (200 мг 1 раз в сутки)	Исследовалось взаимодействие с элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/ тенофовира дизопроксил фумаратом (комбинированное ЛС с фиксированными дозами) ↔Эмтрицитабин AUC 1,07 (1,03, 1,1); Сmах 0,96 (0,9, 1,02); Сmах 1,19 (1,13, 1,25)
Противовирусные (ВИЧ) ЛС: ингибиторы протеазы
Атазанавир/ритонавир
(300 мг 1 раз в сутки)/ ритонавир (100 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)	↑Элбасвир AUC 4,76 (4,07,5,56); Сmах 4,15 (3,46, 4,97); С24 6,45 (5,51, 7,54) (комбинация механизмов, включая ингибирование сYP3A) ↔Атазанавир AUC 1,07 (0,98, 1,17); Сmах 1,02 (0,96, 1,08); С24 1,15 (1,02, 1,29)
(300 мг 1 раз в сутки)/ ритонавир (100 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)	AUC 10,58 (7,78, 14,39); Сmах 6,24 (4,42,8,81); С24 11,64 (7,96, 17,02) (комбинация ингибирования ОАТР1В и сYP3A) AUC 1,43 (1,3, 1,57); Сmах 1,12(1,01, 1,24); С24 1,23 (1,13,2,34)
Дарунавир/ритонавир
(600 мг 2 раза в сутки)/ ритонавир (100 мг 2 раза в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)	AUC 1,66 (1,35, 2,05); Сmах 1,67 (1,36, 2,05); С24 1,82 (1,39, 2,39) ↔Дарунавир AUC 0,95 (0,86, 1,06); Сmах 0,95 (0,85, 1,05); С12 0,94 (0,85, 1,05)
(600 мг 2 раза в сутки)/ ритонавир (100 мг 2 раза в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)	AUC 7,50 (5,92, 9,51); Сmах 5,27 (4,04, 6,86); С24 8,05 (6,33, 10,24) AUC 1,11 (0,99, 1,24); Сmах 1,1 (0,96, 1,25); С12 1 (0,85, 1,18)
Лопинавир/ритонавир
(400 мг 2 раза в сутки)/ ритонавир (100 мг 2 раза в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)	AUC 3,71 (3,05,4,53); Сmах 2,87 (2,29, 3,58); С24 4,58 (3,72, 5,64) ↔Лопинавир AUC 1,02 (0,93, 1,13); Сmах 1,02 (0,92, 1,13); С12 1,07 (0,97, 1,18)
(400 мг 2 раза в сутки)/ ритонавир (100 мг 2 раза в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)	AUC 12,86 (10,25, 16,13); Сmах 7,31 (5,65,9,45); С24 21,7 (12,99, 36,25) AUC 1,03 (0,96, 1,16); Сmах 0,97 (0,88, 1,08); С12 0,97 (0,81, 1,15)
Саквинавир/ритонавир Типранавир/ритонавир Атазанавир	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↑Гразопревир
Противовирусные (ВИЧ) ЛС: ННИОТ
Эфавиренз
(600 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)	↓Элбасвир AUC 0,46 (0,36, 0,59); Сmах 0,55 (0,41, 0,73); С24 0,41 (0,28, 0,59) ↔Эфавиренз AUC 0,82 (0,78, 0,86); Сmах 0,74 (0,67, 0,82); С24 0,91 (0,87, 0,96)
(600 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)	↓Гразопревир AUC 0,17 (0,13, 0,24); Сmах 0,13 (0,09, 0,19); С24 0,31 (0,25, 0,38) AUC 1 (0,96, 1,05); Сmах 1,03 (0,99, 1,08); С24 0,93 (0,88, 0,98)
Этравирин
Рилпивирин (25 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)	AUC 1,07 (1, 1,15); Сmах 1,07 (0,99, 1,16); С24 1,04 (0,98, 1,11) AUC 0,98 (0,89, 1,07); Сmах 0,97 (0,83, 1,14); С24 1 (0,93, 1,07) ↔Рилпивирин AUC 1,13 (1,07, 1,2); Сmах 1,07(0,97, 1,17); С24 1,16 (1,09, 1,23)
Противовирусные (ВИЧ) ЛС: ингибиторы переноса цепи интегразы
Долутегравир (50 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)	AUC 0,98 (0,93, 1,04); Сmах 0,97 (0,89, 1,05); С24 0,98 (0,93, 1,03) AUC 0,81 (0,67, 0,97); Сmах 0,64 (0,44, 0,93); С24 0,86 (0,79, 0,93) ↔Долутегравир AUC 1,16 (1,00, 1,34); Сmах 1,22 (1,05, 1,40); С24 1,14 (0,95, 1,36)
Ралтегравир
(400 мг однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)	AUC 0,81 (0,57, 1,17); Сmах 0,89 (0,61,1,29); С24 0,8 (0,55, 1,16) ↔Ралтегравир AUC 1,02 (0,81, 1,27); Сmах 1,09 (0,83, 1,44); С12 0,99 (0,8, 1,22)
(400 мг 2 раза в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)	AUC 0,89 (0,72, 1,09); Сmах 0,85 (0,62, 1,16); С24 0,9 (0,82, 0,99) AUC 1,43 (0,89, 2,3); Сmах 1,46 (0,78, 2,73); С12 1,47 (1,09, 2)
Противовирусные (ВИЧ) ЛС: прочие
Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат (комбинированное ЛС с фиксированными дозами)
Элвитегравир (150 мг 1 раз в сутки)/ кобицистат (150 мг 1 раз в сутки)/ эмтрицитабин (200 мг 1 раз в сутки)/ тенофовира дизопроксил фумарат (300 мг 1 раз в сутки)/ элбасви Аналоги и заменители Оглавление (Зепатир) Используется в лечении Рекомендуемые статьи Блог +145 Ультрафиолетовое излучение (УВИ) как метод лечения эректильной дисфункции и снижения либидо Эректильная дисфункция и снижение либидо представляют собой распространенные проблемы мужского здоровья, требующие комплексного подхода к лечению. Одним из методов терапевтического воздействия является ультрафиолетовое облучение крови (УФОК), применяемое в современной медицине. Врач Леонтьев В.С. 15.08.2025 Блог +177 Подготовка пациента к магнитно-резонансной томографии (МРТ) Процедура магнитно-резонансной томографии представляет собой высокоинформативный метод диагностики различных заболеваний внутренних органов и тканей человека без использования рентгеновского излучения. Для того чтобы процедура прошла максимально эффективно и обеспечила точную диагностику, пациенту важно правильно подготовиться к ней заранее. Врач Леонтьев В.С. 25.08.2025 Блог +161 КТ цистернография Процедура проведения КТ-цистернографии является безболезненной, о чем свидетельствуют отзывы пациентов. Относительным ограничением к проведению такой диагностики является наличие у пациента эпилептических припадков. Звоните нам по телефону 8 (495) 916-05-61 с 9:00 до 21:00 или оставьте заявку на сайте в любое удобное время Врач Леонтьев В.С. 05.12.2025 Блог +203 Свободная жидкость в брюшной полости на УЗИ Расскажем, что это за состояние. Понимая природу болезни, вы сможете вовремя обратиться к врачу. Это неспецифический симптом разных патологий. Врачам надо уметь различать причины ее появления. Это помогает выбрать правильную тактику лечения, избежать осложнений. Врач Леонтьев В.С. 05.12.2025