Зонегран

Другие названия и синонимы

Zonegran.

Зонегран

Действующие вещества

• Зонисамид (100 мг)

Фармакологическая группа

Противоэпилептические средства || Ингибиторы карбоангидразы

Аналоги по действию

• Бривиак [Бриварацетам]
• Эксалиеф [Эсликарбазепин Эсликарбазепина ацетат]
• Трилептал [Окскарбазепин]
• Вимпат [Лакосамид]

ATX код

N03AX15 Зонисамид.

Используется в лечении

• G40.2 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с комплексными парциальными судорожными припадками
• G40.1 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с простыми парциальными припадками
• G40.0 Локализованная (фокальная) (парциальная) идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы с судорожными припадками с фокальным началом

Состав

Капсулы	1 капс.
активное вещество:
зонисамид	25/50/100 мг
вспомогательные вещества: масло растительное гидрогенизированное; МКЦ; натрия лаурилсульфат
оболочка капсулы: желатин; титана диоксид (Е171); краситель железа оксид черный (Е172) (для дозировки 50 мг); краситель красный очаровательный (Е129) - 0,147 мг (для дозировки 100 мг); краситель солнечный закат желтый (Е110) - 0,002 мг (для дозировки 100 мг); чернила 1014 Текпринт SW-9008 (шеллак, пропиленгликоль, калия гидрохлорид, краситель железа оксид черный (Е172)

Описание лекарственной формы

Капсулы, 25 мг. Капсулы размером №4 с крышечкой и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 25», содержащие белый или почти белый порошок, свободный от видимых включений.
Капсулы, 50 мг. Капсулы размером №3 с крышечкой серого цвета и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 50», содержащие белый или почти белый порошок, свободный от видимых включений.
Капсулы, 100 мг. Капсулы размером №1 с крышечкой красного цвета и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 100», содержащие белый или почти белый порошок, свободный от видимых включений.
Капсулы, 25 мг, 50 мг, 100 мг.
По 14 капс. в блистере из ПВХ/ПВДХ/фольги алюминиевой.
По 1 бл. (для дозировки 25 мг), 2 бл. (для дозировки 50 мг) или 4 или 7 бл. (для дозировки 100 мг) вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Места вскрытия картонной пачки заклеены двумя защитными прозрачными стикерами.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие
Противоэпилептическое.

Фармакодинамика

Зонисамид является противоэпилептическим средством, производным бензизоксазола, in vitro >in vitro слабо угнетает карбоангидразу. Химически его структура отличается от других противоэпилептических средств.
Механизм действия.
Механизм действия зонисамида полностью не изучен, вероятно, он блокирует потенциалчувствительные натриевые и кальциевые каналы, снижает выраженность синхронизированного нейронного возбуждения, тормозит развитие приступов и предотвращает дальнейшее распространение эпилептической активности. Зонисамид также снижает судорожную активность нейронов посредством усиления тормозного влияния ГАМК.
Фармакодинамические эффекты.
Противосудорожная активность зонисамида была изучена на различных моделях эпилепсии, в группах с индуцированными или врожденными приступами, при этом зонисамид проявил себя как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует развитию максимальных электросудорожных приступов, ограничивает развитие судорог, включая распространение очага возбуждения от коры головного мозга до подкорковых структур, а также подавляет активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид обладает избирательным действием на приступы, возникающие в коре головного мозга.
Клиническая эффективность и безопасность.
Монотерапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без. Эффективность зонисамида в режиме монотерапии была показана в двойном слепом сравнительном исследовании не меньшей эффективности с карбамазепином пролонгированного действия у 583 взрослых пациентов с впервые диагностированными парциальными эпилептическими приступами с либо без вторично генерализованных тонико-клонических приступов. В ходе исследования пациенты получали зонисамид в дозе 300-500 мг или карбамазепин в дозе 600-1200 мг до 24 мес в зависимости от ответа на лечение.
Дополнительная терапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без у взрослых. Эффективность дополнительной терапии зонисамидом была показана в 4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, продолжавшихся до 24 нед. Эти исследования показали снижение медианы частоты возникновения парциальных эпилептических приступов при приеме зонисамида в суточных дозах 300-500 мг.
Применение в педиатрии.
Дополнительная терапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без у подростков и детей с 6 лет. У детей (от 6 лет и старше) эффективность зонисамида была продемонстрирована в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 24 нед при участии 207 пациентов. При 12-недельном применении целевой дозы наблюдалось снижение частоты приступов на 50% и более у 50% пациентов, получавших зонисамид, и у 31% пациентов, получавших плацебо. Особые проблемы безопасности, которые возникли при проведении исследований у детей, включали ухудшение аппетита и снижение массы тела, снижение уровня бикарбонатов, увеличение риска развития мочекаменной болезни и дегидратацию. Все эти явления, и особенно снижение массы тела, могут неблагоприятно сказываться на росте и развитии ребенка, а также могут приводить к ухудшению общего состояния здоровья. В целом получен ограниченный объем данных о долговременном влиянии препарата на рост и развитие ребенка.

Фармакокинетика

Всасывание.
Зонисамид почти полностью абсорбируется после перорального приема, maxCmax в плазме или сыворотке крови достигается в течение 2-5 ч после приема. Выраженность первичного метаболизма незначительна - абсолютная биодоступность оценивается на уровне 100%. Биодоступность зонисамида при приеме внутрь не зависит от приема пищи, хотя при этом может замедляться время достижения maxCmax в плазме или сыворотке крови.
Величины AUC и maxCmax зонисамида практически линейно увеличиваются после приема однократной дозы (в диапазоне доз 100-800 мг) и после многократного приема (в диапазоне доз 100-400 мг 1 раз в день). Увеличение этих значений при достижении равновесного состояния несколько превышало предполагавшееся, исходя из принятой дозы, возможно, в связи с насыщаемостью связывания зонисамида с эритроцитами. Равновесное состояние достигается в течение 13 дней. Происходит несколько бóльшая кумуляция, чем это ожидалось, по сравнению с однократным приемом препарата.
Распределение.
Зонисамид связывается с белками плазмы на 40-50%, согласно результатам исследований in vitro >in vitro, различные противосудорожные препараты (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и натрия вальпроат) не оказывают существенное влияние на степень его связывания с белками плазмы. Кажущийся dVd у взрослых составляет 1,1-1,7 л/кг, что указывает на значительное распределение зонисамида в тканях. Соотношение концентраций зонисамида в эритроцитах и плазме крови составляет около 15 при низких его концентрациях и около 3 - при высоких.
Метаболизм.
Зонисамид метаболизируется с участием изофермента сYP3A4, основной путь метаболизма - расщепление бензизоксазольного кольца с образованием 2-сульфамоилацетилфенола (SMAP), а также N-ацетилирование.
Исходное вещество и SMAP могут связываться с глюкуроновой кислотой. Метаболиты, которые не определяются в плазме крови, лишены противосудорожной активности. Данные о том, что зонисамид способен индуцировать собственный метаболизм, отсутствуют.
Выведение.
Клиренс зонисамида после достижения равновесного состояния достигает 0,7 л/ конечный T1/2 - около 60 ч (при условии отсутствия одновременного приема индукторов активности изофермента сYP3A4). 1/2T1/2 не зависит ни от величины принимаемой дозы, ни от длительности лечения. Колебания концентрации зонисамида в плазме незначительны (Линейность/нелинейность.
Концентрация зонисамида увеличивается до достижения равновесного состояния, что обычно происходит примерно через 8 нед. При сравнении одинакового уровня доз, у пациентов с большей массой тела, как правило, достигаются более низкие ssCss в сыворотке, но эти различия незначительны. Возраст (≥12 лет) и пол, скорректированные по массе тела, не оказывают влияния на концентрации зонисамида у пациентов с эпилепсией при достижении ssCss препарата. Необходимость снижения дозы при применении каких-либо противоэпилептических препаратов (ПЭП), в тч индукторов изофермента сYP3A4, отсутствует.
Соотношение фармакодинамики и фармакокинетики.
Зонисамид снижает среднюю частоту приступов за 28-дневный период, и это снижение пропорционально (лог-линейная зависимость) средней концентрации зонисамида.
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида прямо пропорционален сl креатинина. AUC зонисамида повышена на 35% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина Печеночная недостаточность. Фармакокинетика зонисамида у пациентов с печеночной недостаточностью изучена недостаточно.
Пожилой возраст. Нет клинически значимых различий в фармакокинетике зонисамида у молодых (21-40 лет) и пожилых (65-75 лет) пациентов.
Дети (5-18 лет). Ограниченные данные показывают, что фармакокинетические параметры зонисамида в суточной дозе 1; 7 или 12 мг/кг у детей и подростков аналогичны таковым у взрослых пациентов (с учетом поправки на массу тела).

Показания к применению

Монотерапия у взрослых пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с впервые диагностированной эпилепсией;
В составе дополнительной терапии у взрослых, подростков и детей с 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу, какому-либо из вспомогательных веществ или сульфонамидам;
Пациенты с аллергией на арахис или соевый белок (препарат содержит масло растительное гидрогенизированное из соевых бобов);
Тяжелая печеночная недостаточность (применение у данной категории пациентов не изучалось);
Одновременное применение у детей с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид;
Беременность (данных по безопасности препарата для данной категории пациентов недостаточно ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Период грудного вскармливания;
Детский возраст до 6 лет (безопасность и эффективность препарата для данной категории пациентов не установлены).

При беременности и кормлении грудью

Женщины с сохраненным детородным потенциалом.
Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Зонегран и на протяжении 1 мес после его отмены.
Женщинам с сохраненным детородным потенциалом, не использующим методы контрацепции, прием препарата Зонегран рекомендуется только в случае крайней необходимости и только в случае, если потенциальная выгода превышает возможный риск для плода. Перед началом лечения пациентке необходимо проконсультироваться со специалистом в отношении возможного влияния препарата Зонегран на плод. Женщины, планирующие беременность, должны проконсультироваться с врачом для переоценки лечения препаратом Зонегран и рассмотреть другие варианты терапии.
Как и с другими ПЭП, следует избегать внезапной отмены зонисамида, это может привести к усилению приступов, которые могут иметь серьезные последствия для женщины и ребенка. Риск возникновения врожденных пороков развития у детей, чьи матери принимают ПЭП, возрастает в 2-3 раза. Чаще всего выявляются следующие пороки: расщепление верхней губы, аномалии развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Комбинированная терапия ПЭП сопровождается повышением риска развития врожденных пороков в сравнении с монотерапией.
Беременность.
Нет достаточных данных о применении препарата Зонегран у беременных женщин. Исследования на животных показали, что зонисамид потенциально обладает репродуктивной токсичностью, риск возникновения которой у людей неизвестен.
Данные регистрового исследования предполагают увеличение доли младенцев, рожденных с низкой массой тела (от примерно 5 до 8%), досрочно (от примерно 8 до 10%) или малого размера для гестационного возраста (от примерно 7 до 12%) по сравнению с монотерапией ламотриджином.
Зонегран не следует применять во время беременности, за исключением крайней необходимости и только в тех случаях, когда потенциальные преимущества преобладают над возможным риском для плода. Если Зонегран прописывается пациентке во время беременности, необходимо предоставить ей полную информацию о возможном риске для плода. Также рекомендуется назначать минимальную эффективную дозу и вести тщательное наблюдение.
Грудное вскармливание.
Препарат выделяется с грудным молоком в концентрациях, аналогичных таковым в плазме, поэтому следует принять решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата Зонегран у кормящих матерей. Вследствие длительного 1/2T1/2 грудное вскармливание может быть возобновлено не ранее чем через месяц после отмены препарата.
Фертильность.
Клинические данные о воздействии зонисамида на фертильность человека недоступны. Исследования на животных выявили изменения в параметрах фертильности.

Способ применения и дозы

Внутрь, запивая водой, вне зависимости от приема пищи.
Режим дозирования у взрослых пациентов.
Повышение дозы и поддерживающая доза. Зонегран может назначаться взрослым в виде монотерапии и в качестве дополнения к уже назначенному лечению. Доза препарата подбирается с учетом клинического эффекта. Рекомендуемый режим повышения доз и величина поддерживающих доз приведены в таблице 1. Некоторые пациенты, в частности которые не принимают препараты, индуцирующие изофермент сYP3A4, могут отвечать на меньшие дозы.
Таблица 1.
Рекомендованный режим повышения дозы и величина поддерживающих доз у взрослых.

Схема лечения	Подбор дозы			Поддерживающая доза
Монотерапия: взрослые с впервые диагностированной эпилепсией	Неделя 1+2	Неделя 3+4	Неделя 5+6
	100 мг/сут (однократно)	200 мг/сут (однократно)	300 мг/сут (однократно)	Если требуются более высокие дозы - увеличение на 100 мг с двухнедельным интервалом до максимальной дозы 500 мг
Дополнительная терапия:
с препаратами, индуцирующими изофермент сYP3A4	Неделя 1	Неделя 2	Неделя 3-5
	50 мг/сут (в 2 приема)	100 мг/сут (в 2 приема)	Увеличение на 100 мг с недельными интервалами	от 300 до 500 мг/сут (однократно или в 2 приема)
без препаратов, индуцирующих изофермент сYP3A4, или при почечной или печеночной недостаточности			Неделя 5-10
			Увеличение не более чем на 100 мг с двухнедельными интервалами	от 300 до 500 мг/сут (однократно или в 2 приема). Некоторые пациенты могут отвечать на более низкие дозы

Отмена. Если требуется отмена препарата Зонегран, то ее производят постепенно ( см «Особые указания»). В клинических исследованиях у взрослых пациентов проводили отмену путем снижения дозы на 100 мг в неделю при одновременной коррекции дозы других совместно принимаемых ПЭП (при необходимости).
Режим дозирования у детей с 6 лет и подростков.
Повышение дозы и поддерживающая доза. Зонегран может назначаться детям с 6 лет в качестве дополнения к уже назначенному лечению. Доза препарата подбирается с учетом клинического эффекта. Рекомендуемый режим повышения дозы и величина поддерживающих доз приведены в таблице 2. Некоторые пациенты, в частности которые не принимают препараты, индуцирующие изофермент сYP3A4, могут отвечать на меньшие дозы.
Следует обращать внимание детей и их родителей или лиц, осуществляющих уход, на особые указания для пациента по мерам предотвращения теплового удара ( см «Особые указания»).
Таблица 2.
Рекомендованный режим повышения дозы и величина поддерживающих доз у детей с 6 лет.

Дополнительная терапия:
		Неделя 2-8	Пациенты с массой тела от 20 до 55 кг1	Пациенты с массой тела более 55 кг
	1 мг/кг в сутки (однократно)	Увеличение на 1 мг/кг с недельными интервалами	от 6 до 8 мг/кг в сутки (однократно)	от 300 до 500 мг/сут (однократно)
без препаратов, индуцирующих изофермент сYP3A4		Неделя 3 и далее
		увеличение на 1 мг/кг с двухнедельными интервалами

1 Для обеспечения сохранения поддерживающей дозы, необходимо контролировать массу тела ребенка и изменять дозу по мере изменения массы тела до достижения 55 кг. Дозовый режим составляет 6-8 мг/кг в сутки до максимальной суточной дозы 500 мг.
Безопасность и эффективность препарата Зонегран у детей младше 6 лет или у детей с массой тела менее 20 кг не установлены.
В клинических исследованиях получены ограниченные данные у пациентов с массой тела менее 20 кг. В связи с этим, у детей от 6 лет и старше с массой тела менее 20 кг при лечении следует соблюдать осторожность.
Не всегда возможно точно достичь рассчитанной дозы с коммерчески доступными дозировками препарата Зонегран. В таких случаях рекомендуется округлять рассчитанную дозу вверх или вниз до ближайшей доступной дозы, которая может быть достигнута с коммерчески доступными дозировками препарата Зонегран (25, 50 и 100 мг).
Отмена. Если требуется отмена препарата Зонегран, то ее производят постепенно ( см «Особые указания»). В клинических исследованиях у детей проводили отмену путем снижения дозы на 2 мг/кг в неделю (в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 3).
Таблица 3.
Рекомендованная схема снижения дозы у детей с 6 лет.

Масса тела	Снижение дозы с недельными интервалами на1:
20-28 кг	от 25 до 50 мг/сут
29-41 кг	от 50 до 75 мг/сут
42-55 кг	100 мг/сут
Более 55 кг

1 Однократно.
Применение у пациентов пожилого возраста.
Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Зонегран из-за ограниченности имеющегося опыта. Следует учитывать профиль безопасности препарата ( см «Побочные действия»).
Применение у пациентов с почечной недостаточностью.
Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью вследствие ограниченного клинического опыта - может потребоваться более медленный подбор дозы препарата Зонегран. Так как зонисамид и его метаболиты выводятся почками, его следует отменить у пациентов, у которых развилась острая почечная недостаточность или наблюдается клинически значимая гиперкреатининемия.
У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида прямо пропорционален сl креатинина. AUC зонисамида повышена на 35% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина Применение у пациентов с печеночной недостаточностью.
Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется. Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести - может потребоваться более медленная титрация дозы препарата.

Побочные эффекты

Опыт применения препарата Зонегран включает клинические исследования (более чем 1200 пациентов, из которых более 400 получали Зонегран на протяжении не менее 1 года), а также широкое постмаркетинговое применение (в Японии с 1989 года, в США с 2000 года).
Зонисамид является производным бензизоксазола, содержащим сульфонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанным с приемом препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся появление кожной сыпи и других аллергических реакций, а также развитие выраженных гематологических нарушений, в тч апластической анемии, в очень редких случаях приводящей к летальному исходу ( см «Особые указания»).
Наиболее частыми нежелательными реакциями в контролируемых исследованиях комплексной терапии были сонливость, головокружение и анорексия. Наиболее частыми нежелательными реакциями в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения в группе пациентов, получавших зонисамид, были снижение уровня бикарбонатов, потеря аппетита и снижение массы тела. Частота значительного снижения уровня бикарбонатов в сыворотке (снижение до уровня менее 17 мЭкв/л и более 5 мЭкв/л) составляла 3,8%. Частота значительного снижения массы тела на 20% и более составляла 0,7%.
В таблице 4 перечислены нежелательные реакции, отмечавшиеся при применении препарата Зонегран в клинических исследованиях и постмаркетинговом периоде. Частота возникновения определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, Таблица 4.
Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований комплексной терапии и постмаркетинговых наблюдений.

Системы органов и состояния	Частота
	Очень часто	Часто	Нечасто	Очень редко
Инфекционные и паразитарные заболевания			Пневмония, урогенитальные инфекции
Со стороны крови и лимфатической системы		Экхимоз		Агранулоцитоз, апластическая анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия, панцитопения, тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы		Реакции гиперчувствительности		Синдром гиперчувствительности к препарату, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами
Нарушения обмена веществ и питания	Анорексия		Гипокалиемия	Метаболический ацидоз, тубулярный почечный ацидоз
Нарушения психики	Возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, депрессия	Аффективная лабильность, тревожность, бессонница, психотические расстройства	Гнев, агрессивность, суицидальные мысли и попытки	Галлюцинации
Со стороны нервной системы	Атаксия, головокружение, снижение памяти, сонливость	Брадифрения, нарушение внимания, нистагм, парестезии, нарушение речи, тремор	Судороги	Амнезия, кома, большие эпилептические приступы, миастенический синдром, злокачественный нейролептический синдром, эпилептический статус
Со стороны органа зрения	Диплопия			Закрытоугольная глаукома, боль в глазах, миопия, нарушение четкости зрения, снижение остроты зрения
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения				Одышка, аспирационная пневмония, нарушение дыхания, гиперчувствительный пневмонит
Со стороны ЖКТ		Боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота	Рвота	Панкреатит
Со стороны печени и желчевыводящих путей			Холецистит, холелитиаз	Гепатоцеллюлярные повреждения
Со стороны кожи и подкожных тканей		Сыпь, зуд, алопеция		Ангидроз, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани				Рабдомиолиз
Со стороны почек и мочевыводящих путей		Нефролитиаз	Уролитиаз	Гидронефроз, почечная недостаточность, нарушение состава мочи
Общие расстройства и нарушения в месте введения		Повышенная утомляемость, гриппоподобные состояния, повышение температуры тела, периферический отек
Лабораторные и инструментальные данные	Снижение уровня бикарбонатов	Снижение веса		Повышение уровня КФК, повышение уровня креатинина, повышение уровня мочевины, нарушение биохимических показателей функции печени
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций				Тепловой удар

Также были описаны единичные случаи внезапной необъяснимой смерти пациентов с эпилепсией, принимавших Зонегран (SUDEP).
Таблица 5.
Побочные реакции, выявленные в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения.

Системы органов
		Часто
			Урогенитальные инфекции, пневмония
			Лейкопения, тромбоцитопения
		Снижение аппетита
		Возбуждение, депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность, тревожность	Спутанность сознания, острый психоз, агрессивность, суицидальные мысли, галлюцинации
		Атаксия, головокружение, снижение памяти, сонливость, брадифрения, нарушение внимания, парестезии	Нистагм, нарушение речи, тремор, судороги
			Нарушение дыхания
		Запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота	Боль в животе
			Острый холецистит
		Сыпь	Зуд, экхимоз
		Повышенная утомляемость, повышение температуры тела, раздражительность
		Снижение веса, повышение уровня КФК, повышение уровня АЛТ и АСТ	Отклонения в анализе мочи

Дополнительная информация по безопасности в особых группах пациентов.
Пожилой возраст. Сводный анализ данных по безопасности у 95 пациентов пожилого возраста показал относительно более высокую частоту развития периферического отека и зуда в сравнении с более молодыми пациентами.
Обзор постмаркетинговых данных по переносимости терапии препаратом Зонегран у пожилых пациентов (старше 65 лет) позволяет предположить, что у данной категории пациентов развитие синдрома Стивенса-Джонсона и реакции лекарственной гиперчувствительности выявляются чаще, чем в общей популяции.
Дети. Профиль безопасности зонисамида у детей, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (от 6 до 17 лет), соответствует профилю безопасности препарата у взрослых. Из 465 пациентов, включенных в базу данных по безопасности у детей (в тч 67 пациентов, продолжавших участие в открытой фазе продолженного контролируемого клинического исследования), летальный исход наступил у 7 детей (1,5%; 14,6/1000 пациенто-лет): в 2 случаях в результате эпилептического статуса, из которых 1 был связан со значительным снижением массы тела (на 10% в течение 3 мес) у пациента с низкой массой тела, с последующей отменой препарата; в 1 случае в результате ЧМТ/гематомы и в 4 случаях летальные исходы произошли у пациентов с предшествующим функциональным неврологическим дефицитом различного генеза (2 случая сепсиса, связанного с пневмонией/полиорганной недостаточностью, 1 случай SUDEP и 1 случай ЧМТ). В общей сложности у 70,4% пациентов, которые в контролируемом исследовании или в открытой фазе продолжения этого исследования получали зонисамид, во время терапии по меньшей мере однократно определялся уровень бикарбонатов менее 22 ммоль/л. Низкий уровень бикарбонатов сохранялся в течение длительного периода времени (медиана - 188 дней).
В сводном анализе данных по безопасности, полученных у 420 детей (183 - от 6 до 11 лет и 237 - от 12 до 16 лет, у которых средняя продолжительность приема препарата составляла примерно 12 мес), было установлено относительно более частое поступление сообщений о возникновении пневмонии, дегидратации, снижении потоотделения, нарушении биохимических показателей функции печени, развитии среднего отита, фарингита, синусита и инфекций верхних дыхательных путей, кашля, носового кровотечения и ринита, боли в животе, рвоты, сыпи и экземы, а также лихорадки (особенно у лиц младше 12 лет) по сравнению со взрослыми пациентами.
С более низкой частотой поступали сообщения о возникновении амнезии, повышении уровня креатинина, развитии лимфаденопатии и тромбоцитопении. Частота снижения массы тела на 10% и более составляла 10,7% ( см «Особые указания»). В некоторых случаях снижения массы тела наблюдалась задержка при переходе к следующей стадии Таннера и созревания костной ткани.
Извещение о нежелательных реакциях.
Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного средства. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска применения лекарственного средства. Просьба к медицинским работникам сообщать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в данном описании.

Взаимодействие

Влияние препарата Зонегран на ферменты системы цитохрома Р450.
Исследования in vitro >in vitro с использованием микросомальных ферментов печени человека показали отсутствие либо незначительное (in vivo для карбамазепина, фенитоина, этинилэстрадиола и дезипрамина.
Потенциально возможное влияние препарата Зонегран на действие других ЛС.
Другие ПЭП. У пациентов с эпилепсией длительный прием препарата Зонегран не оказывает влияния на фармакокинетику карбамазепина, ламотриджина, фенитоина и вальпроата натрия.
Пероральные контрацептивы. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев прием препарата Зонегран в равновесной дозировке не влияет на концентрацию в сыворотке крови этинилэстрадиола или норэтистерона в комбинированных пероральных контрацептивах.
Ингибиторы карбоангидразы. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении препарата Зонегран с ингибиторами карбоангидразы (например, топирамат и ацетазоламид), недостаточно данных для того чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие ( см «Особые указания»).
Зонегранне следует назначать детям одновременно с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид ( см «Особые указания»).
Субстраты P-gp. Результаты исследований in vitro >in vitro показывают, что зонисамид является слабым ингибитором P-gp (белка лекарственной мультирезистентности (MDR1) с IC50 - 267 мкМоль/л, в силу чего существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику ЛС, которые являются субстратами P-gp. Рекомендуется с осторожностью начинать или останавливать лечение или изменять дозу зонисамида у пациентов, которые также принимают ЛС, являющиеся субстратами P-gp (например, дигоксин, хинидин).
Потенциально возможное влияние других ЛС на действие препарата Зонегран.
В клинических исследованиях при одновременном применении с ламотриджином не выявлено влияние на фармакокинетику зонисамида. При одновременном назначении препарата Зонегран с ЛС, которые могут вызвать развитие мочекаменной болезни, повышается риск развития нефроуролитиаза, в связи с чем следует избегать их одновременного применения.
Зонисамид метаболизируется с участием цитохрома сYP3A4 (восстановительное расщепление), а также с участием N-ацетилтрансфераз и через конъюгацию с глюкуроновой кислотой. Следовательно, вещества, которые индуцируют или ингибируют эти ферменты, могут оказывать влияние на фармакокинетику зонисамида:
- индукторы ферментов. Воздействие зонисамида снижается при одновременном приеме ЛС, повышающих активность цитохрома сYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал). Эти эффекты не являются клинически значимыми в случаях, когда Зонегран добавляется к уже получаемой терапии, однако клинически значимые изменения концентрации зонисамида возможны при отмене, изменении режима дозирования или дополнительном назначении ЛС, индуцирующих изофермент сYP3A4 (может потребоваться коррекция дозы препарата Зонегран). Рифампицин является сильным индуктором сYP3A4, если требуется его совместное назначение с препаратом Зонегран, следует тщательно контролировать состояние пациента, при необходимости корректируя дозу препарата Зонегран;
- ингибиторы изофермента сYP3A4. Клинические данные не показали значимое влияние ингибиторов изофермента сYP3A4 на фармакокинетические параметры зонисамида. Назначение кетоконазола (400 мг/сут) или циметидина (1200 мг/сут) не оказывало клинически значимое воздействие на фармакокинетику зонисамида, принимаемого здоровыми добровольцами. Изменение режима дозирования препарата Зонегран при сочетанном приеме с ингибиторами изофермента сYP3A4 не требуется.
Дети.
Исследования лекарственного взаимодействия у детей не проводились.

Передозировка

Отмечались случаи намеренной и непреднамеренной передозировки у взрослых и детей. В некоторых случаях передозировка протекала бессимптомно, особенно при немедленном промывании желудка. В других случаях передозировка сопровождалась следующими симптомами: сонливость. Тошнота. Симптомы гастрита. Нистагм. Миоклонус. Кома. Брадикардия. Нарушение функции почек. Артериальная гипотензия и угнетение функции дыхания.
Очень высокая концентрация зонисамида в плазме крови (100,1 мкг/мл) отмечалась приблизительно через 31 ч после передозировки препарата Зонегран и клоназепама. У пациента с передозировкой данными препаратами развились кома и угнетение дыхания. Однако через 5 дней он пришел в сознание, и у него не отмечалось никаких осложнений.
Лечение: специфичного антидота для лечения передозировки препарата Зонегран не существует. После предполагаемой передозировки показано немедленное промывание желудка на фоне обычных мер, направленных на поддержание проходимости дыхательных путей. Проводят поддерживающую терапию, включая регулярный контроль основных показателей состояния организма, и тщательное наблюдение. Зонисамид имеет длительный 1/2T1/2, в связи с чем симптомы его передозировки могут иметь стойкий характер. Исследований лечения передозировки не проводилось. Вместе с тем известно. Что гемодиализ снижает концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью и может рассматриваться в каче