Противоопухолевые средства - ингибиторы протеинкиназ
Полные аналоги по веществу
Аналоги по действию
L01EA01 Иматиниб.
Капсулы.
Капсулы твердые желатиновые № 2. Корпус и крышечка непрозрачные желтого цвета. Содержимое капсул - смесь гранул и порошка от белого до белого с желтоватым оттенком цвета. Допускается уплотнение содержимого капсул в комки по форме капсулы, легко разрушимое при надавливании.
Капсулы, 100 мг.
При производстве на ООО «ФармКонцепт».
По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 1, 3 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Упаковка для стационаров.
По 30, 50 или 100 капсул в банку полимерную из полиэтилена низкого давления или в банку полимерную из полиэтилена низкого давления в комплекте с крышкой с контролем первого вскрытия. На банку наклеивают этикетку из самоклеящегося материала.
Банку полимерную вместе с инструкций по применению лекарственного препарата для медицинского применения помещают в пачку из картона. Картонные пачки помещают в ящик из картона, гофрированного. На ящик наклеивают этикетку из самоклеящегося материала.
При производстве на АО «Рафарма».
По 10 или 12 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15 или 18 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Упаковка для стационаров.
По 10 или 12 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15 или 18 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
1 капсула содержит:
Действующее вещество:
Иматиниба мезилат - 119,5 мг (в пересчете на иматиниб - 100 мг).
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая - 48,5 мг, повидон-К30 - 3,7 мг, кросповидон - 5,0 мг, кремния диоксид коллоидный - 1,5 мг, магния стеарат - 1,8 мг.
Состав оболочки капсулы:
Титана диоксид - 1,00%; краситель железа оксид желтый - 0,18%, желатин - до 100%.
Всасывание.
После приема внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет 40-60%. При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации (Сmax) иматиниба в плазме крови на 11%, AUC - на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени (Тmax) достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 1,5 ч).
Распределение.
Около 95%.
Иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).
Метаболизм.
Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N‑деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. Метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.
Выведение.
После приема одной дозы препарат выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% кишечником и 13% - почками). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - кишечником и 5% - почками). Период полувыведения (Т1/2) иматиниба составляет около 18.
При повторных приемах препарата 1 раз в сутки, фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация (CSS) иматиниба превышает исходную концентрацию в 1,5-2,5 раза.
Фармакокинетика у особых групп пациентов.
В группе лиц старше 65 лет было выявлено незначительное увеличение объема распределения (Vd) на 12%. Было отмечено влияние массы тела на величину клиренса иматиниба. Так, для пациентов с массой тела 50 кг, средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ а для пациентов с массой тела 100 кг - 11,8 л/ Однако эти различия не представляются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.
У детей, как и у взрослых, иматиниб быстро всасывается после приема внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. После повторного приема иматиниба установлена кумуляция препарата. На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба.
У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.
При применении иматиниба у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени (клиренс креатинина (КК) better 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено. Поскольку препарат незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек.
Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент вcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена вcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson) на клеточном уровне. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих вcr-Abl тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.
Иматиниб селективно ингибирует вcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом. Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c‑Kit рецептора.
Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы.
Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.
Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых;
Ph+ хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;
Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;
Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;
Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой;
Неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли позитивные по c-Kit (CD117) у взрослых пациентов;
Адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей позитивных по c‑Kit (CD117) у взрослых пациентов;
Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.
Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата.
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):
До 1-го года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом;
До 2-х лет у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом;
До 18 лет по остальным показаниям.
С осторожностью.
Следует с осторожностью применять препарат Албитиниб у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин). Сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности. А также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.
При одновременном применении с препаратами. Ингибирующими изофермент сYP3A4. Сильными индукторами изофермента сYP3A4. С препаратами. Являющимися субстратами изофермента сYP3A4. Парацетамолом. Варфарином ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Женщинам детородного возраста во время терапии иматинибом следует применять эффективные методы контрацепции.
В настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет. Иматиниб оказывает токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен.
Применение иматиниба противопоказано во время беременности.
Иматиниб и/или его метаболиты в значительных количествах выделяются с молоком, поэтому в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Внутрь. Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств.
Дозы 400 и 600 мг в сутки принимают в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером. Для пациентов (включая детей), которые не могут проглотить капсулу целиком, содержимое необходимого количества капсул разводят водой или яблочным соком. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
При хроническом миелолейкозе (ХМЛ).
Рекомендуемая доза иматиниба зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе
600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании хронического миелолейкоза (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.
Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела (мг/м2). Дозы 340 мг/м2 в сутки рекомендуются у детей с хронической фазой хронического миелолейкоза и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.
Нет данных по применению препарата у детей младше 2-х лет.
При Ph+ остром лимфобластном лейкозе.
Рекомендуемая доза иматиниба составляет 600 мг в сутки.
Расчет режима дозирования у детей старше 1-го года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.
При рецидивирующем или рефрактерном Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 600 мг/сут.
При миелодиспластических/миелопролиферативных.
Заболеваниях рекомендуемая доза иматиниба составляет 400 мг в сутки.
При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях рекомендуемая доза иматиниба составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы иматиниба с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию иматинибом следует прекратить.
Затем лечение может быть возобновлено в зависимости от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.
При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет - 400 мг/сут.
Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза иматиниба составляет 800 мг в сутки.
При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза иматиниба составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки.
При системном мастоцитозе, обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR α‑тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip likel и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.
При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.
Пациенты с нарушением функции печени.
Поскольку иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени, пациентам с легкими, средней степени или тяжелыми нарушениями функции печени иматиниб следует назначать в минимальной суточной дозе - 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Пациенты с нарушением функции почек.
Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с легкими или средней степени нарушениями функции почек лечение иматинибом следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки. Хотя опыт применения иматиниба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории больных терапию препаратом также можно начинать с 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность.
При непереносимости иматиниба начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена.
Пациенты пожилого возраста.
У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.
Коррекция режима дозирования при развитии не гематологических побочных эффектов препарата.
При развитии любого серьезного не гематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.
При увеличении концентрации билирубина и активности трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5×ВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значения менее 2,5×ВГН.
Терапию иматинибом возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей - с 340 до 260 мг/м2 в сутки.
Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения.
(тяжелые тромбоцитопения, нейтропения).
При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений. При системном мастоцитозе (СМ) и гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой (начальная доза иматиниба 100 мг), в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов 9/л и/или количества тромбоцитов 9/л рекомендуется:
1) отменить препарат Албитиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет >1,5×109/л и тромбоцитов >75×109/л;
2) возобновить лечение препаратом Албитиниб в дозе, применяемой до прерывания терапии.
При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых, злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 400 мг, для детей
340 мг/м2) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов 9/л и/или количества тромбоцитов 9/л рекомендуется:
В случае повторного снижения количества нейтрофилов 9/л и/или количества тромбоцитов 9/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Албитиниб в уменьшенной дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м2).
В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Ph+ ОЛЛ.
У взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 600 мг, для детей - 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов 9/л и/или количества тромбоцитов 9/л после одного и более месяцев лечения рекомендуется:
1) проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);
2) если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата Албитиниб до 400 мг (у детей 260 мг/м2);
3) если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей 200 мг/м2);
4) если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить препарат Албитиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет >1×109/л и тромбоцитов >20×109/л; затем возобновить лечение препаратом в дозе 300 мг (у детей - 200 мг/м2).
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза иматиниба 800 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов 9/л и/или количества тромбоцитов 9/л рекомендуется:
2) возобновить лечение препаратом Албитиниб в дозе 600 мг.
В случае повторного снижения количества нейтрофилов менее 1×109/л и/или количества тромбоцитов менее 50×109/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Албитиниб в уменьшенной дозе 400 мг.
Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) (>10%), связанными с приемом препарата, были нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, повышение массы тела, тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли, слабость, миалгии, судороги мышц, кожная сыпь. Часто отмечались периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностей. В основном эти НЯ были легкими или умеренно выраженными. Только 2-5% больных прекращали терапию иматинибом из-за развития НЯ. Типы НЯ и частота их развития схожи при приеме иматиниба взрослыми и детьми с лейкозами.
Миелосупрессия, НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отеки и кожная сыпь возникают при применении иматиниба как при ХМЛ, так и при злокачественных стромальных опухолях ЖКТ. У пациентов с ХМЛ чаще развивается миелосупрессия, а у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения. Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, встречаются чаще при стромальных опухолях ЖКТ. Другими серьезными НЯ при применении иматиниба являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей. Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть квалифицированы как «задержка жидкости» и в некоторых случаях достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих). Возможна коррекция дозы в зависимости от степени выраженности НЯ, вплоть до отмены препарата.
Побочные эффекты, выявленные в ходе клинических исследований иматиниба перечислены ниже по органам и системам с указанием их частоты возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100 - 1/1000 - 1/10000 - Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония1, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко - микозы.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - синдром лизиса опухоли.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания. Часто - анорексия; нечасто
Гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко
Гиперкалиемия, гипомагниемия.
Нарушения психики:
Часто - бессонница; нечасто - депрессия, тревога, снижение либидо; редко
Спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль2; часто - головокружение, нарушение вкуса, парестезии, гипестезия; нечасто - мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушение памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт; редко - повышенное внутричерепное давление, судороги, неврит зрительного нерва.
Нарушения со стороны органа зрения. Часто - отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальное кровоизлияние, конъюнктивит, синдром «сухого» глаза, нечеткость (затуманивание) зрения; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальное кровоизлияние, блефарит, макулярный отек; редко - катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - вертиго, шум в ушах, снижение слуха.
Нарушения со стороны сердца:
Нечасто - ощущение сердцебиения, хроническая сердечная недостаточность3, отек легких, тахикардия; редко - аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, повышение артериального давления.
Нарушения со стороны сосудов:
Часто - «приливы»4, кровоизлияния5; редко - гематомы, субдуральные гематомы, похолодание конечностей, снижение артериального давления, синдром Рейно.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: часто - носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто - плевральный выпот6, боли в глотке или гортани, фарингит; редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе7; часто - вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; нечасто - стоматит, изъязвление слизистой полости рта, желудочно-кишечные кровотечения8, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко - колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - повышение активности «печеночных» ферментов; нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко
Печеночная недостаточность9, некроз печени9.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - периорбитальный отек, дерматит, экзема, сыпь; часто - отечность лица, кожный зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто
Пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, пурпура, псориаз, буллезная сыпь; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменения цвета ногтей, ангионевротический отек, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, везикулярная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто
Мышечные спазмы и судороги, костно-мышечные боли10, миалгии, артралгии, боль в костях; часто - припухание суставов; нечасто - скованность мышц и суставов; редко - мышечная слабость, артрит; частота неизвестна
Замедление роста у детей.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - острая почечная недостаточность, боли в почках, частое мочеиспускание, гематурия.
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез. Нечасто - гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела;
Нечасто - боль в груди, общее недомогание.
Лабораторные и инструментальные данные. Нечасто - повышение концентрации креатинина и активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы в крови;
Редко - повышение активности амилазы в плазме крови.
1 Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими стромальными опухолями ЖКТ.
2 Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими стромальными опухолями ЖКТ.
3 Нежелательные явления со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения
1 год).
4 «Приливы».
Наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими стромальными опухолями ЖКТ.
5 Кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими стромальными опухолями ЖКТ.
6 Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с ХМЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения 1 год).
7 Боль в животе наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими стромальными опухолями ЖКТ.
8 Желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими стромальными опухолями ЖКТ.
9 Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени.
10 Костно-мышечные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях чаще отмечались у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.
Пострегистрационный опыт применения иматиниба.
При применении иматиниба в клинической практике, а также в ходе дополнительных клинических исследований отмечались следующие НЯ, перечисленные ниже по органам и системам с указанием их частоты возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100 - 1/1000 - 1/10000 - Нарушения со стороны нервной системы. Нечасто - отек мозга.
Нарушения со стороны органа зрения. Редко - кровоизлияние в стекловидное тело.
Нарушения со стороны сердца и сосудов. Нечасто - тромбозы/эмболии; редко - перикардит, тампонада сердца; очень редко - анафилактический шок.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - острая дыхательная недостаточность1, интерстициальная пневмония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто - паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли ЖКТ, перфорация2 ЖКТ; редко - дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - ладонно-подошвенная эритродизестезия; редко - лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко - токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Редко
Аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия.
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез. Очень редко - у женщин кровотечение из кисты желтого тела/яичника.
1 Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.
2 Сообщалось об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.
Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций.
Угнетение кроветворения.
Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения препарата в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии ХМЛ. В целом, угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у пациентов с ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена препарата потребовалась в небольшом количестве случаев. Также отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения.
Кровоизлияние/кровотечение.
Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное некрозом опухоли). У пациентов с ХМЛ, у которых отмечалось угнетение кроветворения до начала лечения, в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в центральную нервную систему (ЦНС) или ЖКТ. Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.
Отеки и задержка жидкости.
Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50%. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови. Чаще всего возникает периорбитальный отек, с несколько меньшей частотой - отеки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота развития сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (> 65 лет).
Сыпь и тяжелые кожные нежелательные реакции.
У ряда пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла самостоятельно разрешаться, несмотря на продолжение лечения препаратом. У некоторых пациентов возникал зуд, не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев присутствовала эритродермия.
Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных или эксфолиативных поражений на предплечье, туловище или лице или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями.
В большинстве случаев при возникновении сыпи, выраженность ее была незначительной, лечения не требовалось. Однако, в более редких тяжелых случаях, например, при синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами, может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после применения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях требуется использовать глюкокортикоидные препараты для системного применения.
Гепатотоксичность.
Препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключается в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови.
Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявлялось и спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель.
Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом.
Непроходимость, перфорация или язва желудка и
Ключевые слова: реабилитация после эндопротезирования, восстановление после замены сустава, ЛФК после эндопротезирования, сколько длится реабилитация, осложнения после эндопротезирования.
Связь между перенесенной COVID-19 инфекцией и развитием асептического некроза становится предметом активного изучения, и хотя статистика еще накапливается, механизмы этого осложнения уже довольно ясны.
Магниты, которые входят в конструкцию томографа, подразделяются на постоянные, резистивные и сверхпроводящие. Постоянные магниты не требуют криогена для охлаждения, характеризуются низкими эксплуатационными расходами и индуцируют поле низкой мощности (менее 0,3 Тл). Резистивные магниты выделяют большое количество тепла и требуют водяного охлаждения. Из минусов таких магнитов можно отметить высокое энергопотребление и низкую мощность поля, из преимуществ – низкую стоимость, небольшой вес, а также то, что такие магниты используются в аппаратах открытого типа, т.е. позволяют проводить диагностику пациентам с клаустрофобией. Но рассмотрением этого вопроса мы займемся ниже. Что касается сверхпроводящих магнитов, они имеют ряд преимуществ – высокую однородность и напряженность поля, быструю скорость сканирования и низкое энергопотребление. Из недостатков можно отметить высокую стоимость, расходы на криогенное охлаждение такого магнита, техническую сложность аппаратов.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) становится все более популярным инструментом в пренатционной диагностике, особенно при изучении состояния плаценты. Плацента — важнейший орган, обеспечивающий питание и кислород плоду, а также вывод отходов. Ее состояние напрямую влияет на здоровье матери и ребенка, поэтому раннее выявление возможных патологий имеет огромное значение.
