Борамилан

Другие названия и синонимы

Boramilan.

Действующие вещества

• Бортезомиб (25 мг)

Фармакологическая группа

Другие противоопухолевые средства || Противоопухолевые препараты другие

Аналоги

Полные аналоги по веществу

• Борамилан ФС
• Велмиб3.5
• Бартизар
• Велкейд
• БОРАТЕРИН

Аналоги по действию

• Леналидомид [Леналидомид]
• Фаридак [Панобиностат]
• Ленанжио [Леналидомид]
• Ковада [Бендамустин]

ATX код

L01XG01 Бортезомиб.

Описание лекарственной формы

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения.
Белая или почти белая пористая масса или порошок.
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения 2,5 мг и 3,0 мг.
По 2,5 мг и 3,0 мг бортезомиба во флаконах темного стекла вместимостью 10 мл, герметично укупоренных пробками из резины и колпачками алюминиево‑пластиковыми.
На флаконы наклеивают самоклеящуюся этикетку.
1 флакон с препаратом упаковывают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной или пленки полиэтилентерефталатной.
1 контурную ячейковую упаковку и инструкцию по применению помещают в картонную пачку.

Состав

На 1 флакон:

Фармакокинетика

Всасывание.
При внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой максимальные концентрации (Cmax) бортезомиба в плазме крови составляют соответственно 57 нг/мл и 112 нг/мл.
При последующем введении бортезомиба максимальные концентрации в плазме крови находятся в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2.
И 89-120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м2.
Средний период полувыведения бортезомиба при многократном введении составляет 40-193 часа.
Бортезомиб быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1,0 мг/м2.
И 1,3 мг/м2.
Средний общий клиренс составляет соответственно 102 л/ч и 112 л/ а после последующих введений - соответственно 15-32 л/.
При введении в дозе 1,3 мг/м2.
Подкожно или внутривенно пациентам с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUClast) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нг ч/мл при подкожном введении и 151 нг ч/мл при внутривенном введении). сmax.
Бортезомиба после подкожного введения (20,4 нг/мл) ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл).
Среднее геометрическое соотношение AUClast.
Составило 0,99, а 90%‑ные доверительные интервалы - 80,18-122,80%. Tmax.
Составляло 30 мин при подкожном введении и 2 мин при внутривенном введении.
Распределение.
После однократного или многократного введения в дозах 1,0 мг/м2.
Средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489‑1884 л/м2).
Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях 100-1000 нг/мл связывание бортезомиба с белками плазмы крови составляет в среднем 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации.
Метаболизм.
В условиях in vitro >in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома P450.
- сYP3A4,.
CYP2C19 и сYP1A2.
Участие изоферментов сYP2D6 и сYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно.
Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют 26S‑протеасому.
Выведение.
Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Возраст, пол и раса.
Фармакокинетика бортезомиба изучалась у детей в возрасте от 2 до 16 лет с острой лимфобластной лейкемией или острой миелоидной лейкемией при внутривенном болюсном введении в дозе 1,3 мг/м2 2 раза в неделю. По данным популяционного анализа фармакокинетики выведение бортезомиба ускорялось по мере увеличения площади поверхности тела пациента. Среднее значение (коэффициент вариации, %) клиренса бортезомиба составило 7,79 (25%) л/ч/м2, равновесный объем распределения составил 834 (39%) л/м2, а период полувыведения - 100 (44%) После коррекции эффекта площади поверхности тела другие демографические переменные (такие как возраст, масса тела и пол) не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба.
Клиренс бортезомиба у детей, нормализованный по площади поверхности тела, был сопоставим с таковым у взрослых.
Влияние пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.
Пациенты с нарушениями функции печени.
Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических пациентов с нарушениями функции печени проводились на 61 пациенте с различной степенью тяжести нарушений функции печени ( см таблицу 5) с применением доз бортезомиба 0,5-1,3 мг/м2. Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60% увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация‑время») бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба.
Требуется внимательное наблюдение таких пациентов.
Пациенты с нарушениями функции почек.
Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7-1,3 мг/м2.
Внутривенно 2 раза в неделю у пациентов с легкими, средними или тяжелыми нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой бортезомиба у пациентов с нормальной функцией почек.

Фармакодинамика

Бортезомиб - это обратимый ингибитор химотрипсин‑подобной активности 26S‑протеасомы клеток млекопитающих. Протеасома, представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин‑протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности 26S‑протеасомы предотвращает селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. Во многих экспериментальных моделях in vivo >in vivo бортезомиб вызывает замедление роста опухоли, включая множественную миелому.
В экспериментах in vitro >in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливает дифференцировку и активность остеобластов и ингибирует функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.

Показания к применению

Множественная миелома;

Мантийноклеточная лимфома.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;

Беременность и период грудного вскармливания;

Детский возраст (отсутствие опыта применения);

Острые диффузные инфильтративные заболевания легких;

Поражение перикарда;

Одновременное применение с сильными индукторами изофермента сYP3A.
(рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).
С осторожностью.

Нарушения функции печени тяжелой и средней степени;

Тяжелые нарушения функции почек;

Судороги или эпилепсия в анамнезе;

Обмороки;

Диабетическая нейропатия в анамнезе;

Одновременный прием гипотензивных препаратов;

Обезвоживание на фоне диареи или рвоты;

Запор;

Риск развития хронической сердечной недостаточности;

Одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента сYP3A4, одновременный прием субстратов изофермента сYP2C9, пероральных гипогликемических препаратов.

При беременности и кормлении грудью

Применение бортезомиба во время беременности противопоказано. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы

Препарат Борамилан показан только для внутривенного и подкожного введения.
При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл.
При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.
Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения. Не вводить интратекально. При интратекальном введении бортезомиба возможны случаи смерти.
Монотерапия.
Рецидивирующая множественная миелома и рецидивирующая мантийноклеточная лимфома.
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2.
Площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2‑х недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10‑дневным перерывом (дни 12-21). Между введением последовательных доз препарата Борамилан должно пройти не менее 72.
Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3‑х и 5‑ти циклов лечения.
В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2‑х дополнительных циклов лечения.
При длительности лечения более 8‑ми циклов препарат Борамилан.
Можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии рецидивирующей множественной миеломы - еженедельно в течение 4‑х недель (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13‑дневным периодом отдыха (дни 23-35).
Пациентам, у которых терапия препаратом Борамилан не дала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2‑х или 4‑х циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с препаратом Борамилан. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата Борамилан:
20 мг в день введения препарата Борамилан и 20 мг в следующий день после введения препарата Борамилан. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни, суммарно 160 мг за 3 недели.
Коррекция дозы и возобновление терапии.
При развитии гематологической токсичности 4‑й степени или любого негематологического токсического эффекта 3‑й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Борамилан следует приостановить.
После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Борамилан.
Можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2.
Снижают до 1,0 мг/м2;
Дозу 1,0 мг/м2.
Снижают до 0,7 мг/м2).
При появлении связанной с применением препарата Борамилан.
Нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. Отмечались случаи, возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии. У пациентов с тяжело нейропатией в анамнезе препарат Борамилан можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Таблица 1.
Рекомендуемое изменение дозы, при развитии вызванной препаратов Борамилан нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии.

Комбинированная терапия.
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.
Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном.
Препарат Борамилан вводят внутривенно струйно в течение 3-5 секунд или подкожно в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6‑недельных циклов, как показано в таблице 2. В циклах 1-4 препарат Борамилан применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 - 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).
Таблица 2.
Рекомендуемая схема дозирования препарата Борамилан, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ранее нелеченой множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток.

Коррекция дозы при комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном.
Перед началом нового цикла лечения:

Содержание тромбоцитов должно быть ≥70000/мкл;

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥1000/мкл;

Негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
Таблица 3.
Коррекция дозы при последующих циклах лечения.

Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.
Рекомендуемая доза.
Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными средствами составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим перерывом продолжительностью 10-18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз препарата Борамилан должно пройти не менее 72.
Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.
Указания по дозированию лекарственных средств, применяемых в комбинации с препаратом Борамилан, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.
Рецидивирующая множественная миелома.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином.
Указания по дозе и коррекции дозы препарата Борамилан описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м2.
В 4‑ый день 3‑х недельного цикла приема препарата Борамилан.
В виде внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч сразу после введения бортезомиба.
Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном.
Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг в сутки в день введения препарата Борамилан и на следующий за ним день.
Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства.
Повторная терапия множественной миеломы.
В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию препаратом Борамилан.
(монотерапию или комбинированную терапию), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы.
Указания по дозированию описаны в подразделе «Монотерапия».
Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном.
Указания по дозе и коррекции дозы препарата Борамилан описаны выше в подразделе «Монотерапия». Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае, если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6‑го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии препаратом Борамилан.
В 1‑ый день каждого 3‑х недельного цикла терапии препаратом Борамилан.
Необходимо вводить следующие лекарственные средства в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2.
Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии препаратом Борамилан.
Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы.
Перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1):

Содержание тромбоцитов должно быть ≥100000/мкл и абсолютное число нейтрофилов ≥1500/мкл;

Концентрация гемоглобина должна быть ≥8 г/дл (≥4,96 ммоль/л);

При развитии гематологической токсичности 3‑й степени или любого негематологического токсического эффекта 3‑й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Борамилан следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.
Таблица 4.
Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой.

Информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Отдельные группы пациентов.
Пациенты с нарушениями функции почек.
Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Борамилан.
Поэтому для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.
Борамилан следует вводить после проведения диализа,.
Диализ может снижать концентрацию бортезомиба в плазме крови.
Пациенты с нарушениями функции печени.
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать препарат Борамилан.
В уменьшенной дозе ( см таблицу 5).
Таблица 5.
Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата Борамилан у пациентов с нарушениями функции печени.

* АCT.
- аспартатаминотрансфераза.
** ВГН - верхняя граница нормы.
Способ применения.
Является противоопухолевым препаратом. При приготовлении раствора и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.
Химическая и физическая стабильность сохраняется в течение 8 часов при температуре не выше 25 °C при хранении в оригинальном флаконе или шприце при естественном освещении. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор должен быть использован немедленно. В случае если препарат не был использован незамедлительно, ответственность за соблюдение сроков и условий хранения после вскрытия до применения несет потребитель.
Приготовление раствора для внутривенного введения.
Содержимое флакона с дозировкой 2,5 мг растворяют в 2,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида, а содержимое флакона с дозировкой 3,0 мг растворяют в 3,0 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения должна составлять 1 мг/мл.
Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Полученный раствор вводят путем внутривенной болюсной инъекции в течение 3-5 секунд через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Приготовление раствора для подкожного введения.
Содержимое флакона с дозировкой 2,5 мг растворяют в 1,0 мл 0,9% раствора натрия хлорида, а содержимое флакона с дозировкой 3,0 мг растворяют в 1,2 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для подкожного введения должна составлять 2,5 мг/мл.
Полученный раствор вводят подкожно в область бедра (правое и левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата.
Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено.
В случае возникновения местных реакций в области подкожного введения препарата Борамилан можно использовать менее концентрированный раствор для подкожного введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл; для этого содержимое флакона с дозировкой 2,5 мг растворяют в 2,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия, а содержимое флакона с дозировкой 3,0 мг растворяют в 3,0 мл 0,9% раствора хлорида натрия) или перейти на внутривенное введение препарата Борамилан.

Побочные эффекты

Серьезные нежелательные реакции нечасто наблюдаются во время терапии бортезомибом и включают сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдается вегетативная нейропатия.
Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечаются следующие нежелательные реакции:

Тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия ( сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.
Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба. Информация о нежелательных реакциях основана на объединенных данных о 5476 пациентах, из которых 3996 получали бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2. Нежелательные реакции сгруппированы по системно‑органным классам и частоте появления.
Частота нежелательных реакций, которые могут возникать во время терапии, классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, Инфекции и инвазии.
Часто. Простой герпес, опоясывающий герпес ( диссеминированный и офтальмогерпес), пневмония, грибковые инфекции;
Нечасто. Инфекция, бактериальные, вирусные инфекции, сепсис ( септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия ( стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожно‑жировой клетчатки, инфекции, ассоциированные с применением медицинских приборов, инфекции кожи, инфекции уха, стафилококковые инфекции, зубные инфекции;
Редко. Менингит ( бактериальный), Эпштейн‑Барр‑вирусная инфекция, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы).
Редко:
Злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто:
Тромбоцитопения, нейтропения, анемия;
Часто. Лейкопения, лимфопения;
Нечасто. Панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолитическая анемия;
Редко:
Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС‑синдром), тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, тромбоцитопеническая пурпура, нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.
Нарушения со стороны иммунной системы.
Нечасто. Отек Квинке, гиперчувствительность;
Редко:
Анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III).
Эндокринные нарушения.
Нечасто. Синдром Иценко‑Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона;
Редко. Гипотиреоз.
Нарушения метаболизма и питания.
Очень часто:
Снижение аппетита;
Часто. Обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипокальциемия, изменение активности ферментов;
Нечасто. Синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, изменение концентрации мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости;
Редко:
Гипермагниемия, ацидоз, нарушение водно‑электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы в, дефицит витамина В12, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя.
Психические нарушения.
Часто. Расстройства и нарушения настроения, тревожность, расстройства и нарушения сна;
Нечасто. Изменения психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбужденное состояние;
Редко. Суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто:
Нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия;
Часто. Двигательная нейропатия, потеря сознания ( обморок), головокружение, извращение вкуса, вялость, головная боль;
Нечасто. Тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия, потеря памяти (искл. деменцию), энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройство речи, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия;
Редко. Внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние ( субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства, расстройства движений, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония мышц.
Нарушения со стороны органа зрения.
Часто. Отек глаз, нарушения зрения, конъюнктивит;
Нечасто. Кровоизлияние в глаз, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, усиленное слезотечение, выделения из глаз;
Редко. Поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, поражение глаз ( век), дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, различные степени нарушения зрения (до слепоты).
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта.
Часто. Вертиго;
Нечасто. Звон в ушах, нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха;
Редко. Кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха.
Нарушения со стороны сердца.
Нечасто. Тампонада сердца, кардиопульмонарный шок, фибрилляция сердца ( фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность ( левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит ( экссудативный перикардит), кардиомиопатия, желудочковая дисфункция, брадикардия;
Редко. Трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно‑сосудистые нарушения ( кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность, остановка синусового узла.
Нарушения со стороны сосудов.
Часто. Понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления;
Нечасто. Инсульт, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит ( поверхностный), циркуляторный коллапс ( гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома ( периренальная), снижение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия ( окулярная); Редко:
Эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, изменение окраски вен, венозная недостаточность.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто. Одышка, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кашель;
Нечасто. Легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких ( острый), легочное альвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, заложенность дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание;
Редко. Дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс‑синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов, гипокапния, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.
Желудочно‑кишечные нарушения.
Очень часто:
Тошнота, рвота, диарея, запор;
Часто. Кровотечение из ЖКТ ( кровотечение слизистой оболочки), диспепсия, стоматит, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки, боли в области живота ( желудочно‑кишечная боль и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой полости, метеоризм;
Нечасто. Панкреатит ( хронический), рвота кровью, отечность губ, обструкция ЖКТ ( кишечная непроходимость), дискомфорт в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксна