Ленанжио

Основная информация

( +10)

Действующие вещества

Леналидомид (5.0 мг)

Фармакологическая группа

Другие противоопухолевые средства

Аналоги

Полные аналоги по веществу

Ревлимид
Леналидомид
Леналидомид (форма-Н1)
Леналидомид-КРКА
Леналидомид-ТЛ

Аналоги по действию

Верозомиб [Бортезомиб]
БОРАТЕРИН [Бортезомиб]
Бартизар [Бортезомиб]
Велкейд [Бортезомиб]

ATX код

L04AX04 Леналидомид.

Описание лекарственной формы

Капсулы.
Капсулы 5 мг:
Твердая желатиновая капсула размера 4 белого цвета, с надписями черного цвета «RDY» на крышечке и «5 mg» на корпусе капсулы. Содержимое капсулы - порошок белого или почти белого цвета.
Капсулы 7,5 мг:
Твердая желатиновая капсула размера 3 с корпусом белого цвета, крышечкой светло‑желтого цвета, с надписями черного цвета «RDY» на крышечке и «7.5 mg» на корпусе капсулы. Содержимое капсулы - порошок белого или почти белого цвета.
Капсулы 10 мг:
Твердая желатиновая капсула размера 2 с корпусом светло-желтого цвета, крышечкой светло-зеленого цвета, с надписями черного цвета «RDY» на крышечке и «10 mg»» на корпусе капсулы. Содержимое капсулы - порошок белого или почти белого цвета.
Капсулы 15 мг:
Твердая желатиновая капсула размера 1 с корпусом белого цвета, крышечкой синего цвета, с надписями черного цвета «RDY» на крышечке и «15 mg» на корпусе капсулы. Содержимое капсулы - порошок белого или почти белого цвета.
Капсулы 20 мг:
Твердая желатиновая капсула размера 0 с корпусом светло-синего цвета, крышечкой светло-зеленого цвета, с надписями черного цвета «RDY» на крышечке и «20 mg» на корпусе капсулы. Содержимое капсулы - порошок белого или почти белого цвета.
Капсулы 25 мг:
Твердая желатиновая капсула размера 0 белого цвета, с надписями черного цвета «RDY» на крышечке и «25 mg» на корпусе капсулы. Содержимое капсулы - порошок белого или почти белого цвета.
Дозировка 5 мг/7,5 мг/10 мг.
По 28 капсул в банках из полиэтилена высокой плотности с винтовой горловиной, снабженных мембраной для контроля первого вскрытия, укупоренных пластиковыми навинчиваемыми крышками с прокладкой и вложением пакета с влагопоглотителем (силикагель). Каждая банка вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.
По 10 капсул в блистер из (ПА/АЛ/ПВХ) фольги/алюминиевой фольги. По 3 блистера с инструкцией по применению в пачку картонную.
По 7 капсул в блистер из (ПА/АЛ/ПВХ) фольги/алюминиевой фольги. По 3 или 4 блистера с инструкцией по применению в пачку картонную.
Дозировка 15 мг/20 мг/25 мг.
По 21 капсуле в банках из полиэтилена высокой плотности с винтовой горловиной, снабженных мембраной для контроля первого вскрытия, укупоренных пластиковыми навинчиваемыми крышками с прокладкой и вложением пакета с влагопоглотителем (силикагель). Каждая банка вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Состав

Состав на одну капсулу.
Действующее вещество:
Леналидомид 5,0 мг, 7,5 мг, 10,0 мг, 15,0 мг, 20,0 мг или 25,0 мг.
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.
Оболочка капсулы (корпус) для дозировок 5/7,5/10/15/20/25 мг:
Титана диоксид (E171), вода, индигокармин (E132) (только для дозировки 20 мг), оксид железа желтый (E172) (только для дозировки 10 мг), желатин.
Оболочка капсулы (крышечка) для дозировок 5/7,5/10/15/20/25 мг:
Титана диоксид (E171), вода, индигокармин (E132) (только для дозировок 10 мг, 15 мг и 20 мг), оксид железа желтый (E172) (только для дозировок 7,5 мг, 10 мг и 20 мг), желатин.
Состав черных чернил, используемых для нанесения надписи на капсуле (все дозировки):
Шеллак, дегидратированный спирт, 2‑пропанол, бутиловый спирт, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный, краситель оксид железа черный (E172), калия гидроксид, вода очищенная.
* в виде премикса леналидомид: повидон К‑30 (1:1) [10,0 мг/15,0 мг/20,0 мг/30,0 мг/ 40,0 мг/50,0 мг].

Фармакокинетика

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм: S(‑) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.
Всасывание.
После приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается: при этом максимальная концентрация достигается через 0,5-2 ч после однократного приема.
Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. Максимальная концентрация (maxCmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции (накоплению).
В плазме крови относительные экспозиции S- и R‑энантиомеров леналидомида составляют примерно 56% и 44%, соответственно. Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов у здоровых добровольцев понижает степень всасывания, что приводит к уменьшению AUC.
Примерно на 20%, а maxCmax на 50% в плазме крови. Однако в основных КИ препарата при лечении ММ и МДС, в которых были установлены эффективность и безопасность леналидомида, пациенты принимали препарат независимо от приема пищи. Таким образом, леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Результаты популяционного анализа фармакокинетических данных показали, что скорость всасывания леналидомида после приема внутрь аналогична у пациентов с МДС и лимфомой из клеток мантийной зоны (ЛМК).
Распределение.
In vitro связывание 14C‑леналидомида с белками плазмы крови у пациентов с ММ и здоровых добровольцев составляло 23%.
И 29%, соответственно.
Леналидомид присутствует в семенной жидкости (Метаболизм и выведение.
Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома P450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома P450, маловероятны. Результаты исследований in vitro.
Демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты сYP1A2, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6, сYP2E1, сYP3A или UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.
По данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости (MRP): MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (OAT) OAT1 и OAT3, полипептида-переносчика органических анионов 1B1 (OATP1B1), переносчиков органических катионов (OCT) OCT1 и OCT2, белка‑переносчика семейства MATE (multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN2. Исследования in vitro показали, что леналидомид не оказывает ингибирующего действия на экспортирующую помпу солей желчных кислот (BSEP), вCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 или OCT2.
Большая часть леналидомида выводится почками. Вклад почечной экскреции в общий клиренс у пациентов с нормальной функцией почек составлял 90%, а 4% леналидомида выводилось кишечником.
Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Гидрокси-леналидомид и N‑ацетил-леналидомид составляют 4,59% и 1,83% от экскретированной дозы, соответственно. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость гломерулярной фильтрации, таким образом, процесс выведения имеет, в некоторой степени, и активный характер. При приеме в дозах (5-25 мг/сут) период полувыведения препарата составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и от 3 до 5 ч у пациентов с МДС и ЛМК.
Пожилые пациенты.
Специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функции почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.
Почечная недостаточность.
Cmax.
Не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение клиренса креатинина (КК) ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC. Значения AUC повысились примерно в 2½, 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести и терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), соответственно, по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести. 1/2T1/2 леналидомида повышался примерно с 3,5 ч (у пациентов с КК выше 50 мл/мин) до приблизительно 9 ч (у пациентов с КК менее 50 мл/мин). Примерно 30%.
Препарата выводилось из организма в ходе 4‑часового сеанса диализа.
Рекомендации по изменению дозы леналидомида у пациентов с почечной недостаточностью приведены в разделе «Способ применения и дозы».
Печеночная недостаточность.
Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин >1 и ≤1,5 × ВГН (верхняя граница нормы), или АСТ>ВГН) показал отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не получено.
Другие внутренние факторы.
Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.
Данных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет.
Доклинические данные по безопасности.
По результатам исследования острой токсичности минимальные летальные дозы леналидомида после введения внутрь составляли >2000 мг/кг/сут у грызунов. Повторное пероральное введение препарата в дозах 75, 150 и 300 мг/кг/сут крысам в течение 26 недель вызывало обратимое, связанное с терапией повышение минерализации почечной лоханки при введении всех 3 доз, наиболее заметное у самок. Доза препарата, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), составляла менее 75 мг/кг/сут, что примерно в 25 раз выше значения ежедневной экспозиции у человека, исходя из значения AUC. Повторное пероральное введение леналидомида обезьянам в дозах 4 и 6 мг/кг/сут в течение 20 недель приводило к гибели животных и развитию значимой токсичности (заметная потеря веса тела, уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, геморрагии во многих органах, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), атрофия лимфатической системы и костного мозга). Повторное пероральное введение обезьянам леналидомида в дозах 1 и 2 мг/кг/сут в период до 1 года приводило к развитию обратимых изменений клеточного содержимого костного мозга, незначительному уменьшению соотношения миелоидных/эритроидных клеток и атрофии вилочковой железы. Незначительное снижение количества лейкоцитов отмечено при применении дозы леналидомида 1 мг/кг/сут, которая соответствует такой же дозе для человека, исходя из сравнений AUC.
В исследованиях мутагенности in vitro (тест оценки обратных мутаций на бактериях, анализ хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека, генотоксический тест на клетках мышиной лимфомы, исследование трансформации клеток эмбриона сирийского хомячка) и in vivo.
(микроядерный тест на крысах) не отмечено влияния препарата на генетическом или хромосомном уровне. Исследования канцерогенности препарата не проводили.
Исследования токсического влияния препарата на развитие эмбриона/плода ранее проводились на кроликах. В этих исследованиях кроликам внутрь вводили препарат в дозах 3, 10 и 20 мг/кг/сут. После применения препарата в дозах 10 и 20 мг/кг/сут отмечали дозозависимую агенезию средней доли легкого, а при введении дозы 20 мг/кг/сут - смещение почек. Хотя эти неблагоприятные явления наблюдались при применении доз, токсичных для беременных самок, они могут быть обусловлены прямым воздействием препарата. На фоне применения препарата в дозах 10 и 20 мг/кг/сут также отмечали изменения скелета и мягких тканей плода.

Фармакодинамика

Леналидомид обладает антинеопластическими, антиангиогенными, проэритропоэтическими и иммуномодулирующими свойствами. Леналидомид ингибирует пролиферацию определенных злокачественных гематопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ) и гематопоэтические опухолевые клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5), усиливает опосредованный T‑лимфоцитами и клетками - естественными киллерами (ЕК) иммунитет, увеличивает число ЕК T‑клеток, подавляет ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина сD34+.
Стволовыми гемопоэтическими клетками и ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов, например фактора некроза опухоли альфа (ФНО‑α) и интерлейкина‑6 (ИЛ‑6) моноцитами. При миелодиспластическом синдроме (МДС) с изолированной делецией 5q (МДС5q) леналидомид демонстрировал селективное ингибирование патологического клона, усиливая апоптоз клеток с изолированной делецией 5q.

Показания к применению

Множественная миелома.
Для поддерживающего лечения в монотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.
Для лечения в составе комбинированной терапии взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии.
Миелодиспластические синдромы.
Для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией. Развившейся на фоне миелодиспластических синдромов низкой или промежуточной‑1 группы риска. Ассоциированных с цитогенетическим нарушением в виде делении 5q в присутствии или в отсутствие других цитогенетических нарушении.
Лимфома из клеток мантийной зоны.
Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата.
Беременность и период грудного вскармливания.
Сохраненный репродуктивный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы контролируемого медицинского применения леналидомида ( см раздел «Особые указания»).
Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания».
Детский возраст до 18 лет (по соображениям безопасности).
С осторожностью.
У пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (ВДММ) в возрасте 75 лет и старше ( см разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью ( см разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).
У пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболий, включая тромбоз в анамнезе (при лечении леналидомидом в комбинации с дексаметазоном) ( см раздел «Особые указания»). При совместном применении со статинами. С миелодепрессивными препаратами. С препаратами. Повышающими склонность к кровотечениям. С препаратами. Повышающими риск тромбозов. А именно. С препаратами. Обладающими эритропоэтической активностью. И гормонозаместительной терапией у пациентов с Принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном ( см разделы «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «Особые указания»).
У пациентов с ЛМК с высокой опухолевой массой ( см раздел «Особые указания»).
У пациентов с гепатитом в (HBV) в анамнезе. Включая пациентов с положительным результатом на антитела к ядерному антигену HBV (анти‑HBc) и отрицательным результатом на поверхностный антиген вируса HBV (HBsAg) ( см раздел «Особые указания»).

При беременности и кормлении грудью

Учитывая наличие тератогенного потенциала, применение леналидомида должно осуществляться в строгом соответствии с Программой контролируемого медицинского применения леналидомида ( см раздел «Особые указания»), за исключением тех случаев, когда отсутствие репродуктивного потенциала у пациентки надежно подтверждено.
Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом/Контрацепция для мужчин и женщин.
Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции. Если пациентка забеременела, применение леналидомида должно быть прекращено, пациентку необходимо направить на консультацию к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций. В случае беременности женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего леналидомид, ее также направляют к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций.
Леналидомид содержится в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях и не определяется у здоровых мужчин через 3 дня после прекращения применения препарата ( см раздел «Фармакокинетика»). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения препарата у пациентов особых групп, например, при нарушении функции почек, все мужчины, принимающие леналидомид, должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, во время перерыва в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер - беременная женщина или женщина с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующая контрацепцию.
Беременность.
Леналидомид
Структурный аналог талидомида, который является известным тератогеном. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые жизнеугрожающие врожденные нарушения у плода.
Исследование влияния леналидомида на эмбриофетальное развитие проводилось на обезьянах, которым вводили препарат в дозах от 0,5 до 4 мг/кг/сут. Результаты этого исследования показали, что леналидомид вызывал развитие внешних дефектов, в том числе, заращение анального отверстия и нарушение развития верхних и нижних конечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и/или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/или многопалость) у детенышей самок обезьян, которые получали препарат во время беременности.
Вследствие ожидаемого тератогенного эффекта леналидомида, его прием противопоказан во время беременности ( см раздел «Противопоказания»).
Период грудного вскармливания.
Неизвестно, поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим, в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено ( см раздел «Противопоказания»).
Фертильность.
Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали приблизительно в 200-500 раз терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, соответственно, в пересчете на площадь поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Ленанжио необходимо проводить под наблюдением врача-химиотерапевта.
Для всех показаний, указанных ниже:

Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных ( см раздел «Особые указания»).

Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления следует производить при развитии тромбоцитопении, нейтропении 3 и 4 степени тяжести или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.

В случае нейтропении следует рассмотреть возможность назначения пациенту фактора роста.

Если с момента пропущенного приема очередной дозы препарата прошло менее 12 пациент может принять эту пропущенную дозу, а если прошло более 12 ч
Пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза должна быть принята на следующий день, в обычное время.
Препарат Ленанжио предназначен только для приема внутрь. Для осуществления приведенных режимов дозирования необходимо применять препарат в соответствующих дозировках (включая дозировки 7,5 мг; 20 мг).
Режим дозирования.
Впервые диагностированная множественная миелома (ВДММ).
Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
Поддерживающая терапия леналидомидом может быть начата при условии полноценного восстановления гематологических показателей после ТГСК у пациентов, не имеющих признаков прогрессирования. Леналидомид не следует назначать, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) 9 л и/или число тромбоцитов 9/л.
Рекомендуемая доза.
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь непрерывно (с 1 по 28 день повторных 28‑дневных циклов) до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости.
Пошаговое снижение дозы.

	Начальная доза (10 мг)	При повышении дозы (15 мг)a
Доза уровня-1	5 мг	10 мг
Доза уровня-2	5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней)	5 мг
Доза уровня-3	Не применимо
	Не применять дозы ниже 5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней)

a После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости.
Тромбоцитопения.

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до 9/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥30 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня‑1 один раз в день
Каждое последующее снижение 9/л
	Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

Нейтропения.

Количество нейтрофилов	Рекомендацииa
Снизилось до 9/л
Восстановилось до ≥0,5 109/л	Возобновить лечение в дозе уровня‑1 один раз в день
Каждое последующее снижение 9/л

a На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г‑КСФ) и сохранить дозу леналидомида.
Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация.
Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН 9/л и/или число тромбоцитов 9/л.
Рекомендуемая доза.
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28‑дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28‑дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.
Пошаговое снижение дозы.

	Леналидомидa	Дексаметазонa
Начальная доза	25 мг	40 мг
	20 мг	20 мг
	15 мг	12 мг
	10 мг	8 мг
Доза уровня-4	5 мг	4 мг
Доза уровня-5	2,5 мг

a Снижение дозы для каждого препарата может осуществляться независимо.
Для обеспечения указанного режима дозирования (2,5 мг) при необходимости применения леналидомида в дозе 2,5 мг следует назначать лекарственные препараты леналидомида других производителей в лекарственной форме «капсулы 2,5 мг».
Тромбоцитопения.


Снизилось до 9/л	Прекратить лечение леналидомидом до конца циклаa
Восстановилось до ≥50 109/л	Возобновить лечение в меньшей дозе (в следующем цикле снизить дозу на один уровень)

a Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) развивается на >15 день цикла, лечение леналидомидом рекомендуется приостановить, по крайней мере, на оставшийся период текущего 28‑дневного цикла.
Нейтропения.


Первое снижение до 9/л
Восстановилось до ≥1 109/л и нейтропения - единственное проявление токсичности	Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день
Восстановилось до ≥0,5 109/л и наблюдаются другие, отличные от нейтропении, виды гематологической ДЛТ

Если доза леналидомида была снижена в связи с гематологической ДЛТ, она может быть повышена до следующей, более высокой дозы (вплоть до начальной дозы) на фоне улучшения функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение минимум 2 последовательных циклов: АЧН ≥1,5 . 109/л и число тромбоцитов ≥100 . 109/л в начале нового цикла).
Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым не показана ТГСК.
Не допускается начинать терапию леналидомидом, если АЧН 9/л и/или число тромбоцитов 9/л.
Рекомендуемая доза.
Рекомендуемая начальная.
Доза леналидомида составляет 10 мг 1 раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28‑дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), а мелфалана - 0,18 мг/кг и преднизолона - 2 мг/кг внутрь в 1-4 дни повторных 28‑дневных циклов. Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную терапию из‑за непереносимости, назначают монотерапию леналидомидом:
10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28‑дневных циклов до прогрессирования заболевания.
Пошаговое снижение дозы.

Леналидомид	Мелфалан	Преднизолон
10 мгa	0,18 мг/кг	2 мг/кг
7,5 мг	0,14 мг/кг	1 мг/кг
5 мг	0,10 мг/кг	0,5 мг/кг
		0,25 мг/кг

a Если нейтропения является единственным проявлением токсичности на фоне применения любой дозы, следует добавить к терапии Г‑КСФ и продолжить лечение леналидомидом в той же дозе.
Для обеспечения указанного режима дозирования (2,5 мг) при необходимости применения леналидомида в дозе 2,5 мг следует назначать лекарственные препараты леналидомида других производителей в лекарственной форме «капсулы 2,5 мг».
Тромбоцитопения.


Первое снижение до 9/л
Восстановилось до ≥25 109/л	Возобновить лечение леналидомидом и мелфаланом в дозе уровня‑1
Для каждого последующего снижения 9/л
	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (дозе уровня‑2 или -3) один раз в день

Нейтропения.


Первое снижение до 9/лa
Восстановилось до ≥0,5 109/л и нейтропения - единственное проявление токсичности
Восстановилось до ≥0,5 109/л и наблюдаются другие гематологические ДЛТ, отличные от нейтропении

a Назначить Г‑КСФ, если пациент еще не получает этой терапии. В первый день следующего цикла продолжить лечение Г‑КСФ и леналидомидом в прежней дозе при условии, что нейтропения - единственное проявление ДЛТ. В противном случае, в следующем цикле применять леналидомид в дозе следующего, более низкого, уровня.
ММ у пациентов, получивших как минимум одну линию терапии.
Не допускается начинать лечение леналидомидом, если АЧН 9/л и/или количество тромбоцитов 9/л или, в зависимости от степени инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов 9/л.
Рекомендуемая доза.
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день в 1-21 день повторных 28‑дневных циклов.
Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28‑дневного цикла в первые 4 цикла терапии, а затем по 40 мг один раз в день в 1-4 дни каждого последующего 28‑дневного цикла.
Врачу следует тщательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.
Пошаговое снижение дозы.

	25 мг
	15 мг
	10 мг
	5 мг

Тромбоцитопения.


Первое снижение 9/л
Восстановилось ≥30 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня‑1

	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня‑2 или -3) один раз в день Не применять дозы препарата ниже 5 мг в день

Нейтропения.


Первое снижение 9/л
Восстановилось ≥0,5 109/л и нейтропения -
Восстановилось ≥0,5 109/л и есть другие проявления гематологической ДЛТ, отличные от нейтропении
Для каждого последующего снижения 9/л
Восстановилось ≥0,5 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня‑1, -2 или -3) один раз в день Не применять дозы препарата ниже 5 мг один раз в день

Миелодиспластические синдромы (МДС).
Не допускается начинать терапию леналидомидом, если АЧН 9/л и/или количество тромбоцитов 9/л.
Рекомендуемая доза.
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день повторных 28‑дневных циклов.
Пошаговое снижение дозы.

	10 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
	5,0 мг один раз в день с 1 по 28 день каждые 28 дней
	один раз в день с 1 по 28 день каждые 28 дней
	через день с 1 по 28 день каждые 28 дней

Для обеспечения указанного режима дозирования (2,5 мг) при необходимости применения леналидомида в дозе 2,5 мг следует назначать лекарственные препараты леналидомида других производителей в лекарственной форме «капсулы 2,5 мг».
Тромбоцитопения.



Восстановилось до ≥25 109/л-9/л минимум дважды за период ≥7 дней или когда число тромбоцитов восстанавливается до ≥50 109/л в любой промежуток времени	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня‑1, -2 или -3)

Нейтропения.

Прекращение приема леналидомида.
Лечение леналидомидом следует прервать у тех пациентов, у которых в течение 4 месяцев после начала терапии отсутствует хотя бы незначительная эритроидная реакция, у которых отмечается, по меньшей мере, 50% снижение потребности в гемотрансфузиях, или, при отсутствии гемотрансфузий, наблюдается увеличение гемоглобина на 10 г/л.
Лимфома из клеток мантийной зоны (ЛМК).
Рекомендуемая доза.
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день повторных 28‑дневных циклов.
Пошаговое снижение дозы.

	25 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
	20 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
	15 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней

	5 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
	один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней 5 мг через день с 1 по 21 день каждые 28 дней