Блог +113
МРТ (магнитно-резонансная томография) тазобедренного сустава
Прежде чем обращаться к технологии, необходимо выделить ее положительные качества. Это помогает понять, почему врачи настаивают на процедуре.
Ревлимид
Основная информация
( +4)
Другие названия и синонимы
Revlimid.
Ревлимид
Действующие вещества
- Леналидомид (2.5 мг)
Фармакологическая группа
Другие противоопухолевые средства
Аналоги
Полные аналоги по веществу
- Леналидомид
- Леналидомид (форма-Н1)
- Леналидомид-КРКА
- Леналидомид-ТЛ
- Леналидомид-Тева
Аналоги по действию
- Дарзалекс [Даратумумаб]
- Бендамустин-ТЛ [Бендамустин]
- Имбрувика [Ибрутиниб]
- Флидарин [Флударабин]
ATX код
L04AX04 Леналидомид.
Используется в лечении
- C90.0 Множественная миелома
Описание лекарственной формы
Капсулы.
Дозировка 2,5 мг:
Непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 4 цилиндрической формы, состоящие из корпуса белого или практически белого цвета и крышечки сине-зеленого цвета, с маркировкой черного цвета «2.5 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке); содержимое капсул - порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.
Дозировка 7,5 мг:
Непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 2 цилиндрической формы, состоящие из корпуса белого или практически белого цвета и крышечки бледно-желтого цвета, с маркировкой черного цвета «7.5 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке); содержимое капсул - порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.
Дозировка 20 мг:
Непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы, состоящие из корпуса голубого цвета и крышечки сине-зеленого цвета, с маркировкой черного цвета «20 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке); содержимое капсул - порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.
Капсулы, 2,5 мг, 7,5 мг, 20 мг.
По 7 капсул в контурную ячейковую упаковку (блистер) из (ПВХ/Aclar/фольга алюминиевая).
По 3 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную с контролем первого вскрытия (специальный стикер).
Состав
1 капсула для дозировок 2,5/ 7,5/ 20 мг содержит:
Действующее вещество:
Леналидомид 2,5 мг или 7,5 мг или 20 мг;
Вспомогательные вещества:
Лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.
Оболочка капсулы (корпус) для дозировок 2,5/ 7,5/ 20,0 мг. Титана диоксид, краситель индигокармин FD&C Синий № 2 (только для дозировки 20 мг), желатин.
Оболочка капсулы (крышечка) для дозировок 2,5/ 7,5/ 20,0 мг. Краситель индигокармин FD&C Синий № 2 (только для дозировок 2,5 мг и 20 мг), краситель железа оксид желтый (E172), титана диоксид, желатин.
Чернила черные (TekPrint SW‑9008) для маркировки капсулы. Шеллак, этанол*, изопропанол*, бутанол*, пропиленгликоль, вода*, раствор аммиака конц., калия гидроксид, краситель железа оксид черный.
* Компоненты удаляются в процессе производства.
Фармакокинетика
Леналидомид имеет в своей структуре асимметрический атом углерода, поэтому может существовать в виде двух оптически активных форм: S(−) и R(+). Леналидомид представляет собой рацемическую смесь. Леналидомид обычно лучше растворяется в органических растворителях, но имеет наилучшую растворимость в 0,1N буферном растворе соляной кислоты.
Всасывание.
После приема внутрь натощак здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается, при этом максимальная концентрация достигается через 0,5-2 ч после однократного приема. У пациентов, а также здоровых добровольцев максимальная концентрация (maxCmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции (накоплению). В плазме крови относительные экспозиции S- и R‑энантиомеров леналидомида составляют примерно 56% и 44%, соответственно. Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов у здоровых добровольцев понижает степень всасывания, что приводит к уменьшению AUC примерно на 20%, а maxCmax на 50% в плазме крови. Однако в основных КИ препарата при лечении ММ и МДС, в которых были установлены эффективность и безопасность леналидомида, пациенты принимали препарат независимо от приема пищи. Таким образом, леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Результаты популяционного анализа фармакокинетических данных показали, что скорость всасывания леналидомида после приема внутрь аналогична у пациентов с МДС и МКЛ.
Распределение.
In vitro связь (14C)‑леналидомида с белками плазмы крови была низкой, и в среднем составляла 23% и 29% у пациентов с ММ и здоровых добровольцев, соответственно.
Леналидомид присутствует в семенной жидкости (Метаболизм и выведение.
Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома P450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома P450, маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты сYP1A2, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6, сYP2E1, сYP3A или UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.
По данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости (MRP) MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (OAT) OAT1 и OAT3, полипептида-переносчика органических анионов 1B1 (OATP1B1), переносчиков органических катионов (ОСТ) OCT1 и OCT2, белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE) MATE1 и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN2.
Исследования in vitro показали, что леналидомид не оказывает ингибирующего действия на экспортирующую помпу солей желчных кислот (BSEP), вCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2.
Большая часть леналидомида выводится почками. Вклад почечной экскреции в общий клиренс у пациентов с нормальной функцией почек составлял 90%, а 4% леналидомида выводилось кишечником.
Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Гидрокси-леналидомид и N‑ацетил-леналидомид составляют 4,59% и 1,83% от экскретированной дозы, соответственно. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость гломерулярной фильтрации, таким образом, процесс выведения имеет, в некоторой степени, и активный характер. При приеме в дозах 5-25 мг/сут период полувыведения препарата составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и от 3 до 5 ч у пациентов с МДС и МКЛ.
Пожилые пациенты.
Специальных КИ для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.
Почечная недостаточность.
Фармакокинетика леналидомида изучалась у пациентов с почечной недостаточностью, вызванной незлокачественными причинами. В этом исследовании для оценки функции почек использовали два метода: измерение почечного клиренса креатинина (КК) в течение 24 ч и расчет КК по формуле Кокрофта-Голта. Результаты показали пропорциональное снижение общего клиренса препарата по мере снижения функции почек (50 мл/мин) до более 9 ч (у пациентов с КК max не различались у здоровых добровольцев и пациентов с почечной недостаточностью. Примерно 30% препарата выводилось из организма в ходе 4‑часового сеанса диализа. Рекомендации по изменению дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью приведены в разделе «Способ применения и дозы».
Печеночная недостаточность.
Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (N = 16, общий билирубин в 1-1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) или ACT better ВГН) показал отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не получено.
Другие внутренние факторы.
Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания ( МДС или МКЛ) на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.
Доклинические данные по безопасности.
По результатам исследования острой токсичности минимальные летальные дозы леналидомида после введения внутрь составляли >2000 мг/кг/сут у грызунов. Повторное пероральное введение препарата в дозах 75, 150 и 300 мг/кг/сут крысам в течение 26 недель вызывало обратимое, связанное с терапией повышение минерализации почечной лоханки при введении всех 3 доз, наиболее заметное у самок. Доза препарата, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), составляла менее 75 мг/кг/сут, что примерно в 25 раз выше значения ежедневной экспозиции у человека, исходя из значения AUC. Повторное пероральное введение леналидомида обезьянам в дозах 4 и 6 мг/кг/сут в течение 20 недель приводило к гибели животных и развитию значимой токсичности (заметная потеря веса тела, уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, геморрагии во многих органах, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), атрофия лимфатической системы и костного мозга). Повторное пероральное введение обезьянам леналидомида в дозах 1 и 2 мг/кг/сут в период до 1 года приводило к развитию обратимых изменений клеточного содержимого костного мозга, незначительному уменьшению соотношения миелоидных/эритроидных клеток и атрофии вилочковой железы. Незначительное снижение количества лейкоцитов отмечено при применении дозы леналидомида 1 мг/кг/сут, которая соответствует такой же дозе для человека, исходя из сравнений AUC.
В исследованиях мутагенности in vitro (тест оценки обратных мутаций на бактериях, анализ хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека, генотоксический тест на клетках мышиной лимфомы, исследование трансформации клеток эмбриона сирийского хомячка) и in vivo (микроядерный тест на крысах) не отмечено влияния препарата на генетическом или хромосомном уровне. Исследования канцерогенности препарата не проводили.
Исследования токсического влияния препарата на развитие эмбриона/плода ранее проводились на кроликах. В этих исследованиях кроликам внутрь вводили препарат в дозах 3, 10 и 20 мг/кг/сут. После применения препарата в дозах 10 и 20 мг/кг/сут отмечали дозозависимую агенезию средней доли легкого, а при введении дозы 20 мг/кг/сут - смещение почек. Хотя эти неблагоприятные явления наблюдались при применении доз, токсичных для беременных самок, они могут быть обусловлены прямым воздействием препарата. На фоне применения препарата в дозах 10 и 20 мг/кг/сут также отмечали изменения скелета и мягких тканей плода.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Леналидомид связывается непосредственно с цереблоном, компонентом ферментного комплекса куллин-RING E3 убиквитинлигазы, который включает белок‑1 (DDB1), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), куллин 4 (CUL4) и регулятор куллинов 1 (Roc1). В гемопоэтических клетках связывание леналидомида с цереблоном мобилизует субстратные белки Aiolos и Ikaros, являющиеся факторами транскрипции в лимфоидных клетках, что приводит к их убинквитинированию и последующему распаду и обуславливает прямые цитотоксический и иммуномодулирующий эффекты.
В частности, леналидомид ингибирует пролиферацию и усиливает апоптоз определенных злокачественных гематопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ), клетки фолликулярной лимфомы (ФЛ) и клетки с делециями хромосомы 5), усиливает иммунитет, опосредованный T‑клетками и клетками-естественными киллерами (ЕК), и увеличивает число ЕК, T‑клеток и ЕК T‑клеток. При миелодиспластическом синдроме (МДС) с изолированной делецией 5q (МДС5q) леналидомид избирательно ингибирует патологический клон, усиливая апоптоз клеток с изолированной делецией 5q.
Комбинация леналидомида и ритуксимаба увеличивает антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и прямой апоптоз злокачественных клеток ФЛ.
Механизм действия леналидомида также включает антиангиогенные и проэритропоэтические свойства. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток, и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина сD34+ стволовыми гемопоэтическими клетками, и ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО‑α) и интерлейкина‑6 (ИЛ‑6)) моноцитами.
Клиническая эффективность и безопасность.
Эффективность и безопасность леналидомида были изучены в шести клинических исследованиях (КИ) фазы III при впервые диагностированной ММ (ВДММ), в двух КИ фазы III при рецидивирующей рефрактерной в одном КИ фазы III и в одном КИ фазы II при МДС, в одном КИ фазы II при лимфоме из клеток мантийной зоны (МКЛ), в одном КИ фазы III и одном КИ фазы IIIb при фолликулярной лимфоме (ФЛ) и лимфоме клеток маргинальной зоны (ЛМЗ).
Показания к применению
Множественная миелома.
В комбинации с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой.
Для поддерживающего лечения в монотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.
Для лечения в составе комбинированной терапии взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии.
Миелодиспластические синдромы.
Для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией. Развившейся на фоне миелодиспластических синдромов низкой или промежуточной‑1 группы риска. Ассоциированных с цитогенетическим нарушением в виде делеции 5q в присутствии или в отсутствии других цитогенетических нарушений.
Лимфома из клеток мантийной зоны.
Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны.
Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны.
В комбинации с ритуксимабом (анти‑CD20 антителом) для лечения взрослых пациентов с ранее леченной фолликулярной лимфомой или лимфомой из клеток маргинальной зоны.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата.
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Сохраненный репродуктивный потенциал. За исключением случаев. Когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы контролируемого медицинского применения препарата Ревлимид ( см «Особые указания» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
- Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания».
- Детский возраст до 18 лет (по соображениям безопасности).
С осторожностью.
- У пациентов с ВДММ в возрасте 75 лет и старше ( см «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
- У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью ( см «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).
- У пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболий, включая тромбоз в анамнезе (при лечении леналидомидом в комбинации с дексаметазоном) ( см «Особые указания»).
- При совместном применении со статинами. С миелодепрессивными препаратами. С препаратами. Повышающими склонность к кровотечениям. С препаратами. Повышающими риск тромбозов. А именно. С препаратами. Обладающими эритропоэтической активностью. И гормонозаместительной терапией у пациентов с Принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном ( см «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «Особые указания»).
- У пациентов с МКЛ с высокой опухолевой массой ( см «Особые указания»).
- У пациентов с гепатитом в (HBV) в анамнезе. Включая пациентов с положительным результатом на антитела к ядерному антигену HBV (анти‑HBc) и отрицательным результатом на поверхностный антиген вируса HBV (HBsAg) ( см «Особые указания»).
- У пациентов с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозы-галактозы, так как капсулы препарата Ревлимид содержат лактозу ( см «Особые указания»).
При беременности и кормлении грудью
Учитывая наличие тератогенного потенциала применение леналидомида должно осуществляться в строгом соответствии с Программой контролируемого медицинского применения препарата Ревлимид ( см «Особые указания»), за исключением тех случаев, когда отсутствие репродуктивного потенциала у пациентки надежно подтверждено.
Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом/ Контрацепция для мужчин и женщин.
Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции. Если пациентка забеременела, применение леналидомида должно быть прекращено, пациентку необходимо направить на консультацию к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций. В случае беременности женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего леналидомид, ее также направляют к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций.
Леналидомид содержится в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях и не определяется у здоровых мужчин через 3 дня после прекращения применения препарата ( см «Фармакокинетика»). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения препарата у пациентов особых трупп, например, при нарушении функции почек, все мужчины, принимающие леналидомид, должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, во время перерыва в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер - беременная женщина или женщина с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующая контрацепцию.
Беременность.
Леналидомид - структурный аналог талидомида, который является известным тератогеном. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые жизнеугрожающие врожденные нарушения у плода.
Исследование влияния леналидомида на эмбриофетальное развитие проводилось на обезьянах, которым вводили препарат в дозах от 0,5 до 4 мг/кг/сут. Результаты этого исследования показали, что леналидомид вызывал развитие внешних дефектов, заращение анального отверстия и нарушение развития верхних и нижних конечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и/или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/или многопалость) у детенышей самок обезьян, которые получали препарат во время беременности. Также у единичных плодов наблюдалось повреждение внутренних органов (изменение цвета, красные очаги в различных органах, небольшая бесцветная масса выше атриовентрикулярного клапана, уменьшенный желчный пузырь, деформированная диафрагма).
Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее для талидомида.
Вследствие ожидаемого тератогенного эффекта леналидомида его прием противопоказан во время беременности ( см «Противопоказания»).
Период грудного вскармливания.
Неизвестно, поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим, в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.
Фертильность.
Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали приблизительно в 200-500 раз терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, соответственно, в пересчете на площадь поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей.
Способ применения и дозы
Лечение леналидомидом необходимо проводить под наблюдением врача-химиотерапевта.
Для всех показаний, указанных ниже:
- Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных ( см «Особые указания»).
- Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления следует производить при развитии тромбоцитопении, нейтропении 3 и 4 степени тяжести или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.
- В случае нейтропении следует рассмотреть возможность назначения пациенту фактора роста.
- Если с момента пропущенного приема очередной дозы препарата прошло менее 12 пациент может принять эту пропущенную дозу, а если прошло более 12 ч - пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза должна быть принята на следующий день, в обычное время.
Ревлимид предназначен только для приема внутрь. Для осуществления приведенных режимов дозирования необходимо применять препарат в соответствующих дозировках ( 5 мг, 10 мг, 15 мг, 25 мг).
Режим дозирования.
Впервые диагностированная множественная миелома (ВДММ).
Леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой.
Начальная терапия. Леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.
Не следует начинать терапию леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) 9/л и/или число тромбоцитов 9/л.
Рекомендуемая доза.
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг один раз в день внутрь, либо:
1) с 1 по 14 день каждого 21‑дневного цикла лечения,.
Или.
2) с 1 по 21 день каждого 28‑дневного цикла лечения.
Бортезомиб должен применяться в виде подкожной инъекции (1,3 мг/м2 площади поверхности тела) два раза в неделю в 1, 4, 8 и 11 дни каждого 21- или 28‑дневного цикла.
Рекомендуемая доза дексаметазона составляет:
1) 20 мг один раз в день внутрь в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12.
Или.
2) 40 мг один раз в день внутрь с 1 по 4 и с 9 по 12 день каждого цикла.
Рекомендуется до 8 повторных 21‑дневных или 6 повторных 28‑дневных циклов (24 недели начальной терапии).
Рекомендуемый режим дозирования для препарата Ревлимид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.
| До 8 циклов | День (21‑дневного цикла) | ||||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15-21 | |
| Ревлимид (25 мг) | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | |
| Бортезомиб (1,3 мг/м2) | • | • | • | • | |||||||||||
| Дексаметазон (20 мг) | • | • | • | • | • | • | • | • |
Или.
| До 6 циклов | День (28‑дневного цикла) | |||||||||||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22-28 | |
| • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | ||
| • | • | • | • | |||||||||||||||||||
| Дексаметазон (40 мг) | • | • | • | • | • | • | • | • | ||||||||||||||
Непрерывная терапия у пациентов, которым показана трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
У пациентов, которым показана ТГСК, мобилизация гематологических стволовых клеток должна происходить в первые 4 цикла начальной терапии.
Непрерывная терапия у пациентов, которым не показана трансплантация. Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания.
Продолжают прием леналидомида 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28‑дневных циклов в комбинации с дексаметазоном. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28‑дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию до прогрессирования заболевания или появления признаков неприемлемой токсичности.
Пошаговое снижение дозы.
| Леналидомидa | |
| Начальная доза | 25 мг |
| Доза уровня −1 | 20 мг |
| Доза уровня −2 | 15 мг |
| Доза уровня −3 | 10 мг |
| Доза уровня −4 | 5 мг |
| Доза уровня −5 | 2,5 мг или 5 мг каждые 48 ч |
a Снижение дозы для всех препаратов может осуществляться независимо.
Тромбоцитопения.
| Количество тромбоцитов | Рекомендации |
| Снизилось до 9/л Восстановилось до ≥50 × 109/л | Приостановить лечение леналидомидом. Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня −1 один раз в день. |
| Каждое последующее снижение 9/л | Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день. |
Нейтропения.
| АЧН | Рекомендацииa |
| Снизилось до 9/л или фебрильная нейтропения (лихорадка с температурой тела ≥38 °С; 9/л) Восстановилось до ≥1 × 109/л | Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже одного раза в 7 дней. Возобновить лечение в дозе уровня −1 один раз в день. |
| Каждое последующее снижение 9/л или фебрильная нейтропения |
а На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г‑КСФ) и сохранить дозу леналидомида.
Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
Поддерживающая терапия леналидомидом может быть начата при условии полноценного восстановления гематологических показателей после ТГСК у пациентов, не имеющих признаков прогрессирования. Леналидомид не следует назначать, если АЧН 9/л и/или число тромбоцитов 9/л.
Рекомендуемая доза.
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь непрерывно (с 1 по 28 день повторных 28‑дневных циклов) до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости.
Пошаговое снижение дозы.
| Начальная доза (10 мг) | При повышении дозы (15 мг)a | |
| 5 мг | 10 мг | |
| 5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней) | 5 мг | |
| Не применимо | ||
| Не применять дозы ниже 5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней) | ||
a После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости.
Тромбоцитопения.
| Количество тромбоцитов | Рекомендации |
| Восстановилось до ≥30 × 109/л | |
Нейтропения.
| АЧН | |
| Снизилось до 9/л Восстановилось до ≥0,5 × 109/л | |
| Каждое последующее снижение 9/л |
a На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г‑КСФ) и сохранить дозу леналидомида.
Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация.
Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН 9/л и/или число тромбоцитов 9/л.
Рекомендуемая доза.
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28‑дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28‑дневных циклов.
Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.
Пошаговое снижение дозы.
| Дексаметазонa | ||
| 25 мг | 40 мг | |
| 20 мг | 20 мг | |
| 15 мг | 12 мг | |
| 10 мг | 8 мг | |
| 5 мг | 4 мг | |
| 2,5 мг |
a Снижение дозы для каждого препарата может осуществляться независимо.
Тромбоцитопения.
| Количество тромбоцитов | Рекомендации |
| Снизилось до 9/л | Прекратить лечение леналидомидом до конца циклаa. Возобновить лечение в меньшей дозе (в следующем цикле снизить дозу на один уровень). |
а Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) развивается на >15 день цикла, лечение леналидомидом рекомендуется приостановить, по крайней мере, на оставшийся период текущего 28‑дневного цикла.
Нейтропения.
| АЧН | |
| Первое снижение до 9/л Восстановилось до ≥1 × 109/л и нейтропения - единственное проявление токсичности | Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день. |
| Восстановилось до ≥0,5 × 109/л и наблюдаются другие, отличные от нейтропении, виды гематологической ДЛТ | |
a На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г‑КСФ) и сохранить дозу леналидомида.
Если доза леналидомида была снижена в связи с гематологической ДЛТ, она может быть повышена до следующей, более высокой дозы (вплоть до начальной дозы) на фоне улучшения функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение минимум 2 последовательных циклов: АЧН ≥1,5 × 109/л и число тромбоцитов ≥100 × 109/л в начале нового цикла).
Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым не показана ТГСК.
Не допускается начинать терапию леналидомидом, если АЧН 9/л и/или число тромбоцитов 9/л.
Рекомендуемая доза.
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28‑дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), а мелфалана - 0,18 мг/кг и преднизолона - 2 мг/кг внутрь в 1-4 дни повторных 28‑дневных циклов. Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную терапию из‑за непереносимости, назначают монотерапию леналидомидом: 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28‑дневных циклов до прогрессирования заболевания.
Пошаговое снижение дозы.
| Леналидомид | Мелфалан | Преднизолон | |
| 10 мгa | 0,18 мг/кг | 2 мг/кг | |
| Доза уровня -1 | 7,5 мг | 0,14 мг/кг | 1 мг/кг |
| Доза уровня -2 | 5 мг | 0,10 мг/кг | 0,5 мг/кг |
| Доза уровня -3 | 2,5 мг | 0,25 мг/кг |
a Если нейтропения является единственным проявлением токсичности на фоне применения любой дозы, следует добавить к терапии Г‑КСФ и продолжить лечение леналидомидом в той же дозе.
Тромбоцитопения.
| Количество тромбоцитов | Рекомендации |
| Первое снижение до 9/л Восстановилось до ≥25 × 109/л | Возобновить лечение леналидомидом и мелфаланом в дозе уровня −1. |
| Для каждого последующего снижения 9/л | Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (дозе уровня −2 или −3) один раз в день. |
Нейтропения.
| АЧН | |
| Первое снижение до 9/лa Восстановилось до ≥0,5 × 109/л и нейтропения - единственное проявление токсичности | |
| Восстановилось до ≥0,5 × 109/л и наблюдаются другие гематологические ДЛТ, отличные от нейтропении | |
a На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г‑КСФ) и сохранить дозу леналидомида.
ММ у пациентов, получивших как минимум одну линию терапии.
Не допускается начинать лечение леналидомидом, если АЧН 9/л и/или количество тромбоцитов 9/л или, в зависимости от степени инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов 9/л.
Рекомендуемая доза.
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день в 1-21 день повторных 28‑дневных циклов.
Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28‑дневного цикла в первые 4 цикла терапии, а затем по 40 мг один раз в день в 1-4 дни каждого последующего 28 дневного цикла.
Врачу следует тщательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.
Пошаговое снижение дозы.
| 25 мг | |
| 15 мг | |
| 10 мг | |
| 5 мг |
Тромбоцитопения.
| Количество тромбоцитов | Рекомендации |
| Первое снижение 9/л | |
| Восстановилось ≥30 × 109/л | Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня −1. |
| Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня −2 или −3) один раз в день. Не применять дозы препарата ниже 5 мг в день. |
Нейтропения.
| АЧН | |
| Первое снижение 9/л Восстановилось ≥0,5 × 109/л и нейтропения - единственное проявление токсичности | |
| Восстановилось ≥0,5 × 109/л и есть другие проявления гематологической ДЛТ, отличные от нейтропении |
