Другие названия и синонимы
Ceftriaxone DS.
Действующие вещества
Фармакологическая группа
Цефалоспорины || Цефалоспорины 3-го поколения
Аналоги
Полные аналоги по веществу
- Цефтриаксона натриевая соль
- Торнаксон
- Цефтриаксон-АКОС
- Цефтриаксон-ЛЕКСВМ
- Стерицеф
Аналоги по действию
- Интрасеф [Цефтриаксон Лидокаин]
- Руцектам [Цефтриаксон + [Сульбактам] Цефтриаксон, Сульбактам]
- Тиротакс [Цефотаксим]
- Тарцефоксим [Цефотаксим]
ATX код
J01DD04 Цефтриаксон.
Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.
Характеристика вещества
Белый или желтоватый, кристаллический, слегка гигроскопичный порошок. Свободно растворим в воде, слабо растворим в метаноле, очень слабо растворим в этаноле. Молекулярная масса 554,59 Да (свободная кислота).
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Исследования in vitro >in vitro показывают, что бактерицидное действие цефтриаксона является результатом ингибирования синтеза клеточной стенки бактерий. В E.coli цефтриаксон показал высокое сродство к пенициллинсвязывающим белкам (PBP) 1a и 3 и умеренное сродство к PBP 1b и 2. У H.influenzae наибольшее сродство было показано к PBP 4 и PBP 5. Сродство к PBP 4 было в 35 раз больше, чем к PBP 3, в 10 раз больше, чем к PBP 2, и примерно в 100 раз больше, чем к PBP 1. Морфологические изменения, возникающие в результате связывания PBP, включают образование нитей или утолщение клеточной стенки и мембраны, а затем лизис клеток.
Микробиология.
Активность цефтриаксона in vitro >in vitro в отношении различных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов представлена в таблице 1.
Таблица 1.
Совокупная доля штаммов, рост которых ингибируется при указанных и меньших концентрациях цефтриаксона1.
| Микроорганизм (количество штаммов) |
Концентрация цефтриаксона, мг/л |
| 0,0078 |
0,016 |
0,031 |
0,0625 |
0,125 |
0,25 |
0,5 |
1 |
2 |
4 |
8 |
16 |
32 |
64 |
128 |
| Грамотрицательные аэробы |
| Acinetobacter anitratum (28) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
11 |
39 |
96 |
100 |
|
| Acinetobacter calcoaceticus (50) |
|
|
2 |
|
|
|
6 |
|
12 |
24 |
32 |
66 |
96 |
100 |
|
| Acinetobacter Iwoffi (10) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10 |
|
40 |
|
|
50 |
| сitrobacter freundii (21) |
|
|
|
|
5 |
33 |
62 |
|
|
|
|
|
67 |
71 |
95 |
| Enterobacter aerogenes (17) |
|
|
|
24 |
47 |
71 |
82 |
|
|
|
88 |
94 |
|
100 |
|
| Enterobacter cloacae (40) |
|
|
|
|
5 |
28 |
50 |
55 |
65 |
75 |
|
90 |
|
93 |
|
| Escherichia coli (47) |
|
|
6 |
66 |
88 |
94 |
98 |
100 |
|
|
|
|
|
|
|
| Haemophilus influenzae (16) |
86 |
94 |
|
100 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Klebsiella oxytoca (21) |
|
|
|
|
|
|
50 |
90 |
|
|
|
|
|
|
|
| Klebsiella species (49) |
|
|
|
50 |
90 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Klebsiella pneumoniae (56) |
|
|
5 |
41 |
86 |
100 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Neisseria gonorrhea (10)2 |
90 |
100 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Neisseria meningitidis (22)2 |
59 |
68 |
77 |
100 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Proteus inconstans (5) |
|
20 |
80 |
|
|
100 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Proteus mirabilis (40) |
60 |
95 |
100 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Proteus morganii (40) |
18 |
43 |
58 |
75 |
85 |
|
90 |
93 |
98 |
|
100 |
|
|
|
|
| Proteus rettgeri (12) |
42 |
58 |
75 |
|
92 |
|
100 |
|
|
|
|
|
|
|
|
| Proteus vulgaris (29) |
3 |
|
|
14 |
31 |
52 |
72 |
86 |
90 |
|
|
97 |
|
100 |
|
| Pseudomonas aeruginosa (64) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5 |
28 |
52 |
73 |
95 |
97 |
| Pseudomonas cepacia (7) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
14 |
43 |
71 |
100 |
| Pseudomonas fluorescens (8) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
25 |
75 |
| Pseudomonas maltophilia (9) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
11 |
22 |
|
67 |
78 |
100 |
| Pseudomonas putida (9) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
11 |
33 |
|
78 |
100 |
| Salmonella species (18) |
|
|
|
50 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Salmonella typhi (30)2 |
|
3 |
7 |
43 |
100 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Shigella (11)2 |
|
9 |
|
55 |
73 |
|
|
82 |
100 |
|
|
|
|
|
|
| Serratia marcescens (45) |
|
|
|
|
|
4 |
20 |
38 |
47 |
58 |
62 |
64 |
78 |
96 |
98 |
| Грамположительные аэробы |
| Staphylococcus aureus (34) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
15 |
85 |
91 |
|
|
97 |
| Staphylococcus epidermidis (22) |
|
|
|
|
|
|
|
9 |
23 |
36 |
50 |
68 |
82 |
95 |
|
| Streptococcus agalacticae (25) |
|
|
48 |
96 |
100 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Streptococcus pneumoniae (88) |
26 |
39 |
55 |
80 |
90 |
100 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Streptococcus pyogenes (15) |
|
100 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Грамотрицательные анаэробы |
| вacteroides sp. (56) |
|
|
|
|
|
|
2 |
4 |
5 |
13 |
29 |
55 |
71 |
84 |
91 |
| Fusobacterium sp. (8) |
|
|
|
|
|
|
13 |
|
|
25 |
38 |
|
|
50 |
63 |
| Грамположительные анаэробы |
| сlostridium sp. (10) |
|
|
|
|
10 |
20 |
50 |
|
60 |
70 |
|
80 |
100 |
|
|
| Peptococcus sp. (15) |
|
|
|
|
33 |
47 |
53 |
|
66 |
|
73 |
100 |
|
|
|
| Peptostreptococcus sp. (8) |
|
|
|
13 |
|
|
50 |
88 |
100 |
|
|
|
|
|
|
1 Количество посевных бактерий колебалось от 103 до 106 клеток/мл.
2 Нет данных о размере посевной культуры.
Устойчивые к метициллину стафилококки и большинство штаммов энтерококков, Streptococcus faecalis, стрептококков группы D, сlostridium difficile и Listeria monocytogenes устойчивы к цефтриаксону.
Соотношение минимальной бактерицидной (MБК) и минимальной ингибирующей (МИК) концентрации цефтриаксона для случайно выбранных микроорганизмов показано в таблице 2.
Таблица 2.
Соотношение МБК/MИК цефтриаксона для случайно выбранных восприимчивых штаммов.
|
Соотношение MБК/MИК |
| сitrobacter freundii (6) |
2 |
| Enterobacter cloacae (8) |
2,75 |
| Escherichia coli (8) |
1,38 |
| Klebsiella pneumoniae (8) |
1,13 |
| Proteus mirabilis (8) |
2,88 |
| Proteus morganii (5) (Morganella morganii) |
1 |
| Pseudomonas aeruginosa (8) |
5,25 |
| Serratia marcescens (8) |
1,13 |
Влияние количества посевных бактерий на активность цефтриаксона зависело от исследуемого штамма. Увеличение количества посевных бактерий со 103 до 105 КОЕ/мл практически не повлияло ни на МИК, ни на MБК для ряда штаммов бактерий, включая продуцентов бета-лактамаз. Однако 100-кратное увеличение количества посевных бактерий со 105 до 107 КОЕ/мл привело к увеличению MИК в 8-533 раза и >32-4267-кратному увеличению MБК для P.aeruginosa, S.marcescens и P.vulgaris, а также к увеличению MИК в 125-8333 раза и >8-8333-кратному увеличению MБК для продуцентов бета-лактамазы. Увеличение размера посевного материала в 10 раз со 107 до 108 КОЕ/мл сопровождалось увеличением MИК для S.marcescens и P.vulgaris в 64-1000 раз.
Влияние рН в диапазоне от 6 до 8 показано в таблице 3.
Таблица 3.
Влияние рН на активность цефтриаксона in vitro1.
| Микроорганизм |
MИК, мг/л (при указанных рН) |
| pН 8 |
рН 7 |
рН 6 |
| S.aureus (2) |
3,13-6.25 |
3,13 |
0,78 |
| S.epidermidis (1) |
1,56 |
3,13 |
1,56 |
| S.pyogenes (1) |
0,025 |
≤0,012 |
≤0,012 |
| E.coli (3) |
≤0,012-0,1 |
0,025-0,1 |
≤0,012-0,2 |
| K.pneumoniae (1) |
0,05 |
0,05 |
0,05 |
| S.typhimurium (2) |
0,025-0,1 |
0,05-0,2 |
0,05-0,2 |
| S.marcescens (1) |
1,56 |
0,78 |
0,2 |
| E.cloacae (1) |
1,56 |
12,5 |
25 |
| P.vulgaris (3) |
≤0,012-0.025 |
≤0,012 |
≤0,012-0,025 |
| P.rettgeri (1) |
0,025 |
0,1 |
1,56 |
| P.mirabilis (1) |
≤0,012 |
0,025 |
≤0,012 |
| P.aeruginosa (2) |
3,13-12.5 |
3,13-12,5 |
6,25-12,5 |
1 Агар с сердечной вытяжкой. Посевной материал 106 клеток/мл.
Знчения МИК для лабораторных штаммов S.aureus, E.coli, P.mirabilis, P.vulgaris и S.marcescens находились в пределах одного разведения друг от друга при измерении в следующих средах: питательный агар, DST-агар, среда для антибиотиков № 1 и агар Мюллера-Хинтона. Однако в отношении P.aeruginosa цефтриаксон был в 2-8 раз активнее в питательном агаре, чем в других средах.
Влияние сыворотки крови человека на микрофлору и МБК для различных бактерий показано в таблице 4.
Таблица 4.
Влияние сыворотки крови на МИК и МБК цефтриаксона, мг/л.
|
Изосенситестовый бульон |
Изосенситестовый бульон +25% человеческой сыворотки |
Изосенситестовый бульон +75% человеческой сыворотки |
| МИК |
МБК |
МИК |
МБК |
МИК |
МБК |
| E.coli (2) |
0,06 |
0,06 |
0,06-0,12 |
0,06-0,12 |
0,12-0,25 |
0,25 |
| K.pneumoniae (2) |
0,06 |
0,06 |
0,25 |
0,25 |
0,5 |
0,5 |
|
0,008 |
0,015 |
0,015 |
0,03 |
0,06 |
0,06 |
| P.vulgaris (1) |
0,06 |
0,25 |
0,25 |
0,25 |
0,5 |
2 |
|
4-32 |
4-32 |
4-64 |
16-64 |
8-64 |
64-128 |
|
2 |
4 |
4-16 |
8-16 |
8-16 |
16-32 |
Относительная скорость гидролиза цефтриаксона различными бета-лактамазами приведены в таблице 5.
Таблица 5.
Относительная скорость гидролиза цефтриаксона.
| Источник бета-лактамазы |
Тип бета-лактамазы1 |
Классификация Ричмонда-Сайкса |
Относительная скорость гидролиза2 |
| Escherichia coli3 |
Pen |
V |
0,1 |
| Klebsiella pneumoniae |
сepha |
111A |
6 |
| Enterobacter cloacae4 |
сepha |
1A |
11 |
| сitrobacter freundii4 |
сepha |
− |
21 |
| Serratia marcescens |
сepha |
1A |
0 |
| Morganella morganii4 |
сepha |
1A |
10 |
| Proteus vulgaris4 |
сepha |
1C |
25 |
| Shigella sonnei3 |
Pen |
− |
0.2 |
| Pseudomonas aeruginosa3 |
Pen |
V |
0 |
| Pseudomonas aeruginosa |
сepha |
1D |
36 |
| вacteroides fragilis4 |
сepha |
− |
128 |
| Staphylococcus aureus4 |
Pen |
− |
0 |
| вacillus cereus |
вoth |
− |
16 |
1 Pen - в основном субстрат пенициллина; сepha - в основном субстрат цефалоспорина; вoth - оба типа.
2 Показатель по отношению к цефалоридину (100%), за исключением S.aureus и в.cereus, данные для которых основаны на гидролизе пенициллина G (100%).
3 Опосредованный плазмидами.
4 Индуцировано цефалотином.
Резистентность.
Приобретение устойчивости к цефтриаксону было изучено in vitro >in vitro у восьми штаммов E.coli. Значения MИК определяли до и после пяти пассажей через среды, содержащие сублетальные дозы цефтриаксона. Как показано в таблице 6, увеличение резистентности к цефтриаксону варьировало от 2 до 1024 раз.
Таблица 6.
Восприимчивость чувствительных и устойчивых к бета-лактамам штаммов E.coli к цефтриаксону1.
| Штамм |
MИК, мг/л |
Увеличение MИК |
Исходная восприимчивости к бета-лактамам |
| До прохода |
После прохода |
Цефазолин |
Ампициллин |
| NIHJ |
0,1 |
0,2 |
2 |
S |
S |
| IW431 |
0,025 |
0,39 |
16 |
S |
S |
| IU586 |
0,05 |
0,2 |
4 |
S |
R2(C)3 |
| IW432 |
0,1 |
25 |
256 |
S |
R(С) |
| IW434 |
0,1 |
3,13 |
32 |
R |
R(С) |
| IV57 |
0,2 |
25 |
128 |
R |
R(С) |
| IV84 |
0,78 |
100 |
128 |
R |
R(С) |
| IU581 |
0,2 |
>100 |
≥1024 |
R |
R(R)4 |
1 S - чувствительный, R - устойчивый, (C) - устойчивость, опосредованная хромосомами, (R) - устойчивость, опосредованная R-плазмидой.
Взаимодействие с другими антибиотиками.
Комбинации цефтриаксона с аминогликозидами приводили к синергическим эффектам ( по крайней мере к 4-кратному снижению MИК обоих антибиотиков) в отношении многих штаммов Pseudomonas aeruginosa и Streptococcus faecalis in vitro >in vitro (таблица 7), даже при устойчивости микрорганизмов к антибиотикам по отдельности. Комбинация цефтриаксона с цефокситином приводила либо к синергизму, либо к антагонизму, в зависимости от вида и штамма (таблица 8).
В исследованиях in vivo >in vivo синергизм с гентамицином нечасто наблюдался в отношении синегнойной палочки (0 из 8 штаммов при соотношении цефтриаксон/аминогликозид 1:1 или 1:8), тобрамицином (1 из 8 штаммов при соотношении 1:1 и 0 из 8 при соотношении 1:8) и амикацином (0 из 6 штаммов при соотношении 1:1 и 2 из 6 при соотношении 1:8). Синергизма в отношении S.faecalis не наблюдалось ни с гентамицином, ни с амикацином. Антагонизм между цефтриаксоном и цефокситином наблюдался у 5 из 5 штаммов синегнойной палочки.
Таблица 7.
Взаимодействие in vitro >in vitro цефтриаксона и аминогликозидов.
| Аминогликозид |
|
Чувствительность1 |
Количество штаммов |
Количество (%) штаммов при указанном соотношении цефтриаксона и аминогликозида2 |
| Оптимальное соотношение синергизма |
Синергизм при соотношении 8:1 |
| Гентамицин |
P.aeruginosa |
sens |
20 |
17 (85) |
11 (55) |
|
resis3 |
7 |
3 (43) |
1 (14) |
|
resis4 |
6 |
3 (50) |
0 |
|
resis5 |
3 |
2 (67) |
0 |
| S.faecalis |
|
1 |
−6 |
0 |
| S.faecalis |
|
9 |
− |
9 (100) |
| E.coli |
sens |
3 |
− |
0 |
| S.typhimurium |
sens |
2 |
− |
0 |
| Prot.mirabilis |
sens |
1 |
− |
0 |
| Prot.vulgaris |
sens |
2 |
− |
0 |
| Prot.morganii |
sens |
1 |
− |
0 |
| Prot.rettgeri |
sens |
1 |
− |
0 |
| Klebs.pneum. |
sens |
2 |
− |
0 |
| Ent.cloacae |
sens |
1 |
− |
0 |
|
resisa |
2 |
− |
0 |
| S.marcescens |
sens |
3 |
− |
2 (67) |
| Staph.aureus |
sens |
2 |
− |
0 |
| Тобрамицин |
|
sens |
20 |
15 (75) |
5 (25) |
|
|
10 |
9 (90) |
9 (20) |
|
|
6 |
4 (67) |
0 |
| S.faecalis |
|
1 |
− |
0 |
| S.faecalis |
|
9 |
− |
9 (100) |
| E.coli |
sens |
3 |
− |
0 |
|
sens |
2 |
− |
0 |
|
sens |
1 |
− |
0 |
|
sens |
1 |
− |
0 |
|
sens |
1 |
− |
0 |
|
sens |
1 |
− |
0 |
| Klebs. pneum. |
sens |
2 |
− |
0 |
|
sens |
3 |
− |
0 |
|
sens |
1 |
− |
0 |
|
|
2 |
− |
0 |
|
sens |
1 |
− |
0 |
| Амикацин |
|
sens |
23 |
16 (70) |
13 (57) |
|
|
13 |
11 (85) |
6 (46) |
| E.coli |
sens |
3 |
− |
0 |
|
sens |
2 |
− |
0 |
|
sens |
1 |
− |
0 |
|
sens |
2 |
− |
0 |
|
sens |
1 |
− |
0 |
|
sens |
1 |
− |
0 |
|
sens |
2 |
− |
0 |
|
sens |
1 |
− |
0 |
|
|
2 |
− |
0 |
|
sens |
3 |
− |
0 |
|
sens |
2 |
− |
0 |
1 sens - микроорганизмы были классифицированы как чувствительные или с промежуточной чувствительностью к обоим антибиотикам. Для цефтриаксона это было ≤50 мг/л, для гентамицина ≤6,3 мг/л, для тобрамицина ≤6,3 мг/л и для амикацина ≤12,5 мг/л.
2 Количество штаммов не обязательно совпадает с общим количеством протестированных штаммов. Это связано с тем, что для некоторых штаммов не наблюдалось никакого взаимодействия.
3 Микроорганизм(ы) был (были) устойчив(ы) к цефтриаксону.
4 Микроорганизм(ы) был (были) устойчив(ы) к исследуемому аминогликозиду.
5 Микроорганизм(ы) был (были) устойчив(ы) к цефтриаксону и исследуемому аминогликозиду.
6 Нет данных.
Таблица 8.
Взаимодействие in vitro >in vitro цефтриаксона и цефокситина.
|
|
Количество (%)1 для штаммов в соотношении 1:1 |
| Синергизм |
Антагонизм |
|
12 |
0 |
11 (92) |
| Enterob.cloacae |
7 |
0 |
4 (57) |
| P.morganii |
1 |
0 |
1 (100) |
|
3 |
0 |
2 (67) |
| сitr.freundii |
2 |
0 |
2 (100) |
| вact.fragilis |
14 |
13 (93) |
0 |
| Strep.faecalis |
19 |
19 (100) |
0 |
1 Количество штаммов не обязательно совпадает с общим количеством протестированных штаммов. Это связано с тем, что для некоторых штаммов не наблюдалось никакого взаимодействия.
Чувствительность.
Стандартный тест на чувствительность (модифицированный метод Кирби-Бауэра) с использованием диска с 30 мкг цефтриаксона и тесты на чувствительность с разведением следует интерпретировать в соответствии с критериями, приведенными в таблице 9.
Таблица 9.
Критерии чувствительности к цефтриаксону.
| Чувствительность |
Диаметр зоны (диск с 30 мкг цефтриаксона), мм |
Приближенная корреляция MИК, мг/л |
| Чувствительные |
≥18 |
≥16 |
| Умеренно чувствительные |
14-17 |
32 |
| Устойчивые |
≤13 |
≥64 |
Тесты in vitro >in vitro показали, что цефтриаксон активен в отношении определенных штаммов, которые оказались устойчивыми при использовании других дисков с бета-лактамными антибиотиками. Поэтому при проведении тестов на чувствительность рекомендуется использовать только диск с цефтриаксоном (содержащий 30 мкг цефтриаксона). Аналогичным образом, диск с цефтриаксоном не следует использовать для тестирования чувствительности к другим цефалоспоринам. Диаметры зон, полученные с помощью диска с 30 мкг цефтриаксоном, и MИК, определенные с помощью тестирования чувствительности к цефтриаксону с разведением, для рекомендуемых эталонных штаммов, приведены в таблице 10.
Таблица 10.
| Эталонный штамм |
Диаметр зоны, мм |
|
| E.coli (ATCC 25922) |
29-35 |
0,016-0,5 |
| S.aureus (ATCC 25923) |
22-28 |
1-2 |
| P.aeruginosa (ATCC 27853) |
17-23 |
8-64 |
Тестирование на чувствительность с помощью дискового метода или метода разведений может не подходить для видов Pseudomonas из-за 40 и 31% случаев ложноположительны результатов соответственно.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика цефтриаксона характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы в терапевтическом диапазоне (свободная фракция цефтриаксона остается относительно постоянной на уровне приблизительно 5-10% при концентрациях цефтриаксона в плазме крови менее 200 мкг/мл и увеличивается примерно до 40% при 650 мкг/мл), отсутствием активной секреции почечными канальцами и примерно 55% выведением почками и 45% выведением через билиарный путь. Связывание цефтриаксона с белками плазмы крови зависит от общей концентрации цефтриаксона. Свободные фракции цефтриаксона при общей концентрации цефтриаксона 4-68, 94-188 и 653 мкг/мл составляют 4-5, 8 и 42% соответственно. В результате фармакокинетика общего цефтриаксона в плазме крови нелинейна. Это демонстрируется менее чем пропорциональным увеличением AUC0-∞ для общего количества цефтриаксона (связанный и несвязанный) при увеличении дозы и зависящем от дозы увеличении dVd, системного плазменного и почечного клиренса. В то же время фармакокинетика несвязанного цефтриаксона линейна.
Почечный клиренс свободного цефтриаксона немного меньше СКФ. Пробенецид не влияет на клиренс цефтриаксона. При дозах 500 мг и более почечный клиренс в отношении общего цефтриаксона (связанный и несвязанный) со временем снижается. Напротив, почечный клиренс свободного цефтриаксона остается относительно постоянным независимо от дозы. Это явление обусловлено повышением связывания цефтриаксона с белками плазмы по мере снижения его концентрации в плазме крови во время выведения. После однократного в/в введения 14C-цефтриаксона двум пациентам мужского пола (23 и 27 лет) выведение радиоактивных веществ было завершено к 100 при этом 90% дозы выводилось в течение первых 48 92% процента радиоактивности, обнаруженной в моче, и примерно 10% радиоактивности, обнаруженной в кале, приходились на неизмененный цефтриаксон. В желчи обнаруживались относительно высокие концентрации неизмененного цефтриаксона. Это может свидетельствовать о том, что цефтриаксон инактивируется кишечной флорой, а не печенью. При многократном введении фракция цефтриаксона, выделяемая с мочой в неизмененном виде, и 1/2T1/2 в конечной фазе выведения остаются неизменными независимо от дозы. Однако AUC уменьшается на 12 и 15%, а dVd и системный плазменный клиренс увеличиваются на 14 и 20 и 12 и 15% после многократного введения доз 1000 и 2000 мг с интервалом 12 ч соответственно. Эти параметры не изменяются при многократном введении цефтриаксона в дозе 500 мг с интервалами 12 Изменения, наблюдаемые при более высоких дозах, возможно, обусловлены нелинейным связыванием цефтриаксона с белками плазмы крови.
Распределение в тканях организма.
Интерстициальная жидкость. Проникновение цефтриаксона в интерстициальную жидкость происходит быстро. Выведение цефтриаксона из интерстициальной жидкости происходит несколько медленнее, чем из плазмы крови.
Спинномозговая жидкость. При дозах, равных или превышающих 35 мг/кг, средняя концентрация цефтриаксона в спинномозговой жидкости была стабильно выше 2 мкг/мл в течение 24 ч после однократной в/м инъекции.
Желчь печени. Концентрация цефтриаксона в желчи печени была измерена в образцах желчи, полученных у восьми пациентов (пять женщин и трое мужчин, средний возраст 64 года), перенесших операцию по поводу хронического холецистита с желчнокаменной болезнью (n=5) или с другими заболеваниями желчевыводящих путей (n=3). Цефтриаксон вводили в дозе 500 мг в/в каждые 12 ч в течение 7 дней. Образцы желчи получали ежедневно через Т-образный дренаж по Керу с различными интервалами после введения. Цефтриаксон был обнаружен во всех образцах. У двух пациентов концентрация цефтриаксона в желчи стабильно составляла −6. Пороговое значение для осаждения кальциевой соли цефтриаксона составляет 3,16×10−4.
Желчь желчного пузыря. Семи пациентам (четыре женщины и трое мужчин, средний возраст (49±16) лет) с относительно нормальным уровнем печеночных ферментов было назначено пять доз (пять пациентов) или три дозы (два пациента) цефтриаксона в/в по 2 г каждые 12 Последняя инъекция была сделана за 0,1-5,3 (в среднем 2,7) ч до холецистэктомии. Концентрация цефтриаксона в желчи желчного пузыря у всех семи пациентов на момент операции колебалась от 2970 до 5884 мкг/мл. Средняя общая концентрация кальция в желчи желчного пузыря составляла (5,1±1,3) ммоль/л. Рассчитанный уровень ионов варьировал от 2,4×10−5 до 6,2×10−5.
В/в введение.
Болюсная инъекция в течение 5 мин, разовая доза. Цефтриаксон, разведенный физиологическим раствором, вводили в виде однократной болюсной инъекции в течение 5 мин шести здоровым добровольцам мужского пола (средний возраст 25 лет) в четырех дозах 150, 500, 1500 и 3000 мг. Общий профиль AUC цефтриаксона в плазме крови для каждой дозы у всех репрезентативных субъектов может быть описан двухэкспоненциальным уравнением.
Среднее выведение с мочой неизмененного препарата в течение 48 или 52 ч составило (58,6±6,6), (64,3±7,3), (65±4,3) и (66,6±9)% для доз 150, 500, 1500 и 3000 мг соответственно. Средняя концентрация цефтриаксона в моче для различных интервалов сбора приведена в таблице 11.
Таблица 11.
Концентрации цефтриаксона в моче после однократной болюсной инъекции.
| Временной интервал, ч |
Средняя концентрация цефтриаксона в моче, мкг/мл1 |
| Доза 150 мг |
Доза 500 мг |
Доза 1500 мг |
| 0-2 |
189±89 |
894±421 |
3483±951 |
| 2-4 |
113±64 |
453±249 |
1530±680 |
| 4-6 |
102±40 |
360±119 |
1093±150 |
| 6-8 |
84±11 |
329±76 |
833±263 |
| 8-10 |
47±19 |
195±66 |
314±188 |
| 10-12 |
43±20 |
117±41 |
323±175 |
| 12-24 |
28±10 |
82±30 |
158±50 |
1 Нет данных о концентрации цефтриаксона в моче при дозе 3000 мг.
Средние значения фармакокинетических параметров цефтриаксона при однократном болюсном в/в ведении приведены в таблице 12.
Таблица 12.
Фармакокинетика цефтриаксона после однократной болюсной инъекции.
| Фармакокинетический параметр |
Доза, мг |
| 150 |
500 |
1500 |
3000 |
| AUC0-4 связанного и несвязанного цефтриаксона, мкг·ч/мл |
268±52 |
846±179 |
1980±376 |
2725±293 |
| AUC0-4 несвязанного цефтриаксона, мкг·ч/мл |
10,1±2 |
35,6±8,5 |
106±16 |
196,6±22,7 |
| Плазменный клиренс связанного и несвязанного цефтриаксона1, мл/мин |
9,7±2 |
10,2±21 |
13±2,6 |
18,5±2,1 |
| Плазменный клиренс несвязанного цефтриаксона1, мл/мин |
262±47 |
253±52 |
249±36 |
258±31 |
| Почечный клиренс связанного и несвязанного цефтриаксона2, мл/мин |
6,5±1,3 |
8,2±1,1 |
13,2±1,1 |
33±2,6 |
| Почечный клиренс несвязанного цефтриаксона2, мл/мин |
169±29 |
174±33 |
165±28 |
189±48 |
| Vd связанного и несвязанного цефтриаксона, л |
7±0,5 |
6,7±1,1 |
8,6±0,8 |
12,7±0,9 |
| T1/2 связанного и несвязанного цефтриаксона1, ч |
8,6±1,7 |
7,7±1,2 |
7,8±1 |
8±0,7 |
| T1/2 несвязанного цефтриаксона1, ч |
8,6±1,6 |
7,6±1,2 |
7,6±1 |
7,8±0,3 |
1 0-48 ч для доз 150, 500, 1500 мг и 0-52 ч для дозы 3000 мг.
2 0-2 ч для доз 150, 500, 1500 мг и 0-1 ч для дозы 3000 мг.
Инфузия в течение 30 мин, разовая доза. Цефтриаксон, разведенный в 100 мл физиологического раствора, вводили в виде однократной инфузии с постоянной скоростью в течение 30 мин двенадцати здоровым добровольцам (десять мужчин и две женщины, средний возраст 35 лет) в трех дозах 500, 1000 и 2000 мг. Средний общий профиль зависимости концентрации цефтриаксона в плазме крови от времени для каждой дозы был двухфазным и соответствовал линейной двухчастевой модели.
Выведение с мочой неизмененного цефтриаксона в течение 48 ч составило (41±8), (39±5) и (43±10)% для доз 500, 1000 и 2000 мг соответственно. Средняя концентрация цефтриаксона в моче для различных интервалов сбора показана в таблице 13.
Таблица 13.
Концентрация цефтриаксона в моче после однократной инфузии.
|
Средняя концентрация цефтриаксона в моче, мкг/мл |
|
Доза 1000 мг |
Доза 2000 мг |
| 0-2 |
526±303 |
995±734 |
2692±1403 |
| 2-4 |
366±203 |
855±615 |
1976±1047 |
| 4-8 |
142±63 |
293±163 |
757±437 |
| 8-12 |
87±5 |
147±66 |
274±119 |
| 12-24 |
70±25 |
132±47 |
198±93 |
Был определен ряд фармакокинетических параметров, средние значения которых приведены в таблице 14.
Таблица 14.
Фармакокинетика цефтриаксона после однократной инфузии.
| Фармакокиненический параметр |
|
| 500 |
1000 |
2000 |
| AUC0-∞ связанного и несвязанного цефтриаксона, мкг·ч/мл |
551±91 |
1006±118 |
1703±203 |
|
8,8±1,22 |
9,2±1,05 |
10,3±1,01 |
| T1/2 связанного и несвязанного цефтриаксона, ч |
6,5±0,72 |
6,2±0,76 |
5,9±0,69 |
| Плазменный клиренс связанного и несвязанного цефтриаксона, мл/мин |
15,5±2,4 |
16,8±2,1 |
19,8±2,5 |
| Плазменный клиренс несвязанного цефтриаксона (0-2) мл/мин |
7,3±1,3 |
9±1,6 |
15,3±3,9 |
Многократное введение. Семь доз цефтриаксона по 500, 1000 или 2000 мг вводили с 12-часовыми интервалами здоровым добровольцам в виде инфузий с постоянной скоростью в течение 30 мин. Дозы по 500 и 1000 мг были назначены двенадцати мужчинам (средний возраст 29 и 31 год соответственно), а дозы по 2000 мг - одиннадцати мужчинам и одной женщине (средний возраст 33 года). Общие значения maxCmax, сmin и ssCss цефтриаксона в плазме представлены в таблице 15.
Таблица 15.
Общие значения maxCmax, сmin и ssCss цефтриаксона в плазме крови после многократных инфузий.
|
сmax, мкг/мл |
сmin, мкг/мл |
сss, мкг/мл |
| 500 |
Первая доза |
79±11,5 |
15±4,5 |
− |
| Последняя доза |
101±12,7 |
20±5,5 |
41±7 |
| 1000 |
|
145±11 |
30±6 |
− |
|
168±25 |
35±9,2 |
72±13 |
| 2000 |
|
255±41 |
45±11 |
− |
|
280±39 |
59±21 |
118±19 |
Концентрация цефтриаксона в плазме крови достигла стабильного состояния к 4-му дню. Накопление цефтриаксона в плазме крови после доз 500, 1000 и 2000 мг составило 35, 20 и 21% соответственно. Прогнозируемое накопление составило 40%.
В/м введение.
Биодоступность цефтриаксона при в/м введении составляет приблизительно 100%.
Разовая доза. Цефтриаксон, разведенный либо водой, либо 1% раствором лидокаина, вводили в/м однократно в дозе 500 мг шести здоровым добровольцам мужского пола (средний возраст 36 лет). В течение 72 ч в моче после введения с водой и 1% раствором лидокаина было обнаружено (225±40) и (229±26) мг неизмененного цефтриаксона соответственно. Средняя концентрация цефтриаксона в моче для различных интервалов сбора приведена в таблице 16.
Таблица 16.
Концентрация цефтриаксона в моче после однократного в/м введения в дозе 500 мг.
|
|
| Разбавитель вода |
Разбавитель 1% раствор лидокаина |
| 0-2 |
176±129 |
176±135 |
| 2-4 |
223±156 |
215±124 |
| 4-6 |
213±93 |
298±111 |
| 6-8 |
198±96 |
216±83 |
| 8-24 |
99±44 |
111±4 |
Средние значения фармакокинетических параметров приведены в таблице 17. Не было обнаружено существенных различий между этими параметрами для двух способов разведения.
Таблица 17.
Фармакокинетика цефтриаксона после однократного в/м введения в дозе 500 мг.
| Параметр |
|
|
|
67±9,7 |
55,8±4,5 |
| AUC0-4 связанного и несвязанного цефтриаксона, мгк·ч/мл |
709±58 |
728±63 |
|
8,5±0,7 |
8,4±0,5 |
| Почечный клиренс связанного и несвязанного цефтриаксона (0-8 ч), мл/мин |
6,9±0,5 |
6,6±0,5 |
Многократное введение. Семь доз цефтриаксона по 500 или 1000 мг, разведенных 1% раствором лидокаина, вводили в/м с 12-часовыми интервалами двенадцати здоровым добровольцам (десять мужчин и две женщины, средний возраст 36 лет). Значения maxCmax, сmin и ssCss цефтриаксона в плазме крови приведены в таблице 18.
Таблица 18.
Значения maxCmax, сmin и ssCss цефтриаксона в плазме крови после многократных в/м доз.
|
|
|
|
| 500 |
|
49±11 |
16±5 |
− |
|
|
65±8 |
24±6 |
46±6 |
| 1000 |
|
81±12 |
29±7 |
− |
|
|
114±16 |
39±8 |
70±10 |
Cmax цефтриаксона в плазме крови была достигнута через 0,75-3 ч (в среднем через 1,7 ч) после введения. Сss в плазме крови достигалась после третьей дозы при обоих режимах дозирования, при этом наблюдалось поддержание минимального уроня ssCss в плазм
