Darunavir-TL.
Средства для лечения ВИЧ-инфекции || Ингибиторы ВИЧ протеаз
Полные аналоги по веществу
Аналоги по действию
J05AE10 Дарунавир.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Для дозировки 400 мг.
Таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, на поперечном разрезе видны два слоя. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Для дозировки 600 мг.
Таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, на поперечном разрезе видны два слоя. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг и 600 мг.
По 60 таблеток в банку для лекарственных средств из пластика (из полиэтилена или полипропилена), укупоренную крышкой из пластика (из полиэтилена или полипропилена).
Свободное пространство в банке заполняют ватой медицинской гигроскопической или стерильным ватным шариком.
Каждую банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.
На 1 таблетку:
Действующее вещество: 400,0 мг 600,0 мг.
Дарунавира этанолат 433,64 мг 650,46 мг.
В пересчете на дарунавир 400,00 мг 600,00 мг.
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая 310,36 мг 465,54 мг.
Кросповидон 40,00 мг 60,00 мг.
Кремния диоксид коллоидный 8,00 мг 12,00 мг.
Магния стеарат 8,00 мг 12,00 мг.
Пленочная оболочка:
Опадрай II.
85F93377 (оранжевый) 32,00 мг
[поливиниловый спирт - 40,0%,.
Титана диоксид
22,5%,.
Макрогол
20,2%,.
Тальк - 14,8%,.
Алюминиевый лак на основе красителя.
Солнечного заката желтого (Е110) - 2,5%].
85F13962 (оранжевый) - 48 мг.
20,2%,.
19,5%,.
Солнечного заката желтого (Е110) - 5,5%].
Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучались у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ‑1, чем у здоровых лиц.
Это различие можно объяснить более высокими концентрациями α1‑кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ‑1, что приводит к увеличению количества дарунавира, связанного с α1‑кислым гликопротеином плазмы. Дарунавир метаболизируется в основном изоферментом сYP3A4. Ритонавир ингибирует изофермент сYP3A4 печени и тем самым существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.
Абсорбция.
После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5-4,0 Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составила около 37% и увеличилась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг 2 раза в сутки).
Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял в примерно 14‑кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме крови после одного приема внутрь 600 мг последнего в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки).
При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, дарунавир следует принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влияет на концентрации дарунавира в плазме.
Распределение.
Около 95%.
Дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с α1‑кислым гликопротеином.
Метаболизм.
В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой цитохрома P450, почти исключительно изоферментом сYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14C‑дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после однократного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира, активность которых была в 10 раз меньше, чем активность дарунавира в отношении дикого типа ВИЧ.
Выведение.
После однократного приема 400 мг 14C‑дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5 и 13,9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 и 7,7%.
Радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром.
Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч без ритонавира и 5,9 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.
Особые группы пациентов.
Дети.
Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 6 до 18 лет и массой тела не менее 20 кг сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки.
Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 3 до 6 лет и массой от 15 до 20 кг сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки.
Пожилые пациенты.
Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше).
Половые различия.
При популяционном фармакокинетическом анализе выявлены несколько более высокие (16,8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.
Пациенты с нарушениями функции почек.
Результаты исследования с использованием 14C‑дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n = 20).
Пациенты с нарушениями функции печени.
Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз дарунавира в комбинации с ритонавиром (600/100 мг 2 раза в день) было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с легким (класс А по классификации Чайлд‑Пью) и умеренным (класс В по классификации Чайлд‑Пью) нарушением функции печени были сравнимы с таковыми у здоровых лиц. Влияние тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучалось.
Механизм действия.
Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека 1‑го типа (ВИЧ‑1). Дарунавир избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag‑Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование зрелых вирусных частиц.
Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ‑1 (KD 4,5 × 10-12 М).
Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).
Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.
Тяжелая печеночная недостаточность (класс с по классификации Чайлд-Пью).
Детский возраст до 18 лет (для данной дозировки).
Одновременный прием дарунавира в комбинации с ритонавиром в низких дозах и препаратов, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома P450.
CYP3A4 и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол. Альфузозин. Колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью). Силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии). Терфенадин. Мидазолам (перорально). Триазолам. Цизаприд. Пимозид. Ранолазин. Сертиндол. Кветиапин. Препараты. Содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин. Дигидроэрготамин. Эргометрин и метилэргометрин). Комбинация лопинавир/ритонавир. Амиодарон. Бепридил. Дронедарон. Хинидин. Лидокаин (при системном введении). Симвастатин. Ловастатин. Луразидон. Гразопревир/элбасвир. Аванафил. Тикагрелор ( см также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Одновременный прием с препаратами. Содержащими рифампицин. А также с препаратами. Содержащими экстракт зверобоя продырявленного. Поскольку одновременное их применение может привести к снижению концентрации дарунавира в плазме. А следовательно - к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.
С осторожностью.
У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (классы A и в по классификации Чайлд-Пью).
У пациентов с аллергией на сульфаниламиды.
У пациентов пожилого возраста.
Полноценных исследований у беременных женщин по оценке влияния дарунавира на исход беременности не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. В исследованиях у крыс дарунавир не оказывал влияния на способность к размножению и фертильность.
Для наблюдения за влиянием на плод и организм матери создан Регистр случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности (www.apregistry.com). Данный регистр является добровольным проспективным наблюдательным исследованием с целью сбора и оценки данных о влиянии приема антиретровирусных препаратов на исход беременности. Данные о применении дарунавира в I триместре беременности достаточны для оценки его влияния на увеличение риска появления врожденных дефектов плода. К настоящему времени показано, что дарунавир не увеличивает риск возникновения врожденных дефектов плода.
Комбинация дарунавир/ритонавир при совместном приеме с базовой терапией оценивалась в клиническом исследовании с участием 34 беременных женщин во время II и III.
Триместров беременности. Фармакокинетические данные показали, что концентрации дарунавира и ритонавира во время беременности были ниже, чем в послеродовом периоде (6-12 недель). Вирусологический ответ сохранялся в обеих группах на протяжении всего исследования. Отсутствовала вертикальная передача вируса от матери к младенцу у 29 пациенток, принимавших антиретровирусную терапию вплоть до родоразрешения. Комбинация дарунавир/ритонавир хорошо переносилась при приеме во время беременности и в послеродовой период. Профиль безопасности в данном исследовании был сопоставим с таковым у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ и принимающих комбинацию дарунавир/ритонавир.
Комбинацию препаратов дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания.
Внутрь. Пациенты должны быть проинструктированы о приеме дарунавира с низкой дозой ритонавира не позднее 30 минут после завершения приема пищи.
Дарунавир всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
После начала терапии препаратом Дарунавир‑ТЛ пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.
Взрослые пациенты.
| Пациенты, ранее не получавшие ингибиторы протеазы ВИЧ | Пациенты, ранее получавшие ингибиторы протеазы ВИЧ | |
| не имеющие мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру* | имеющие по крайней мере 1 мутацию, вызывающую резистентность к дарунавиру* | |
| 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды | 600 мг 2 раза в сутки | |
* Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V.
Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы ВИЧ, рекомендуется проведение генотипических анализов. Однако при невозможности проведения таких анализов пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протеазы ВИЧ, рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 1 раз в день в дозе 800/100 мг, а пациентам, ранее получавшим ингибиторы протеазы - 2 раза в день в дозе 600/100 мг.
Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.
Пропуск приема дарунавира в комбинации с ритонавиром.
Если прием дарунавира в комбинации с ритонавиром назначен 1 раз в сутки и опоздание в приеме составило менее 12 пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 12 пропущенную дозу принимать не следует;
Следующую дозу принимают в обычное время.
Если прием дарунавира в комбинации с ритонавиром назначен 2 раза в сутки и опоздание в приеме составило менее 6 пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования. Если опоздание в приеме составило более 6 пропущенную дозу принимать не следует;
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты.
Информация по применению у пожилых пациентов ограниченна, поэтому дарунавир в комбинации с ритонавиром у пациентов данной возрастной группы следует применять с осторожностью.
Пациенты с нарушениями функции печени.
Дарунавир метаболизируется печеночной системой. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд‑Пью) коррекции дозы не требуется, но необходимо соблюдать осторожность. Прием комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд‑Пью) противопоказан.
Пациенты с нарушениями функции почек.
У пациентов с нарушениями функции почек изменения доз в комбинации дарунавир/ритонавир не требуется.
Наиболее частыми побочными действиями во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми серьезными побочными действиями были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка.
Побочные действия приведены в соответствии с системно-органной классификацией и распределены по частоте возникновения. В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Побочные эффекты, отмечавшиеся в клинических исследованиях и в ходе пострегистрационного опыта применения дарунавира, приведены в соответствии с классификацией MedDRA:
Очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и Побочные действия, наблюдаемые во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде при применении дарунавира в комбинации с ритонавиром.
| Системно-органный класс/категория частоты | Побочные действия |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | |
| Нечасто | Герпетическая инфекция |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | |
| Тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения | |
| Редко | Эозинофилия |
| Нарушения со стороны иммунной системы | |
| Синдром восстановления иммунитета, лекарственная гиперчувствительность | |
| Нарушения со стороны эндокринной системы | |
| Гипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови | |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | |
| Часто | Липодистрофия (в том числе липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия |
| Подагра, анорексия, снижение аппетита, снижение/повышение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, снижение концентрации липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови | |
| Нарушения психики | |
| Часто | Бессонница |
| Депрессия, дезориентация, тревога, нарушения сна, аномальные сновидения, кошмарные сновидения, снижение либидо | |
| Редко | Спутанность сознания, изменения настроения, беспокойство |
| Нарушения со стороны нервной системы | |
| Часто | Головная боль, периферическая нейропатия, головокружение |
| Заторможенность, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушения внимания, нарушения памяти, сонливость | |
| Редко | Обморок, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна |
| Нарушения со стороны органа зрения | |
| Гиперемия конъюнктивы, сухость слизистой оболочки глаз | |
| Редко | Нарушение зрения |
| Нарушения со стороны органа слуха и равновесия | |
| Вертиго | |
| Нарушения со стороны сердца | |
| Инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, тахикардия | |
| Редко | Острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения |
| Нарушения со стороны сосудов | |
| Повышение артериального давления, «приливы» | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | |
| Одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле | |
| Редко | Ринорея |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | |
| Очень часто | Диарея |
| Часто | Тошнота, рвота, боль в области живота, повышение активности амилазы в крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм |
| Панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, запор, повышение активности липазы, отрыжка, нарушение чувствительности в ротовой полости | |
| Редко | Стоматит, рвота с кровью, хейлит, сухость слизистой оболочки губ, налет на языке |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | |
| Часто | Повышение активности аланинаминотрансферазы |
| Гепатит, цитолитический гепатит, стеатоз печени, гепатомегалия, повышение активности трансаминаз, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |
| Часто | Сыпь (в том числе макулярная, макулопапулезная, папулезная, эритематозная и зудящая), зуд |
| Ангионевротический отек, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей | |
| Редко | Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS‑синдром), синдром Стивенса‑Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, повреждения кожи, ксеродермия |
| Частота неизвестна | Токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | |
| Миалгия, остеонекроз, мышечные спазмы, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение активности креатинфосфокиназы в крови | |
| Редко | Костно-мышечная скованность, артрит, скованность в суставах |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | |
| Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, почечнокаменная болезнь, повышение концентрации креатинина в крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, никтурия, поллакиурия | |
| Редко | Снижение почечного клиренса креатинина |
| Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | |
| Эректильная дисфункция, гинекомастия | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | |
| Часто | Астения, усталость |
| Лихорадка, боль в грудной клетке, периферический отек, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль | |
| Редко | Озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи |
Описание некоторых побочных действий.
Сыпь.
В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой и средней степени. Сыпь чаще всего проявлялась в течение первых 4 недель терапии и исчезала при продолжении приема препарата. При развитии кожных реакций тяжелой степени - см раздел «Особые указания».
В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, чаще возникала при применении схем лечения, содержащих дарунавир и ралтегравир, чем при приеме только дарунавира или только ралтегравира. Сыпь, обусловленная приемом дарунавира, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в ходе клинических исследований сыпь была легкой и средней степени тяжести, что не приводило к прекращению терапии.
Липодистрофия.
Комбинированная антиретровирусная терапия (АРВТ) вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась потерей периферической и лицевой подкожной жировой клетчатки, увеличением внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофией молочных желез и накоплением дорсоцервикального жира («бычий горб»).
Нарушения со стороны обмена веществ.
Комбинированная АРВТ вызывает нарушения обмена веществ, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани.
Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную АРВТ. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.
Синдром восстановления иммунитета.
У пациентов с ВИЧ-инфекцией и тяжелой степенью иммунодефицита в начале комбинированной АРВТ могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса). Однако время до начала заболевания может варьировать, и такие заболевания могут развиваться спустя месяцы после начала терапии.
Кровотечения у пациентов с гемофилией.
Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные препараты из группы ингибиторов протеазы.
Пациенты с коинфекциями вирусом гепатита В и/или С.
У пациентов с данными инфекциями чаще обнаруживалось повышение активности печеночных трансаминаз, чем у пациентов без сопутствующего вирусного гепатита В и/или С.
Дарунавир, применяемый в комбинации с ритонавиром, является ингибитором изоферментов сYP3A4, сYP2D6 и Р‑гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами сYP3A4, сYP2D6 и переносятся Р‑гликопротеином, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов.
Рекомендации по одновременному применению с другими антиретровирусными препаратами:
Ингибиторы интегразы.
Долутегравир.
Комбинация препаратов дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) не оказывала клинически значимого эффекта на концентрацию долутегравира в плазме.
Сравнение результатов исследований с ретроспективными фармакокинетическими данными показало, что долутегравир не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику дарунавира.
При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и долутегравира не требуется коррекции дозы.
Элвитегравир.
При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и элвитегравира доза элвитегравира должна составлять 150 мг 1 раз в сутки.
Фармакокинетические данные и рекомендации по дозированию при применении других доз дарунавира, а также при применении с комбинацией элвитегравир/кобицистат отсутствуют. Поэтому не рекомендуется одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир в дозах, отличных от 600/100 мг 2 раза в сутки, и элвитегравира.
Не рекомендуется одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и элвитегравира в присутствии кобицистата.
Ралтегравир.
На основании результатов ряда клинических исследований предположено, что ралтегравир может вызывать незначительное снижение концентрации дарунавира в плазме крови. В настоящее время влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не представляется клинически значимым.
Не требуется коррекции дозы дарунавира при совместном применении с низкой дозой ритонавира и ралтегравиром.
Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы.
Диданозин.
Комбинация дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) одновременно с диданозином может использоваться без коррекции дозы.
Диданозин рекомендуется применять натощак, его можно принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема комбинации дарунавир/ритонавир, которую принимают во время еды.
Тенофовир.
Результаты исследования взаимодействия между тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки) показали, что концентрация тенофовира в плазме увеличилась на 22%. Это изменение не является клинически значимым. При одновременном применении тенофовира и дарунавира почечная экскреция обоих препаратов не изменялась. Тенофовир не оказывал значимого влияния на концентрацию дарунавира в плазме.
При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и тенофовира коррекции доз не требуется.
Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.
Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (зидовудин, залцитабин, эмтрицитабин, ставудин, ламивудин и абакавир) элиминируются преимущественно почками, и поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир/ритонавир ничтожно мала.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.
Делавирдин.
Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и делавирдина может привести к увеличению концентрации дарунавира и делавирдина вследствие ингибирования изофермента сYP3A4. Подходящие дозы комбинации дарунавир/ритонавир и делавирдина не установлены.
Не рекомендуется одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и делавирдина.
Этравирин.
При изучении взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и этравирина было обнаружено уменьшение концентрации этравирина на 37% и не обнаружено существенных изменений концентрации дарунавира. Таким образом, комбинация дарунавир/ритонавир может одновременно назначаться с 200 мг этравирина 2 раза в сутки без изменения дозы.
Эфавиренз.
Было проведено исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки) и эфавирензом (600 мг 1 раз в сутки). В присутствии эфавиренза наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13%. С другой стороны, концентрация в плазме эфавиренза увеличилась на 21% при его одновременном использовании с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Это взаимодействие не является клинически значимым, и поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и эфавиренз можно применять одновременно без коррекции доз препаратов.
Невирапин.
Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и невирапином (200 мг 2 раза в сутки) показали, что концентрации в плазме дарунавира не зависели от присутствия невирапина. Вместе с тем, при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир концентрация невирапина в плазме увеличилась на 27% (по сравнению с контролем). Это взаимодействие считается клинически незначимым, и поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и невирапин можно применять одновременно без изменения их доз.
Рилпивирин.
Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (800/100 мг 1 раз в сутки) с рилпивирином (150 мг 1 раз в сутки) не показали клинически значимого влияния на концентрацию дарунавира.
Концентрация рилпивирина увеличилась на 130% при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие считается клинически незначимым, и поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и рилпивирин можно применять одновременно без изменения их доз.
Ингибиторы протеазы.
Ритонавир.
В целом эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз после приема одной дозы дарунавира (600 мг) и 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Следовательно, дарунавир необходимо применять в комбинации с низкой дозой ритонавира для увеличения биодоступности дарунавира.
Комбинация лопинавир/ритонавир.
Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (1200/100 мг 2 раза в сутки) или 1200 мг дарунавира без ритонавира и комбинацией лопинавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки или 533/133,3 мг 2 раза в сутки) показали, что в присутствии комбинации лопинавир/ритонавир концентрация дарунавира в плазме уменьшилась на 40%.
Не рекомендуется применять комбинацию лопинавир/ритонавир одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Саквинавир.
Исследование взаимодействия дарунавира (400 мг 2 раза в сутки), саквинавира (1000 мг 2 раза в сутки) и ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в плазме уменьшалась на 26% в присутствии саквинавира и ритонавира; с другой стороны, комбинация дарунавир/ритонавир не влияла на концентрацию саквинавира в плазме.
Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с дарунавиром независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.
Атазанавир.
Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и атазанавиром (300 мг 1 раз в сутки) показало отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно использовать одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Индинавир.
В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и индинавиром (800 мг 2 раза в сутки) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24% в присутствии индинавира и ритонавира; в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23%. При использовании в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки.
Другие ингибиторы протеазы.
До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией дарунавир/ритонавир и ингибиторами протеазы помимо лопинавира, саквинавира, атазанавира и индинавира, и поэтому не перечисленные здесь ингибиторы протеазы не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Антагонисты рецепторов сCR5.
При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир маравирок должен назначаться в дозировке 150 мг 2 раза в сутки. В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и маравироком (150 мг 2 раза в сутки) концентрация маравир
Боль в области шеи является распространённой жалобой пациентов различного возраста и пола. Причин возникновения болевых ощущений множество – от длительного нахождения в неудобной позе до серьёзных заболеваний позвоночника или нервной системы.
МРТ при плантарном (подошвенном) фасциите назначают для точной диагностики, определения степени воспаления, выявления микротрещин и дегенеративных изменений в фасции, а также реактивных процессов в пяточной кости и мягких тканях стопы. Показаниями к МРТ являются неясная клиника, подозрение на разрыв фасции, поиск сопутствующих патологий и планирование лечения, когда другие методы диагностики (например, УЗИ или рентген) недостаточно информативны.
Холангиография — это специализированная рентгенологическая процедура, предназначенная для визуализации желчных путей (холанги). Этот метод позволяет врачам получить подробное изображение желчевыводящих путей, что существенно помогает в диагностике и выборе тактики лечения различных заболеваний печени и желчного пузыря.
Возрастные изменения тканей организма проявляются снижением эластичности и тонуса кожи, что приводит к её обвисанию и утрате эстетических качеств. В современной медицине ударно-волновая терапия (УВТ) является одним из перспективных методов борьбы с такими изменениями.
